專利名稱：有機組織中物質濃度的測定裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于測定存在于有機組織中的至少一種物質(如葡萄糖)的濃度之裝置，其包括有一可插入組織中的皮下針、一用于輸入灌注液并在其部分與有機組織平衡之后抽出灌注液的泵吸裝置，從而借助灌注液的內生或外生的標記物量(endogeneod.exogeneMarkergroe βen)，即可測定它與有機組織的相互作用程度。該裝置還包括一帶有測定裝置、用以獲取被測定物質的濃度及標記物量的分析裝置。
在醫學領域中常常必須屢次不斷地分析體液的組成成分，以便能獲知對內環境穩定性的干擾因素并將其消除。為不必要地經常進行抽血，多年來人們曾試驗將傳感器置于病人體內以不斷地獲得信息。
對此人們所特別喜歡采用的方法是能連續不斷地測定有機組織中的葡萄糖濃度，如由美國專利4221567、4253456及4516580號專利中可獲知用于滲析的方法及裝置，該裝置至少有一插管或導管插入血管中，通過滲析膜測量液與血液達到一完全的平衡(Equilibration)，接著對所感興趣的物質如葡萄糖進行分析。對于一側與測量液而另一側與體液如血液接觸的滲析膜，該膜必須足夠大以達充分的平衡，但它不久即為體內物質所污染或阻塞，從而所感興趣的物質的交換迅速受阻。對于插入血管中的異物(Fremdkoerper)如插管或導管而言，由此還經常存在著感染、血栓形成(Thrombose)或栓塞(Embo-lie)的危險性。此外對于要長時間維持治療的情況下只有很少可供使用的血管，這些血管不久會形成血栓使得該方法不能繼續使用下去。
為此，目前在世界專利WO88/05643中披露了一種上述類型的裝置，它克服了前面所提到的缺點。文中一種稱為“葡萄糖筆”的結構形式具有一個近似筆狀的外殼，在其一端有一皮下針(頭)，外殼內有一帶灌注液貯器的活塞泵，灌注液借助活塞不僅可通過擠壓被泵出活塞腔，且被吸入活塞后部的活動收集器中。活塞可借助一杠桿裝置通過一必要機構手工運動，同時灌注液借助所述皮下針的第一內腔帶入針壁開孔上，并同時通過一第二、諸如同心設置的內腔吸聚在收集器中。最好盡可能緊靠皮下針，同時緊挨著輸送管設置一分析裝置，后者帶有被測定物質的測量毛細管及標記物量。借助這種裝置可在短時間內(如一分鐘或更短)將體液通過皮下針泵出并在其部分達到平衡后重新收集。在較短時間之后就可通過光學指示器或一聲學指示器獲知所感興趣的物質如血糖之真正濃度，它可用分析單元從標記物濃度及所感興趣之物質濃度求算出。為了在所需的組織灌注時間內獲得一均勻的(流)速率，可考慮采用多種已知方式，如可用杠桿裝置，其杠桿在灌注期間可反復操作，從而達到均勻的灌注速率。為此所述杠桿可通過彈簧或其它能量貯器而一再回復到起始位置。灌注速率在收集期一般為1-10μl/min，這種“葡萄糖筆”的唯一缺點是結構復雜，多內腔皮下針的制作工藝尤其繁復、成本頗高。
本發明的任務是提供一種比上述已有技術簡單、制作成本低但同時又具有已知裝置的基本優點的新型裝置。
本發明的這一任務是通過如下方式實現的，裝置設有一單內腔皮下針，針之內腔可與一分析裝置相連，分析裝置的出口一側與一泵吸裝置相接，皮下針內腔中灌注液的流向在泵送與吸入動作交替時可以逆轉。借此極簡單的裝置，當皮下針插入人體后可泵送數微升灌注液，此時灌注液流過分析裝置并可進行零點校準。當灌注液與皮下針周圍的有機組織取得部分平衡之后，灌注液被從針中吸出并再次與分析裝置的傳感器接觸，借此，被測定物質及標記物量還有如傳導性可被測出，并由這些數值求出其實際濃度如葡萄糖濃度。為進行零點校準，實施例中的灌注液一般不含離子及葡萄糖。
根據本發明裝置的另一優點是單內腔皮下針可相應制得較細小，從而病員如在每日進行多次有機組織糖份分析之情況下承受的痛苦較少。
為擴大皮下針的交流面積，根據本發明，皮下針沿針軸線具有一狹槽形擴展部分，或者皮下針除其前孔之外至少在壁體上還具有另一開口。最好在針之圓周壁體上設有排成數行的多個開口。
本發明的一構成中，所述分析裝置兩端均具有一錐形接頭，借之分析裝置一端與皮下針而另一端則通過一接管與泵吸裝置相連，此時接頭通過可脫卸觸頭而在評價單元和分析裝置之間構成一電氣連接。接頭使針或分析裝置能方便地更換。
為使已部分平衡的灌注液不與活塞泵中的灌注液相混合，本發明的另一構成中，在泵吸裝置和分析裝置之間設有一多路閥門，通過該閥門，泵吸裝置在第一閥位與皮下針、而在第二閥位則與一外界空氣輸入口相連通。之后通過閥門吸入的空氣泡即可將兩液柱分隔開。
本發明的一構成中，泵吸裝置具有一活塞泵，其活塞腔充當灌注液貯器，同時還為吸程而設有一泵程期間蓄積能量的儲能器。對于最好是可手動的活塞泵而言，病員只須在針插入身體后撳壓一杠桿裝置然后松放之，從而分析過程自動進行。儲能器可用彈簧充當。平衡過程期間通過一微小的泵動，皮下針內腔中灌注液的流向即可逆轉數次，從而可達到一較高的平衡度。
本發明另一具有優點的構成是在泵的驅動裝置中設有一機構，其在泵程和吸程二過程之間、灌注液的平衡狀態中照管活塞泵活塞的微小泵吸動作，從而平衡狀態中的泵動由一機構進行，所需的能量也是通過開動泵程的杠桿裝置提供給該機構。
在本發明的另一構成中也建議設置一灌注液貯器及至少一個供給藥物的貯器，從而泵吸裝置在多路閥門的第三閥位與灌注液貯器連接，且在至少另一閥位與各藥物貯器相連通。
根據本發明，為此可裝一速效胰島素貯器、一長效胰島素貯器以及提高血糖的激素貯器。
根據本發明的另一構成是，灌注液貯器及藥物貯器是易變形的塑料袋且與多路閥門和相應的連接管路共同構成一可交換的單元，從而可使用根據被測定物質的濃度值而求出的、所需要的藥物劑量，即可通過原先已扎入的皮下針注射，而無需再增加病人制針之苦。在灌注液貯器或藥物貯器放空之后，這些貯器可連同多路閥門及所需接管一道作為一個單元而由一個新的單元替代。
為此根據本發明的另一設計，所述可交換單元，通過一密封連接;最好通過一穿孔擋板或一“O”形環而與泵吸裝置連通，此時多路閥門和密封連接之間的接管區段之內腔容積等于至少一個吸程的容積。介于擋板或“O”形環密封位及多路閥門之間的接管區段可根據其內部容積而容納一個完整的吸程，從而所連的泵吸裝置不受污染。所需的容積可通過一展開的毛細管道(AufgerollteKapillarleitung)或通過管道中相應的空間擴展而實現，然而此時毛細管道的優點是，其可完全不受位置的影響而保證裝置正常工作，因為毛細管中的液柱可自行與空氣混合交融。
為確實避免泵吸裝置受到污染，對本發明擬定另一結構而言可交換單元在密封連接和多路閥門之間具有一可因周圍壓力而彈性變形的薄膜，當然采用一透氣但不透水的濾菌器替代薄膜也是可以的。
假如裝置要長時間留在病員身旁，則最好在多路閥門錐形接頭與分析裝置之間接一可變形接管及一電氣連接。此時皮下針與分析裝置一道構成一個單元，移動外殼時該單元仍可與裝置的其余構件保持連接。
在可不將全部已用過的灌注液注入有機組織的情況下，下述做法是有利的，即設置一灌注液收集器，它通過多路閥門的一個閥位與泵吸裝置連通。
如此泵吸裝置可不需清洗和不需長時間等待而留在裝置外殼中，從而根據本發明可采用一由微處理機控制的精密泵，該精密泵能滿足安全性和可重復性的嚴格要求。微處理機同時亦控制多路閥門，此時通過一適當的顯示僅給使用者指出如“裝針”、“扎針”“拔針”等動作。
通過評價單元的微處理機可有效地控制長效胰島素、速效胰島素及增高血糖物質的供給，此時如組織的糖份值及所給胰島素量在一貯器中存放盡可能長時間則是有利的，從而求出的胰島素算術值通過列恩效應(Lerneffekt)可隨著時間的延長而改善。泵吸裝置的泵吸效果也可借助該微處理機進行控制，從而使標記物量，如傳導性大體保持恒定。當所希望的平衡達到有機組織濃度的5-20%之后，也許可關閉吸取裝置。
另外本發明還擬定，為迅速逆轉灌注液流向，一在精密泵泵程期間靠負壓沖擊的泵室在吸程期間在另一閥位上可借助一接管與皮下針相連。
當分析裝置通過一柔性接管與裝置外殼相連且存在信號路程較長時，本發明建議在分析裝置中附設一預增強器。
在所有結構變化形式中，分析裝置為更好地混合被測液體而在入口一側改變流體截面，如呈栓釘形式，其凸入灌注液液流中并使之渦旋而混合。
為更好地確定測量結果，由分析裝置首先確定標記物濃度、接著是所感興趣的物質濃度，之后至少再測一次標記物濃度，或在兩次獨立的檢測循環中，同時并連續測定標記物濃度及所感興趣物質之濃度，并由這些測定值求出所感興趣物質(如組織糖份)之實際濃度。
最后，根據本發明的裝置在分析裝置中設有一組合的離子或導電傳感器以及一葡萄糖傳感器，這樣帶有組合傳感器的分析裝置其容積約為10μl或更少。
以下結合附圖對本發明作進一步的說明，其中
圖1是根據本發明的裝置示意圖;
圖2、3是根據圖1的本發明裝置結構變化形式;
圖4a、4b是裝置變化形式的部件視圖;
圖5是測量曲線。
圖1所示的裝置具有一固定于外殼1上、帶有一前孔2′的單內腔式皮下針2，其壁體上裝有環，接周圍有機組織4的開孔3。外殼1中裝有一由一活塞泵5和一杠桿裝置6組成的泵吸裝置7以輸送灌注液。在接管8中，介于活塞泵5的活塞腔9及皮下針2的內腔10之間，一帶有傳感器(圖中未示出)的分析裝置11直接裝在皮下針2的輸出端上，該分析裝置用以取得被測物質的濃度及灌注液的標記物量。
借助按鈕12沿泵向運動的活塞泵5之活塞13從活塞腔9中推擠出數微升灌注液，此時處于通往皮下針2路經上的灌注液流過用于零點校準的分析裝置11。同時一設于外殼1和按鈕12上的彈簧14被壓緊，現在由于杠桿裝置上一小的泵吸運動可能要額外考慮到皮下針2的內腔10中灌注液液流的多次逆向運動，從而達到一充分的平衡。放松杠桿裝置6的按鈕12后，吸程通過彈簧14而實現，已局部平衡的灌注液再次與分析裝置11接觸并被測定。
為避免已平衡的灌注液與來自活塞腔9的新灌注液混合，在接管8中裝一多路閥門15，通過該閥門和一外殼1中的開口16可吸入一氣泡17以分離接管中不同的液體。
通過一與分析裝置11連接的評價單元18及一顯示計19可將已測出的值表示出。
圖2所示的本發明的結構變化形式為泵吸裝置7由一精密泵20構成，泵之活塞13由一步進電機21驅動。精密泵20各個單獨的吸取和泵送動作以及多路閥門15始終必需的閥位由一微型處理機22控制。圖1所示的結構形式中灌注液貯器通過活塞泵之活塞腔9實現，而此時分離的灌注液貯器23及供給藥物的貯器24共同與多路閥門15一道構成一可更換的單元25，其通過接管8之區段26與精密泵20連接。
為使精密泵20免受污染，可在擋板28前裝置一可彈性變形的薄膜43。
在使用多種藥物以糾正所確認的干擾之情況下，也可裝置多個藥物貯器24，從而諸如在測定糖份的情況下裝置一速效胰島素貯器、一長效胰島素貯器，以及另一高血糖素貯器，用以提高血糖。
接管8之區段26用一開槽檔板27隔開，通過此檔板單元25與裝上皮下針28的精密泵20的工作室29相連。此時精密泵也可如已知的微升移液管之泵構造相似設計，例如可以是一種由一個或若干O型環的活塞將外殼加以密封的泵。
當然也可以采用另外一種泵，如一種可壓縮一可變形軟管的滾筒泵(Rollenpumpe)、薄膜泵(Membranpumpe)或者一種具有一壓縮介質的壓力貯器。設置滾筒泵44的有利位置可以是諸如可變形的接管區段26處，因為此處可進行吸取和泵送過程而同時不必擔心發生液體泵送入針2中或其它不利情況。
閥門15和擋板27之間的接管區段26的內腔的大小尺寸如此確定，使之既可容納精密泵一個吸程之容積，但同時又不會使精密泵20與其留在外殼1中的部分被待輸送的介質所污染。借助閥門15，精密泵20可在確定的工位與皮下針2、灌注液貯器23、藥物貯器24以及用以輸入外界空氣的開口16相連。
此外，皮下針2也可以通過閥門15以及圖2中細實線繪出的接管40與活塞13后的泵20之泵室41相連。之后在泵送期間泵室41中產生的負壓可使皮下針2中之灌注液流向迅速逆反。
具有離子或導電傳感器31及葡萄糖傳感器32的分析裝置11通過一錐形接頭30與可更換單元25連接，最好通過Luer固定栓(Luerverschluβ)連接。用相同結構形式的錐形接頭30′將皮下針2與分析裝置11連接。
在這種情況下，帶有葡萄糖傳感器32的分析裝置11和一側的導電測定計31以及評價單元18之間當然也可實現一電氣連接34，此時可采用插頭連接或滑動接觸頭35。微型處理機22用導線40與評價單元連接。
至少可在一個供給藥物(胰島素)的貯器24或一分開的貯器中加入少量被測定的物質(葡萄糖)以及標記物(如氯化鈉)，其濃度處于通常所觀察到的濃度范圍內。
圖3示出了本發明裝置另一種可能的結構形式，它是考慮到裝置作為“人工胰腺(Pankreas)”要長期與病人相連而專門設計的，該結構形式與圖2中裝置的本質區別僅是在連接多路閥門15的接頭30一側與分析裝置11的另一側之間設有一柔性接管33，從而皮下針2(此情況下針可由帶縫線軟材料制成)，可輕松地扎入皮下組織中，同時其它裝置固定在人體的其它位置上。這就帶來一個優點，即改變裝置位置不會對針2造成牽拉或推壓。分析裝置11應盡可能緊靠皮下針2，這樣分析裝置11和針2之間的接頭30′使分析裝置11得以更換，而皮下針2卻留在組織內。當然，其它情況下分析裝置11也可直接與皮下針2相連。除輸送液體的接管33之外還必須有一評價單元18的電氣連接34或是電觸頭35，如一個接頭或滑動觸頭，它們同時與接頭30相連。當分析裝置11的信號很弱或有出故障時，可在分析裝置11中設置一預增強器36。為在測定前更好地將灌注液加以混合，在分析裝置11入口處裝一用以改變液流截面的栓釘39。
當裝置作為人工胰腺(Pankreas)或作為其它“封閉反饋”系統長時間留置于人體中時，最好還附裝一收集貯器37，該貯器在測定結束后收集已使用過的灌注液，從而不致泵送入人體中。此收集貯器37也可由輕質可變形材料制成。此外圖中示出用“O”形密封圈38，它可替代開槽代開槽擋板27和針28使用。這樣通過裝一螺蓋(未示出)，在安裝可更換的單元25之前可起消毒滅菌功能。該螺蓋直至將單元25裝入裝置之前即刻才取下。
如圖4所詳細繪出，皮下針2在前孔2′范圍內有一狹槽形擴展部分42，由此同樣也擴大了皮下針2的交換面積。根據圖4上所示該擴展部分也可直接與前孔2′相連。
以下對根據本發明裝置的主要是自動進行的工作步驟進行描述1.在將皮下針2插入人體前，通過分析裝置11送入一液體，該液體量包括被測定物質和標記物質，量的多少如以后在實際測定中所用而定，如此可求知傳感器的斜度(Steilheit)。為此舉例，如在藥液，如胰島素中加入被測定物質如葡萄糖以及標記物如氯化鈉。接著通過閥門15空氣被吸入，且接管8及分析裝置11通過空氣排出而凈化。之后不含被測定物質和標記物的灌注液被通過分析裝置11泵入，以進行零點校準。
2.皮下針被插裝上并刺入人體之后，灌注液被泵送入針頭，并迅速在皮下針上形成一負壓以便在其滲入人體之前可再取得已泵送入針頭的灌注液。可能的話通過皮下針內腔中微小的泵運動，灌注液可來回晃動直至達到一局部平衡。在之后的吸程中，即可測出所感興趣的物質如葡萄糖之濃度以及例如將傳導性作為平衡度指標標記物量。
3.接著惰性的灌注液可泵送入人體中，或如圖3所示泵送入一自備的收集器中。
4.之后轉換多路閥門，將所需量的藥物如胰島素或還有一種提高血糖之物質如高血糖素泵送入有機組織中。從而用微型處理機19根據增高的測量值求出最佳的藥物量而無需病員協助，然后病員可能的話可通過用手觸摸探壓證實所建議的藥物量。
5.在使用藥物之后，通過閥門15再次建立與外界空氣或灌注液貯器的聯系，殘余的藥物隨同灌注液或空氣一道由皮下針灌注入有機組織中。
6.對裝置作為人工胰腺“Pankreas”使用的情況而言，皮下針可留在體內且測量過程及胰島素施用可在恰當的間隔時間內自動重復進行，此時皮下針通過用灌注液間歇沖洗不會阻塞，且灌注液中也可加入抗凝劑。
在實際運用過程中，為盡可能迅速地達到灌注液與有機組織的充分平衡，以下的體積、進行時間及壓力被證明是可靠的。
-將約20-150微升(最好是約50-100微升)的灌注液用外部截面為約0.4mm，長度介于10-20mm的皮下針，在約1秒鐘內注射。
-即刻施以200-700毫巴(mbar)，最好是400毫巴的負壓(或施以300-800毫巴、最好是600毫巴的絕對壓力)。
-在20秒內，一個具有約10微升容量的傳感器達到5-20%的平衡，此時通過選擇正確的壓力避免空氣吸入。
圖5表示近似指數曲線的傳感器平衡曲線，此時所觀察到的計算出的數學曲線充當被測物質的實際濃度。細實線表示10或40秒后有機組織液達到5%或10%的平衡。通過控制泵吸裝置可使平衡度保持恒定如圖中虛線所示。
權利要求
1.一種有機組織中物質濃度、最好是葡萄糖濃度的測定裝置，包括一可扎入組織中的皮下針、一用以輸入灌注液并在其與組織部分平衡之后抽出灌注液的泵吸裝置，從而與組織的交換作用程度可通過灌注液的內生或外生的標記物量而進行測定；裝置還包括一帶有一測量裝置用以求取被測定物質濃度和標記物濃度的分析裝置，其特征是所述皮下針為一單內腔皮下針2，該內腔10可與分析裝置11連通，分析裝置11出口一側與泵吸裝置7相接，皮下針2內腔10中灌注液的流向在泵送、吸取過程交替時可以逆轉。
2.如權利要求1所述的裝置，其特征是所述皮下針2沿針軸線有一狹槽形擴展部分42。
3.如權利要求1所述的裝置，其特征是所述皮下針2除前孔2′外至少在壁體上還有另一開孔3。
4.如權利要求1至3中任一權項所述的裝置，其特征是所述分析裝置11的兩側各有一錐形接頭30、30′，用此使分析裝置11的一側與皮下針2，而另一側則通過接管8與泵吸裝置7連接，此時接頭30通過可脫卸觸頭35在評價單元18和分析裝置11之間形成一電氣連接34。
5.如權利要求1至4中任一權項所述的裝置，其特征是在泵吸裝置7和分析裝置11之間裝一多路閥門15，通過此閥門泵吸裝置7在閥門15的第一閥位與皮下針2連通，而在第二閥位則與一外界空氣輸入口16連通。
6.如權利要求1至5中任一權項所述的裝置，其特征是所述泵吸裝置7具有一活塞泵5，其泵室9設計成灌注液貯器，另外，為吸程還設有一在泵程期間蓄積能量的儲能器14。
7.如權利要求6所述的裝置，其特征是在泵驅動裝置中有一在泵程吸程之間灌注液的平衡狀態中照管活塞泵5的活塞13進行微小的泵吸運動的機構。
8.如權利要求5所述的裝置，其特征是還裝有一灌注液貯器23和至少一個供給藥物的貯器24，從而泵吸裝置在閥門15的第三閥位與灌注液貯器23相連，在至少另一閥位則與各藥物貯器24相連。
9.如權利要求8所述的裝置，其特征是設置一速效胰島素貯器24、一長效胰島素貯器以及一升高血糖的激素貯器。
10.如權利要求8或9所述的裝置，其特征是所述灌注液貯器23及藥物貯器24是由易變形的塑料袋制成，它們與多路閥門15及相應的接管8、26共同構成一可更換的單元25。
11.如權利要求10所述的裝置，其特征是可交換單元25通過一密封連接、最好通過一開槽擋板27或一“O”形密封圈38與泵吸裝置7連通，此時多路閥門15和密封連接27、38之間的接管8之區段26的內部體積與至少一個吸程的容積相等。
12.如權利要求11所述的裝置，其特征是可交換的單元25在密封連接27、38和多路閥門15之間具有一可通過周圍壓力而彈性變形的薄膜43。
13.如權利要求4所述的裝置，其特征是在多路閥門15的錐形接頭30及分析裝置11之間裝有一可變形的接管33和一電氣連接34。
14.如權利要求8所述的裝置，其特征是裝有一灌注液收集器37，其通過多路閥門15的一個閥位與泵吸裝置7連通。
15.如權利要求1至5中任一權項所述的裝置，其特征是所述泵吸裝置7為一由微處理機22控制的精密泵20。
16.如權利要求15所述的裝置，其特征是所述精密泵20具有10-200微升/秒的泵送效率，并在吸取過程中于一秒鐘內產生200-700毫巴的負壓。
17.如權利要求15或16所述的裝置，其特征是為迅速逆轉灌注液流向，一在精密泵20泵送過程期間靠負壓沖擊的泵室41在吸程期間在閥門15的另一位置上可通過接管40與皮下針2相連。
18.如權利要求1所述的裝置，其特征是在分析裝置11中裝有一離子或導電傳感器31以及一葡萄糖傳感器32。
19.如權利要求1所述的裝置，其特征是在分析裝置11中附設一個預增強器36。
20.如權利要求1所述的裝置，其特征是所述分析裝置11在入口一側有一呈栓釘39形式的截流面變化。
21.如權利要求18-20中任一權項所述的裝置，其特征是所述帶有組合傳感器31、32的分析裝置11的容積約為10微升。
全文摘要
有機組織中的物質濃度尤其是葡萄糖濃度的測定裝置，包括一可扎入組織中的皮下針；一輸入灌注液并在其與組織達到部分平衡后將其抽出的泵吸裝置，從而與組織的交換作用程度可由灌注液的內生或外生的標記物量確定；一帶有測定裝置用以求取被測定物質和標記物濃度的分析裝置；其中皮下針為單內腔皮下針，其內腔可與分析裝置連通，分析裝置的出口一側與泵吸裝置相接，皮下針的內腔中灌注液的流向在泵送、吸取過程交替時可以逆轉。
文檔編號A61B5/157GK1042301SQ89108269
公開日1990年5月23日 申請日期1989年10月28日 優先權日1988年10月31日
發明者法爾柯·斯克拉巴爾 申請人:Avl股份公司