專利名稱：3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)《3、2、0》庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可藥用鹽。
具體一些說，本發(fā)明是關(guān)于新的、具有抗菌活性的3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可藥用鹽、其制法、含有上述化合物的組合物以及上述化合物作為藥物及在治療人或動物傳染病上的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明目的之一是提供新的3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可藥用鹽;這些化合物對許多致病微生物具有很高抗菌活性，可以用做抗菌劑。
本發(fā)明目的之二是提供制備新的3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明目的之三是提供以上述3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可藥用鹽作為有效成分的藥物組合物。
本發(fā)明目的之四是將上述3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可藥用鹽用做藥物和用于治療由致病微生物引起的人和動物傳染病。
本發(fā)明的目的化合物3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物及其可藥用鹽是新化合物;該衍生物可用以下通式表示
式中R1是羧基或保護(hù)的羧基，R2是羥基(低級)烷基或保護(hù)的羥基(低級)烷基，R3是氫或低級烷基，R4是一鹵代(低級)烷基、一或二(低級)烷基氨基(低級)烷基、保護(hù)的單(低級)烷基氨基(低級)烷基、單或二(低級)烷基甲氨?；?低級)烷基或保護(hù)或未保護(hù)的羧基(低級)烷基，R5是氫、低級鏈烷亞胺?；?alkanimido)、低級環(huán)烯基(可帶有適宜取代基)或亞胺基保護(hù)基，A是低級亞烷基，目的化合物(Ⅰ)的適宜的可藥用鹽是常規(guī)的無毒鹽，可以包括與堿形成的鹽，如與無機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽，有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等);與酸形成的鹽，如與無機(jī)酸形成的鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、與有機(jī)酸形成的鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸形成的鹽(如與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽)。
應(yīng)理解的是，由于存在不對稱碳原子，目的化合物(Ⅰ)以及下述中間化合物可以一對或多對立體異構(gòu)體形式存在，例如旋光異構(gòu)體，這些異構(gòu)體也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明，目的化合物(Ⅰ)或其可藥用鹽可按以下反應(yīng)流程所示的方法制備方法1
以上流程中，R1、R2、R3、R4、R5和A的含義同上述，Ra1為保護(hù)的羧基，Ra2為保護(hù)的羥基(低級)烷基，Rb2為羥基(低級)烷基，Ra4為單鹵代(低級)烷基，Ra5為亞氨基保護(hù)基，Rb5為低級鏈烷亞胺酰基或低級環(huán)烯基(可以帶適宜取代基)，R6為芳基或低級烷氧基，R7為羥基(低級)烷基，Y為氧代或硫代，L為離去基團(tuán)。
化合物(Ⅴ)可按與方法Ⅰ基本相同的方法制得。
方法1和5中所用的化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)是新化合物，可按例如下述方法或常規(guī)方法制得方法A
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A及Y的含義同上，R8為巰基保護(hù)基，X為鹵素。
對于本說明書前文及后文中的本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義，其適宜實(shí)例及解釋詳細(xì)說明如下。
除另有說明的以外，術(shù)語“低級”是指有1-6個碳原子。
適宜的“保護(hù)的羧基”可以包括“酯化的羧基，后者可以指下述的酯化羧基。
酯化羧基的酯部分的適宜實(shí)例有，例如低級烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯等)，此低級烷基酯至少可帶有一個適當(dāng)取代基，例如鏈烷酰氧基(低級)烷基酯[例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-(或2-)乙酰氧乙酯、1-(或2-或3-)乙酰氧丙酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰氧丁酯、1-(或2-)丙酰氧乙酯、1-(或2-或3-)丙酰氧丙酯、1-(或2-)丁酰氧乙酯、1-(或2-)異丁酰氧乙酯、1-(或2-)新戊酰氧乙酯、1-(或2-或)己酰氧乙酯、異丁酰氧甲酯、2-乙基丁酰氧甲酯、3，3-二甲基丁酰氧甲酯、1-(或2-)戊酰氧(pentanoyloxy)乙酯等]、低級烷磺酰(低級)烷基酯(例如甲磺酰乙酯等)、一(二或三)鹵代(低級)烷基酯(例如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等);低級烷氧羰氧基(低級)烷基酯(例如甲氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基甲酯、丙氧羰氧基甲酯、叔丁氧羰氧基甲酯、1-(或2)甲氧羰氧基乙酯、1-(或2-)乙氧羰氧基乙酯、1-(或2-)異丙氧羰氧基乙酯等)、苯并[C]呋喃酮亞基(低級)烷基酯或(5-低級烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級)烷酯[例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙酯等);低級鏈烯酯(例如乙烯酯、丙烯酯等);低級炔酯(如乙炔酯、丙炔酯等);可帶有至少一個適宜取代基的芳基(低級)烷酯，如可帶有鹵素或低級烷氧基的一或二或三苯基(低級)烷酯(如芐酯、4-甲氧苯甲酯、4-硝基芐酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、二(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧芐酯、4-羥-3，5-二叔丁芐酯等);可帶有至少一個適宜取代基的芳基酯(如苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、叔丁苯酯、二甲苯酯、萊基酯、枯烯酯);2-苯并[C]呋喃酮基酯等。
這樣定義的羧基的更好實(shí)例可以是C2-C4鏈烷酰氧羰基和苯基(或硝苯基)(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的是丙炔氧羰基和4-硝基芐氧羰基。
適宜的“羥基(低級)烷基”可以包括帶有羥基的直鏈或支鏈烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、1-(羥甲基)乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等，其中更好的實(shí)例可以是羥基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是R2為1-羥乙基，而R為2-羥乙基。
適宜的“保護(hù)的羥基(低級)烷基”是指上述的羥基(低級)烷基，其中的羥基是由常用的羥基保護(hù)基保護(hù)的，例如下文所述的亞氨基保護(hù)基;芳基(低級)烷基，如一或二或三苯基(低級)烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)等;三取代的甲硅烷基，如三(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基硅基、三乙基硅基、異丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二異丙基甲基硅基等)、三芳基甲硅烷基(如三苯硅基)等;等等。
如此定義的“保護(hù)的羥基(低級)烷基”可以是[苯基(或)硝苯基)(C1-C4)烷氧基]羰氧基(C1-C4)烷基、C2-C4鏈烯氧羰氧基(C1-C4)烷基和[三(C1-C4)烷基硅基]氧基(C1-C4)烷基;最優(yōu)選的可以是1-(丙烯基羰氧基)乙基和1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基。
適宜的“低級烷基”可包括直鏈或支鏈低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中更好的實(shí)例可以是C1-C4烷基，最優(yōu)選的可以是甲基。
適宜的“單鹵代(低級)烷基”是指上述的直鏈或支鏈低級烷基，它帶有一個鹵原子(例如氯、溴、碘、氟)，其適宜實(shí)例可包括氯甲基、氟甲基、溴甲基、碘甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、1-(氯甲基)乙基、1-(氟甲基)乙基、氯丙基、氟丙基、氟丁基、氟戊基、氟己基等，其中更好的例子可以是單鹵代(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是2-氯乙基、2-氯乙基、2-氟丙基和4-氟丁基。
適宜的“一或二(低級)烷基氨基(低級)烷基”是指帶有直鏈或支鏈的一或二(低級)烷基氨基的如上所述的直鏈或支鏈低級烷基，該一或二(低級)烷基氨基例如有甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、丙氨基、二丙氨基、異丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基等。這樣定義的一或二(低級)烷基氨基(低級)烷基的更好的實(shí)例可以是一或二(C-C)烷基氨基(C-C)烷基，最優(yōu)選的可以是2-(甲氨基)乙基和2-(二甲氨基)乙基。
適宜的“保護(hù)的單(低級烷基氨基(低級)烷基是指以上所述的單(低級)烷基氨基，其中的氨基是用常用的氨基保護(hù)基保護(hù)起來的。這些常用氨基保護(hù)基的例子有上面解釋上述“保護(hù)的羥基(低級)烷基”時所舉例的那些羥基保護(hù)基，其中更好的氨基保護(hù)基的實(shí)例可以是苯基(或硝苯基)(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的可以是4-硝芐氧羰基。
如此定義的保護(hù)的單(低級烷基氨基(低級)烷基的較好的例子可以是N-(低級)烷基-N-硝苯基(低級)烷氧羰氨基(低級)烷基，更好的可以是N-(C1-C4)-N-(4-硝芐氧羰基)氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是2-[N-甲基-N(4-硝芐氧羰基)氨基)氨基]乙基。
適宜的“一或二(低級)烷基甲氨酰(低級)烷基”是指帶有直鏈或支鏈一或二(低級)烷基甲氨?；纳鲜鲋辨溁蛑ф湹图壨榛Ｋf一或二(低級)烷基甲氨?；缬屑谆装滨?、二甲基甲氨酰、乙基甲氨酰、二乙基甲氨酰、N-甲基-N-乙基甲氨酰基、丙基甲氨酰、二丙基甲氨酰、異丙基甲氨酰、丁基甲氨酰、戊基甲氨酰、己基甲氨酰等。
這樣定義的一或二(低級)烷基甲氨酰(低級)烷基的較好例子可以是一或二(C1-C4)烷基甲氨酰(C1-C4)烷基，最優(yōu)選實(shí)例可以基(甲基甲氨酰)甲基和(二甲基甲氨酰)甲基。
適宜的“羧基(低級)烷基”是指帶有羧酸的上述直鏈或支鏈低級烷基，例如羧甲基、羧乙基、羧丙基、1-(羧甲基)乙基、1-羧-1-甲基乙基、羧丁基、羧戊基、羧己基等，其較好實(shí)例可以是羧基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選實(shí)例可以是羧甲基。
適宜的“保護(hù)的羧基(低級)烷基”是指其羧基已被常用的羧基保護(hù)基保護(hù)起來而形成所謂“酯化羧基”的上述羧基(低級)烷基。“酯化羧基”例如解釋上述“保護(hù)的羧基”時所列舉的那些。這樣定義的保護(hù)的羧基(低級)烷基的較好例子可以是低級鏈烯基氧羰基(低級)烷基和一或二或三苯基(低級)烷氧羰基(低級)烷基(苯環(huán)上可帶硝基或低級烷氧基)，更好的實(shí)例可以是(C2-C4)鏈烯氧羰基(C1-C4)烷基和苯基(或硝苯基)(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是丙烯氧羰基甲基。
適宜的“亞氨基保護(hù)基”可包括?；?，如甲氨酰、脂肪酰、芳香酰、雜環(huán)酰和脂環(huán)酰，它們可帶有由羧酸、碳酸和甲氨酸衍生的芳香或雜環(huán)取代基。
脂肪酰可包括飽和或不飽和、非環(huán)或環(huán)狀的脂肪酰，例如鏈烷酰，如低級鏈烷酰(如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、異戊酰、新戊酰、己酰等)、烷磺酰如低級烷磺酰(如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、異丙磺酰、丁磺酰、異丁磺酰、戊磺酰、己磺酰等)、甲氨酰、N-烷基甲氨酰(如甲基甲氨酰、乙基甲氨酰等)、烷氧羰基如低級烷氧羰基(例如甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、叔丁酯基等)、鏈烯酯基如低級鏈烯酯基(例如乙烯酯基、丙酰酯基等)、鏈烯?；绲图夋溝；?例如丙烯酰、異丁烯酰、丁烯酰等)、環(huán)烷羰基如環(huán)(低級)烷羰基(例如環(huán)丙烷羰基)、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基等)等。
有芳香族取代基的脂肪酰可包括芳基(低級)烷酯基如苯基(低級)烷酯基(例如芐酯基、苯乙酯基等)等。
這些?；€可取代有一個或多個適宜取代基，如硝基等;較好的具有這種取代基的酰基可以是硝基芳基(低級)烷酯基(如硝基芐酯基等)等。
如此定義的“亞銨基保護(hù)基”的較好實(shí)例可以是低級鏈烯酯基和苯基(或硝苯基)(低級)烷酯基，更好的可以是(C2-C4)鏈烯酯基和苯基(或硝苯基)(C1-C4烷基酯基，最優(yōu)選的是可以是丙烯酯基和4-硝基芐酯基。
適宜的“低級亞烷基”可包括直鏈或支鏈低級亞烷基，如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、亞丙基等，其中較好的例子可以是C1-C4亞烷基，最優(yōu)選的可以是亞甲基。
適宜的“巰基苯基基”可包括上述的酰基、芳基(低級)烷基如一或二或三苯基(低級)烷基(例如芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等)，其中的較佳實(shí)例可以是C1-C4鏈烷酰基、芳?；腿交?C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是乙?；?br>
適宜的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、基、萘基等，其中較好實(shí)例可以是C6-C10芳基，最好的可以是苯基。
適宜的“低級烷氧基”可包括直鏈或支鏈的，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等，其中較佳例子可以是C1-C4烷氧基，最佳的可以是乙氧基。
適宜的“鹵素”可包括氯、溴、碘和氟，其中優(yōu)選的可以是氯。
適宜的“離去基”可包括芳基(低級)烷氧基，如苯基(低級)烷氧基(例如芐氧基等)等;低級烷氧基(如乙氧基等);鹵素(例如氯、溴、碘等);酰氧基如低級鏈烷酰氧基(如乙酯基等)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基，等)等;等等。
“可帶有適宜取代基的低級環(huán)烯基”的適宜的“低級環(huán)烯基”部分可以是C3-C6環(huán)烯基，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基等，其中所說的低級環(huán)烯基部分可帶有適宜取代基，如氧代、氨基、保護(hù)的氨基(其中的氨基保護(hù)基如上述)等。
如此定義的“可帶有適宜取代基的低級環(huán)烯基”的更好實(shí)例可以是可被適宜取代基取代的具有4-6個碳原子的3-氧代-1-環(huán)烯-1-基(其中的適宜取代基選自氨基和氧代)，而最佳實(shí)例可以是2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基。
制備本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的方法詳細(xì)說明如下。
(1)方法1使化合物(Ⅱ)或其氧代基上的反應(yīng)活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)，可以制得化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅱ)的適宜鹽可以是與堿形成的鹽，堿的例子有對化合物(Ⅰ)給出的那些堿。
使化合物(Ⅱ)在氧代基上的反應(yīng)活性衍生物可用下面的式(Ⅱ′)表示;此式表示的衍生物用于此反應(yīng)比較好;該衍生物可通過使化合物(Ⅱ)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)來制備。
其中R1、R2和R3的含義同所述，R9是對亞氨基保護(hù)基所舉例的?；?，還可以是由例如后面所述的有機(jī)磷酸所衍生的O，O-取代的膦?；?。
適宜的酰化劑可包括可將上面所述的?；牖衔?Ⅱ)的常用?；瘎］^好的?；瘎┛梢允怯袡C(jī)磺酸或有機(jī)磷酸或其衍生物，例如酰鹵、酸酐等，如芳基磺酰鹵(如苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝苯磺酰氯、對溴苯磺酰氯等)、芳基磺酸酐(如苯磺酸酐、對甲苯磺酸酐、對硝苯磺酸酐等)、低級烷基磺酰鹵(可帶有另外的鹵原子)(例如甲磺酰氯、乙磺酰氯、三氟甲磺酰氯等)、可帶有鹵素的低級烷基磺酸酐(如甲磺酸酐、乙磺酸酐、三氟磺酸酐等)、二(低級)烷基)磷酸鹵化物(如，二乙基磷酸氯化物等)，二芳基磷酸鹵化物(如，二苯基磷酸氯化物等)，等等。
該?；磻?yīng)通常在一種常用的溶劑中進(jìn)行，這些溶劑對反應(yīng)無不利影響，它們是如丙酮、二惡烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等，或其混合物。
當(dāng)在這個反應(yīng)中的?；瘎┦且杂坞x酸或其鹽的形式使用時，該反應(yīng)最好是在一種常用的縮合劑存在下進(jìn)行，該縮合劑有如碳化二亞胺(如，N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-二乙胺基環(huán)己基)碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺等);N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基二(2-甲基咪唑);烯酮亞胺化合物(如1，5-亞戊基烯酮-N-環(huán)己烷亞胺、二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺，等);乙氧乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙基酯;磷酰氯;三氯化磷;亞硫酰(二)氯;草酰氯;三苯基膦與四氯化碳或二羧酸二氮烯酯的混合物;2-乙基-7-羥基-苯并異惡唑翁鹽;2-乙基-5-(間磺苯基)-異惡唑翁氫氧化物的分子內(nèi)鹽;1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;使N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰(二)氯、碳酰氯、磷酰氯等反應(yīng)而制備的所謂Vilsmeier試劑;等。
該?；磻?yīng)可以在一種無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，這些堿可以是堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙基胺等)、吡啶化合物(如吡啶、甲基吡啶、盧剔啶、N，N-二(低級)烷基氨基吡啶例如N，N-二甲胺基吡啶等)、喹啉、N-低級烷基嗎啉(如N-甲基嗎啉等)、N，N-二(低級)烷基芐基胺(如N，N-二甲基芐基胺等)、堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鉀等)等。
該?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度不苛刻，可根據(jù)具體情況在冷卻或加熱下進(jìn)行。
對化合物(Ⅱ)而言，值得注意的是，下式(ⅡA)表示的3，7-二氧代-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷環(huán)體系與下式(ⅡB)表示的3-羥基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯環(huán)體系具有互變異構(gòu)關(guān)系是眾所周知的，因此，應(yīng)該把這兩個環(huán)體系看作實(shí)質(zhì)上是相同的。
化合物(Ⅱ′)或其鹽可以分離、也可不分離而用于進(jìn)行后面的與化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)。
適用的化合物(Ⅲ)的鹽可以類同于化合物(Ⅰ)的鹽形式，也可是銀鹽。
化合物(Ⅱ)或其它反應(yīng)活性衍生物或它們的鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)可在一種有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行，這些堿可以是如在上面闡述?；磻?yīng)中所說那的那些堿。
這個反應(yīng)可在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如在敘述?；磻?yīng)時提到的那些溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，該反應(yīng)通常在冷卻或加熱下進(jìn)行。
(2)流程2可使化合物(Ⅰ-a)或它的鹽進(jìn)行消去其Ra上的羧基保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，從而制得化合物(Ⅰ-b)或其鹽。
化合物(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)的適宜的鹽類同于化合物(Ⅰ)的情況。
這個反應(yīng)通常采用一種通常的方法來進(jìn)行，如水解、還原等。
(ⅰ)水解水解最好是在一種堿或一種酸存在下進(jìn)行。適宜的堿包括簡金屬的氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬的氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬的氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、堿土金屬的氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬的醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬的碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金屬的碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等。
適宜的酸包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)和無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)，使用三氟乙酸進(jìn)行酸性水解時，通常通過添加陽離子捕集劑(如苯酚、苯甲醚等)來加速。
當(dāng)羥基保護(hù)基團(tuán)是三(低級)烷基甲硅烷基時，該水解過程可在三(低級)烷基銨鹵化物(如氟化三丁基銨等)存在下進(jìn)行。
這個反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，該溶劑是如水、二氯甲烷、醇(如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、二惡烷、丙酮等，或它們的混合物。液體堿或酸也可用作溶劑。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
(ⅱ)還原可用于消去反應(yīng)的還原方法包括，例如使用一種金屬(如鋅、鋅汞齊等)或鉻鹽(如氯化亞鉻、乙酸亞鉻等)與一種有機(jī)或無機(jī)酸(如乙酸、丙酸、氫氯酸、硫酸等)的混合物的還原方法;在通常的金屬催化劑存在下的通常的催化還原方法，所說金屬催化劑有例如，鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、在碳上的鈀、膠狀鈀、載鈀硫酸鋇、載鈀碳酸鋇、載氫氧化鈀的碳等)、鎳催化劑(如還原態(tài)鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鉑催化劑(如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠狀鉑、氧化鉑、鉑絲等)等。
當(dāng)采用催化還原方法時，該反應(yīng)最好在近于中性的條件下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)不利影響的一種常用溶劑中進(jìn)行，所說溶劑是如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇，等)、二惡烷、四氫呋喃、乙酸、緩沖溶液(如磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液等)等，或它們的混合物。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，通常根據(jù)反應(yīng)的實(shí)際情況進(jìn)行冷卻或加熱。
當(dāng)羧基保護(hù)基團(tuán)是烯丙基時，可通過使用鈀化合物的氫解方法來解除保護(hù)。
適宜于在這個反應(yīng)中使用的鈀化合物可以是載鈀碳、載氫氧化鈀的碳、氯化鈀、鈀配位體配合物(如四(三苯基膦)鈀(0)、霜(二亞芐基丙酮)鈀(0)、二[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(0)、四(三亞磷酸三芐基酯)鈀(0)、四(亞磷酸三乙基酯)鈀(0))等。
該反應(yīng)最好在一種能除去就地產(chǎn)生的烯丙基團(tuán)的清除存在下進(jìn)行，所說清除劑是如胺(如嗎啉、N-甲基苯胺等)、活化的亞甲基化合物(如雙甲酮、乙酸苯甲?；?、2-甲基-3-氧代戊酸等)、氰醇化合物(如α-四氫吡喃氧基芐基氰等)、鏈烷酸或其鹽(如甲酸、乙酸、甲酸銨、乙酸鈉、2-乙基己酸鈉等)、N-羥基琥珀酰亞胺，以及類似物。
該反應(yīng)可在一種堿存在下進(jìn)行，所說的堿可以是如低級烷基胺(如丁胺、三乙胺等)、吡啶，以及類似物。
當(dāng)在該反應(yīng)中使用了鈀-配位體配合物時，則該反應(yīng)最好在其相應(yīng)配位體(如三苯基膦、亞磷酸三苯基酯、亞磷酸三乙基酯等)存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)最好在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑存在下進(jìn)行，所說溶劑是如水、甲醇、乙醇、丙醇、二惡烷、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯等，或是它們的一種混合物。
可按照所要消去的羧基保護(hù)基團(tuán)的種類來選擇適宜的消去反應(yīng)。
本過程也把以下情況包括在內(nèi)，即在反應(yīng)過程中，在R2上的羥基保護(hù)基團(tuán)、R4上的氨基和/或羧基保護(hù)基團(tuán)、以及R5上的亞氨基保護(hù)基團(tuán)被同時消去。
(3)流程3通過進(jìn)行使化合物(Ⅰ-c)或其鹽所所有的Ra5上的的亞氨基保護(hù)基團(tuán)消去的反應(yīng)，可以制得化合物(Ⅰ-d)或其鹽。
適宜的(Ⅰ-c)和(Ⅰ-d)的鹽與化合物(Ⅰ)的情況相同。
該反應(yīng)通常采用常用的方法如水解、還原或類似方法來進(jìn)行。
其水解和還原方法、反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)基本上與過程2中所敘對化合物(Ⅰ-a)的羧基保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行消去反應(yīng)的情況相同，因此可參照該說明。
本過程也包括了以下情況，即可在反應(yīng)過程中，同時消去R1和/或R2和/或R4上的羧基-和/或羥基-和/或氨基-保護(hù)基團(tuán)。
(4)流程4通過化合物(Ⅰ-e)或其鹽所具有的Ra上的羥基保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，可以制得化合物(Ⅰ-f)或其鹽。
適宜的化合物(Ⅰ-e)和(Ⅰ-f)的鹽與化合物(Ⅰ)的情況相同。
該反應(yīng)通常是采用常用方法來進(jìn)行，如水解、還原及類似方法。
其所說的水解和還原方法，以及反應(yīng)的條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)與在過程2中所述對化合物(Ⅰ-a)的羧基保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行消去反應(yīng)時所闡述的內(nèi)容基本相同，因此可以參照所說內(nèi)容。
當(dāng)羥基保護(hù)基團(tuán)是三(低級)烷基甲硅烷基時，這個保護(hù)基團(tuán)也可在四(低級)烷基銨氟化物(如氟化四丁基銨等)的存在下除去。
本過程也包括了以下情況，即可在該反應(yīng)過程中，同時消去在R1和/或R4上的羧基-和/或氨基-保護(hù)基團(tuán)，以及在R5上的亞氨基保護(hù)基團(tuán)。
依照所述過程1-7獲得的目的化合物(Ⅰ)、(Ⅰ-b)、(Ⅰ-d)、(Ⅰ-f)、(Ⅰ-g)和(Ⅰ-h)能采用常用方式進(jìn)行分離和純化，如采用萃取、沉淀、部分結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜法以及類似方法。
(5)流程5使化合物(Ⅳ)或其鹽進(jìn)行環(huán)化可制得化合物(Ⅰ)或其鹽。
適宜的化合物(Ⅳ)的鹽與化合物(Ⅰ)的情況相同。
這個反應(yīng)最好通過在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中對化合物(Ⅳ)進(jìn)行加熱來實(shí)現(xiàn)，所說溶劑是如二惡烷、六甲基磷酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等，或它們的一種混合物。
這個反應(yīng)也能在氫醌存在下進(jìn)行。
這個反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
(6)流程6通過使鹵化劑與化合物(Ⅴ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-g)或其鹽。
化合物(Ⅰ-g)和(Ⅴ)的適宜的鹽可以是如在化合物(Ⅰ)的情況時的酸加成的鹽。
在這個過程中使用的鹵化劑的適宜例子包括能使一個羥基轉(zhuǎn)換成一個鹵素的任一種常用鹵化劑，它們是如磷酰鹵(如磷酰溴、磷酰氯等)、五鹵化磷(如五溴化磷、五氯化磷、五氟化磷等)、三鹵化磷(如三溴化磷、三氯化磷、三氟化磷等)、亞硫酰(二)鹵(如亞硫酰(二)氯、亞硫酰(二)溴等)、三苯基膦二鹵化物(如二氯化三苯基膦、二溴化三苯基膦等)、三苯基膦和四鹵化碳(如四氯化碳等)的混合物，或其類似物。
這個反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，所說溶劑有如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺二甲亞砜等，或它們的混合物。當(dāng)所說鹵化劑是液態(tài)的時，它可以用作溶劑。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)冷卻或加熱。
(7)流程7使化合物(Ⅰ-d)或其鹽與化合物(Ⅺ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-h)或其鹽。
化合物(Ⅰ-h)的適宜的鹽與化合物(Ⅰ)的情況相同。
化合物(Ⅺ)的適宜的鹽可以是與在化合物(Ⅰ)的情況所列舉的相同的酸加成鹽。
這個反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，所說溶劑是如四氫呋喃、二惡烷、水、甲醇、乙醇、緩沖溶液(如磷酸鹽緩沖液等)等，或它們的混合物。
這個反應(yīng)能夠在一種有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行，這些堿是如在流程2中所述的那些。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，通常可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
下面詳細(xì)解釋用于制備新起始化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)或其鹽的方法A-E。
(A)方法A使化合物(Ⅵ)或它的在其羥基上有反應(yīng)活性的衍生物、或它們的鹽與化合物(Ⅻ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，可制得化合物(Ⅲ-a)或其鹽。
化合物(Ⅲ-a)、(Ⅵ)和(Ⅻ)的適宜的鹽與化合物(Ⅲ)的情況相同。
在化合物(Ⅵ)羥基上的有反應(yīng)活性的適宜衍生物可以是常見的，如鹵化物(如氯化物、溴化物、碘化物，等)、磺酸酯(如甲磺酸酯)、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯，等)，以及類似物，在這些物質(zhì)中，更優(yōu)選的例子是磺酸酯。
在這個方法中的起始化合物(Ⅵ)或在它的羥基上的反應(yīng)性衍生物是新的，且能用以下提到的制備過程中描述的方法，或通過一種通常的過程來制備。
化合物(Ⅻ)的優(yōu)選例子可以是芳基(低級)烷基硫醇，如單、或雙、或三苯基(低級)烷基硫醇(如苯基甲基硫醇、雙苯基甲基硫醇、三苯基甲基硫醇等)、硫代(低級)鏈烷(S)酸(如硫代乙(S)酸等)、硫代芳烴(S)酸(如硫代苯甲(S)酸等)，以及類似物，其中更優(yōu)選的例子可以是三苯基(C1-C4)烷基硫醇、硫代(C1-C4)烷(S)酸和硫代(C6-C10)芳烴(S)酸，最為優(yōu)選的是硫代乙(S)酸。
當(dāng)化合物(Ⅻ)是芳基(低級)烷基硫醇或硫代(低級)鏈烷(S)酸時，本反應(yīng)的起始化合物(Ⅵ)最好以它的在羥基上有反應(yīng)活性衍生物的形式使用，在這種情況下，這個反應(yīng)通常在一種有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下進(jìn)行，所說的堿可以是在流程1中所敘述的那些。
當(dāng)化合物(Ⅻ)的合適例子是硫代(低級)鏈烷(S)酸或硫代芳烴(S)酸時，這個反應(yīng)最好是在一種通常的縮合劑存在下進(jìn)行，所說縮合劑是如三芳基膦(如三苯基膦等)與偶氮二羧酸二(低級)烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯等)的混合物。
這個反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利影響的通常溶劑中進(jìn)行，所說溶劑是如二氯甲烷，甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃等，或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不苛刻，通常可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
在這個方法中，化合物(Ⅵ)的被羥基取代的碳原子的構(gòu)型在化合物(Ⅲ-a)中發(fā)生了反轉(zhuǎn)。
(B)方法B使化合物(Ⅲ-a)或其鹽進(jìn)行消去其巰基保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)，可以制得化合物(Ⅲ)或其鹽。
化合物(Ⅲ-a)的適宜的鹽與化合物(Ⅲ)的情況相同。
這個消去反應(yīng)可用下述的一種通常方法進(jìn)行，該方法的具體選擇取決于要消去的巰基保護(hù)基團(tuán)的種類。
當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是芳基(低級)烷基時，它通常可通過如一種銀化合物(如硝酸銀、碳酸銀等)處理來消去，或是在酸(如三氟乙酸等)存在下與一種巰基化合物(如2-巰基乙醇等)反應(yīng)而消去。
所說與銀化合物的反應(yīng)最好是在一種有機(jī)堿(如吡啶等)存在下進(jìn)行。
必要時，生成的化合物(Ⅲ)的銀鹽可以轉(zhuǎn)變成其堿金屬鹽，這是通過使其與堿金屬鹵化物(如碘化鈉、碘化鉀等)進(jìn)行反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
此外，當(dāng)所說保護(hù)基團(tuán)是?；鶗r，它通常可借助溶劑分解作用而消去，如使用一種酸或堿的水解、使用一種堿的醇解，及其類似的方法。
在這些反應(yīng)中適用的酸或簡可以相同于流程2中所述水解中已指出的那些。
這個反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不利影響的通常溶劑中進(jìn)行，所說溶劑是如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、烯丙醇等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等，或它們的混合物，此外，當(dāng)使用的堿或酸是液態(tài)的時，它也可用作溶劑。
所說醇解通常在一種通常的醇中進(jìn)行，該醇是例如甲醇、乙醇、丙醇、烯丙醇，以及類似的醇。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
(C)方法C使化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅱ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅷ)或其鹽。
化合物(Ⅷ)的適宜的鹽與化合物(Ⅰ)的情況相同。
這個反應(yīng)可在一種如流程1中示例提到的堿存在下進(jìn)行。
這個反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，所說溶劑是如水、二氯甲烷、乙腈、醇(如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、二惡烷、丙酮等，或它們的混合物。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
(D)方法D使化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(ⅩⅢ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅸ)或其鹽。
化合物(Ⅸ)的適宜的鹽與化合物(Ⅰ)的情況相同。
化合物(ⅩⅢ)的適宜的鹽可以是與那些在化合物(Ⅰ)的情況中所例舉的堿所成的鹽。
化合物(ⅩⅢ)的適宜的例子可以是草酰鹵，其中的羧基可以被以上提到的通常的羧基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來。
這個反應(yīng)可在流程2中提到的堿存在下進(jìn)行。
這個反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，所說溶劑是如二惡烷、乙腈氯仿、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等，或是它們的混合物。
這個反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
(E)方法E使化合物(Ⅸ)或其鹽與化合物(Ⅹ)進(jìn)行反應(yīng)，可制得化合物(Ⅳ)或其鹽。
這個反應(yīng)通常在一種對反應(yīng)無不利影響的常用溶劑中進(jìn)行，所說溶劑是如二惡烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二甲苯等，或是它們的混合物。
這個反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不苛刻，可根據(jù)實(shí)際情況對反應(yīng)進(jìn)行冷卻或加熱。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(Ⅰ)和藥用鹽是新的，且具有高的滅菌活性，它對包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物在內(nèi)的許多病原微生物具有抑制其生長的作用，并可用作很好的滅菌劑。
在本發(fā)明中，具有更強(qiáng)的滅菌活性的目標(biāo)化合物(Ⅰ)能用下式表示
其中，Rb2和A分別如以上定義，Ra3是一個低級烷基，Rb4是單鹵代(低級)烷基、一或二(低級)烷氧基(低級)烷基、單或雙(低級)烷基氨基甲?；?低級)烷基、或羧基(低級)烷基，Rc5是H、低級烷基亞胺基，或是其上具有適當(dāng)?shù)?一個或多個)取代基的環(huán)烯基。
該化合物還有它們的適于藥用的鹽。
尤其具有最強(qiáng)滅菌活性的化合物(Ⅰ)可用下式表示
其中，R3、Rb4、Rc5和A的定義如前。該化合物同時也包括它們適于藥用的鹽。
為了表明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的效用，下面將給出本發(fā)明化合物(Ⅰ)中的有代表性化合物滅菌活性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
體外滅菌活性試驗(yàn)方法體外滅菌活性是用如下描述的二層瓊脂平面稀釋法確定的。
一菌環(huán)量在胰蛋白酶大豆培養(yǎng)液中的受試菌株過夜培養(yǎng)物(每毫升中106個活細(xì)胞)在含有梯度濃度受試化合物的心浸瓊脂(HI-瓊脂)上劃線培養(yǎng)，在37℃培養(yǎng)20個小時之后，將其最小抑制濃度(MIC)用μg/ml表示。
測試化合物例2-1)的產(chǎn)品。
試驗(yàn)結(jié)果受試菌株MIC(μg/ml)銅綠假單胞菌260.39為了便于治療過程中的服用，本發(fā)明的目標(biāo)化合物和其適于藥用的鹽被制成通常的藥用制劑形式。這些藥劑是將作為一種有效成分的所述化合物與可藥用載體混和。所說載體是如一種有機(jī)的或無機(jī)的固態(tài)或液態(tài)賦形劑，這種賦形劑要宜于該藥的口服、非腸道服用和外用。所說藥用制劑可以是固態(tài)形式的，如片劑、粒劑、粉劑、膠囊劑;或是液態(tài)的，如溶液、懸浮液、糖漿、乳液、檸檬液以及類似形式。
如果需要，在上述制劑中還可包含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑和其它通常采用的添加劑如乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米粉、滑石、白明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖、可可醬、乙二醇、酒石酸、檸檬酸、富馬酸以及類似物質(zhì)。
化合物(Ⅰ)的劑量是可變的且取決于年齡、病人狀況、疾病的類型、所采用的化合物(Ⅰ)的種類等。一般而言，一個病人一天的服用量可在1mg至4000mg之間甚至更多。治療由致病微生物引起的疾病時，本發(fā)明的目標(biāo)化合物(Ⅰ)的平均單劑量可采用1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mg不等。
以下制備過程和實(shí)施例用于詳細(xì)解釋本發(fā)明。
制備例1由10.0g(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷、100ml甲醇和0.5g20%載氫氧化鈀的碳形成一混合物，將該混合物在環(huán)境溫度T及大氣壓氫氣中攪拌3小時。濾去催化劑，在減壓下濃縮濾液，得到一種漿液。向在100ml四氫呋喃和100ml水的混合物中的該漿液溶液滴加由5.0ml氯乙酰氯溶于10ml四氫呋喃所形成的溶液，在該過程中，使用冰冷卻并攪拌、用4N氫氧化鈉水溶液保持其pH值在8-9之間。在相同條件下繼續(xù)攪拌該混合物2小時，然后用乙酸乙酯與四氫呋喃的混合物(1∶1V/V)萃取(100ml×5)。該溶液用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮以得到一種漿液。該漿液用硅膠(200g)柱色譜法處理、并用甲醇和二氯甲烷的混合物(1∶99V/V)洗脫，得到4.22g(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氯乙酰-2-(羥甲基)吡咯烷。
IR(Neat)3400，1660-1630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10(6H，s)，1.90(9H，s)，1.5-2.3(3H，m)，3.3-3.9(5H，m)，4.03(2H，s)，4.1-4.5(3H，m)制備例2將4.20g(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氯乙酰-2-(羥甲基)吡咯烷溶于20ml四氫呋喃中形成一個溶液在20-30℃下滴加到由0.55g氫化鈉(62.8%的油懸浮液)在60ml四氫呋喃中所形成的懸浮液中，并在25-30℃下攪拌該混合物3小時。在減壓下將該混合物濃縮成漿液。將在80ml乙酸乙酯中的該漿液的溶液用100ml水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。得到的剩余物用硅膠(30g)柱色譜法處理，并用甲醇和氯仿的混合物(1∶99V/V)洗脫，得到3.49g(6S，8R)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代-1-氮雜-4-氧雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。
mp81-82℃IR(Nujol)1650cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10(6H，s)，1.90(9H，s)，1.3-1.6(1H，m)，1.8-2.1(1H，m)，3.1-3.5(2H，m)，3.8-4.3(5H，m)，4.4-4.6(1H，m)MS256(M+-15)，214制備例3將由1.43g(6S，8R)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代-1-氮雜-4-氧雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷在14ml6N鹽酸形成的懸浮液在回流下加熱3小時。冷卻后，該溶液用乙酸乙酯洗滌(7ml×2)，并作減壓濃縮，可得到(2S，4R)-2-羧基甲氧基甲基)-4-羥基吡咯烷的鹽酸化物。
制備例4
向制備3中得到的化合物在由30ml水和30ml四氫呋喃組成的混合物中形成的溶液中，滴加由1.36g4-硝基芐氧碳酰氯溶于6ml四氫呋喃所形成的溶液，該過程用水冷卻并攪拌，用4N氫氧化鈉水溶液保持其pH值處于8-9之間。在相同條件下繼續(xù)攪拌該混合物2小時，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.5，并用乙酸乙酯萃取(50ml×2)。合并有機(jī)相、用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、并減壓濃縮，得到漿液。
該漿液用硅膠(20g)柱色譜法處理，并用乙醇與氯仿的混合物(3∶97V/V)洗脫，得到1.45g(2S，4R)-2-(羧基甲氧基甲基)-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷。
IR(Neat)3600-3300，1750-1680cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.2(2H，m)，3.2-3.7(4H，m)，3.98(2H，s)，3.9-4.4(2H，m)，5.20(2H，s)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，8.18(2H，d，J＝8.5Hz)制備例5將0.62ml甲磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃下滴加到由1.42g(2S，4R)-2-(羧基甲氧基甲基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷和1.4ml三乙胺溶于14ml二氯甲烷所形成的溶液中，將該混合物在相同溫度下繼續(xù)攪拌1小時，并將它倒入到50ml水中，用6N鹽酸調(diào)節(jié)其pH值至2.5，然后用二氯甲烷萃取(50ml×2)。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，得到漿液。該漿液用硅膠(20g)柱色譜法處理，并用甲醇與氯仿的混合物(1∶99V/V)洗脫，得到1.30g(2S，4R)-2-(羧基甲氧甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷。
IR(CHCl3)1750，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)2.3-2.5(2H，m)，3.03(3H，s)，3.5-4.4(5H，m)，4.08(2H，s)，5.22(2H，s)，5.2-5.4(1H，m)，5.8-6.2(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.19(2H，d，J＝8.5Hz)制備例6將1.08ml氯甲酸異丁酯在3ml四氫呋喃中形成的溶液在-10-5℃下滴加到由2.4g(2S，4R)-2-(羧基甲氧甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷和1.55ml三乙胺溶于50ml四氫呋喃所形成的溶液中，該混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，濾去沉淀物，在0℃下向?yàn)V液加入0.7g氫硼化鈉和30ml水。1小時后，向混合物中加入3ml冰醋酸。將該混合物傾入由50ml水和50ml要乙酸乙酯組成的混合物中。分離出有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到漿液。該漿液用硅膠(30g)柱色譜法處理，并用甲醇和氯仿的混合物(5∶95V/V)洗脫，得到2.10g(2S，4R)-2-(2-羧基乙氧基甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷。
IR(CH2Cl2)3460，1680-1720，1605cm-1NMR(CDCl3，δ)2.1-2.5(2H，m)，3.02(3H，s)，3.4-4.0(8H，m)，4.1-4.4(1H，m)，5.2-5.5(3H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.27(2H，d，J＝8.5Hz)制備例7在0-5℃下向5.05g(2S，4R)-2-(2-羧基乙氧基甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷溶于30ml二氯甲烷形成的溶液中加入2.65ml六氟丙烯-二乙胺復(fù)合物，所得混合物在上述溫度下攪拌3小時，并在室溫下攪拌18小時。將該混合物傾入30ml冰水中。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，得到漿液。該漿液進(jìn)行硅膠(80g)柱色譜法處理，并用氯仿洗脫，得到5.05g(2S，4R)-2-(2-氟乙氧基甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷。
IR(純的)1720-1665cm-1NMR(CDCl3，δ)3.02(3H，s)，5.22(2H，s)制備8-1)在0-5℃下向由3.9ml二甲基甲酰胺和30ml四氫呋喃組成的混合物中滴加3.75ml磷酰氯，酸的混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。0-10℃下向所得到的混合物中加入由14.50g(2S，4R)-2-(羧基甲氧基甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷溶于15ml四氫呋喃形成的溶液，將得到的混合物在與上述相同的溫度下攪拌30分鐘。在0-10℃及攪拌下，將上面得到的混合物滴加到一個由50g二甲胺鹽酸化合物和100ml三乙胺溶于200ml甲醇所形成的混合物中。所得到的混合物在同樣溫度下攪拌2小時。濾去不溶物質(zhì)，使濾液在減壓下濃縮，得到漿液，該漿液溶于200ml乙酸乙酯中，依次用200ml水、200ml1N鹽酸、200ml飽和碳酸氫鈉水溶液和200ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到12.03g(2S，4R)-2-(二甲基氨基甲酰基)甲氧甲基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷。
IR(Neat)1705，1655cm-1NMR(CDCl3，δ)2.90(6H，s)，3.01(3H，s)，4.10(2H，s)制備8-2)按照與制備8-1)中的描述基本相同的方法，使14.20g(2S，4R)-2-(羧基甲氧基甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷順序與二甲基甲酰胺-磷酰氯復(fù)合物和100ml在甲醇中的30%甲胺溶液反應(yīng)，可制得13.99g(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(甲基氨基甲?；?-甲氧基甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷。
IR(Neat)1710-1655cm-1NMR(CDCl3，δ)2.78(3H，d，J＝6Hz)，3.03(3H，s)，3.93(2H，s)制備9向1.85g硼氫化鈉在75ml四氫呋喃中形成的懸浮液中加入1.85ml三氟化硼醚合物，該過程在0-10℃下，在氮?dú)饬髦袛嚢柽M(jìn)行。得到的混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。在0-10℃下，向所得到的混合物中加入由7.50g(2S，4R)-2-(二甲胺基甲?；?甲氧甲基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷溶于7.5ml四氫呋喃所形成的溶液。得到的混合物在相同溫度下攪拌3小時然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在0-10℃向該反應(yīng)混合物加入5ml甲醇。2小時后，濾去不溶物，其濾液減壓濃縮，得到剩余物。將該剩余物溶在由7ml鹽酸和70ml甲醇組成的混合物中，在環(huán)境溫度下攪拌該溶液并過夜。所得混合物在減壓下濃縮，得到漿液，將該漿液溶液75ml乙酸乙酯中，依次用水(75ml×2)、飽和碳酸氫鈉水溶于(75ml×2)和鹽水(75ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到漿液。該漿液用硅膠(100g)柱色譜法處理，并用甲醇和氯仿的混合物(先5∶95，然后10∶90V/V)洗脫，得到6.83g(2S，4R)-2-[2-(二甲胺基)乙氧甲基]-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷。
IR(純的)1705cm-1NMR(CDCl3，δ)2.30(6H，s)，3.00(3H，s)制備10向由1.87g硼氫化鈉在75ml四氫呋喃中形成的懸浮液中加入18.7ml三氟化硼醚合物，該過程是在0-10℃、于氮?dú)饬髦袛嚢柽M(jìn)行。得到的混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。在0-10℃下向所得到的混合物中加入由7.35g(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(甲基氨基甲?；?甲氧甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷溶于7.5ml四氫呋喃所形成的溶液。在相同溫度下攪拌該混合物3小時，并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在0-10℃下向反應(yīng)混合物中加入5ml甲醇。2小時后，濾去不溶物，濾液減壓濃縮，得到剩余物。將該剩余物溶在由7ml鹽酸和70ml甲醇組成的混合物中，并在環(huán)境溫度下攪拌該溶液過夜。減壓濃縮得到的混合物，得到漿液。將該漿液溶于75ml乙酸乙酯中，依次用水(75ml×2)和鹽水(75ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到漿液。將該漿液溶于由30ml水和30ml四氫呋喃組成的混合物中，向得到的混合物中加入由3.55g4-硝基芐氧碳酰氯溶于7ml四氫呋喃形成的溶液，這個過程用冰冷卻并攪拌、且用4N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)其pH值處于8.5-9.5之間。得到的混合物在相同條件下繼續(xù)攪拌2小時。在減壓下除去反應(yīng)混合物中的四氫呋喃，并向剩余物中加入50ml乙酸乙酯。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到漿液。該漿液用硅膠(100g)柱色譜法處理，并用甲醇與氯仿的混合物(1∶99V/V)洗脫，得到8.33g(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-2-[2-｛N-甲基-N-(4-硝基芐氧羰基)氨基｝乙氧基甲基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡啶烷。
IR(純的)1710-1690cm-1NMR(CDCl3，δ)2.95(3H，s)，3.01(3H，s)
制備例11將(2S，4R)-2-(羧甲氧甲基)-4-甲磺酰氧基-4-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(5.20g)的烯丙醇溶液(52ml)在硫酸(0.5ml)存在下回流5小時。冷卻后，將三乙胺(3.14ml)加到該混合物中。減壓濃縮該混合物得一漿狀物，將該漿狀物溶于乙酸乙酯，然后依次用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得(2S，44R)-2-(烯丙氧羰基甲氧甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(6.05g)。
IR(純)1750，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)3.00(3H，S)，4.05(2H，S)制備例12-1)在氮?dú)庵袑?2S，4R)-2-(2-氟乙氧甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(4.95g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液加到硫代乙酸(1.26ml)和叔丁氧鉀(1.98g)的二甲基甲酰胺(25ml)混合物中，得到的混合物在75-80℃加熱2小時。然后將該混合物傾入到冰水中(100)，用乙酸乙酯(100ml)萃取。然后萃取液依次用水(100ml×2)和鹽水洗滌(100ml)，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得一漿狀物。將該漿狀物置于80g硅膠柱上進(jìn)行柱層析，用氯仿洗脫得到(2S，4R)-4-乙酰硫基-2-(2-氟乙氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(1.75g)。
IR(純品)1710-1700cm-1NMR(CDCl3，δ)2.31(3H，S)，5.20(2H，S)下面的化合物是按制備例12-1)的同樣方法制備的。
制備例12-2)
(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-(二甲基氨基甲?；?甲氧甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1700，1655cm-1NMR(CDCl3，δ)2.31(3H，S)，2.93(6H，S)4.10(2H，S)制備例12-3)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-(二甲基氨基甲?；?甲氧甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1710-1665cm-1NMR(CDCl3，δ)2.33(3H，S)，2.80(3H，d，J＝6HZ)，3.94(2H，S)制備例12-4)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[2-(二甲氨基)乙氧甲基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1710-1690cm-1NMR(CDCl3，δ)2.27(6H，S)，2.31(3H，S)制備例12-5)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-[2-｛N-甲基-N-(4-硝基芐氧羰基)氨基｝乙氧甲基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1710-1685cm-1NMR(CDCl3，δ)2.30(3H，S)，2.97(3H，S)制備例12-6)(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-(烯丙氧羰基甲氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1755，1710-1695cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，S)，4.15(2H，S)制備例13-1)在氮?dú)饬髦?，?10～-5℃，往(2S，4S)-4-乙酰硫基-2-(2-氟乙氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(1.70g)的甲醇(35ml)溶液中滴加含28%甲醇鈉的甲醇溶液1.2ml，接著在同樣溫度下攪拌1小時。于-10℃～-5℃向該混合物中加入乙酸(0.4)。減壓濃縮該混合得到剩余物。將該剩余物傾入到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到一漿狀物。將該漿狀物加到硅膠(25g)上進(jìn)行柱層析，用氯仿洗脫得到(2S，4S)-2-(2-氟乙氧甲基)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(0.91g)。
IR(純品)1710-1685cm-1NMR(CDCl3，δ)5.18(2H，S)MS358(M+)，324，281下面的化合物是按與制備例13-1)的同樣方法制得的。
制備例13-2)(2S，4S)-2-(二甲基氨基甲?；?甲氧甲基-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1700，1650cm-1NMR(CDCl3，δ)2.93(6H，S)，4.11(2H，S)制備例13-3)(2S，4S)-4-巰基-2-(甲基氨基甲酰基)甲氧甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1760-1660cm-1NMR(CDCl3，δ)2.79(3H，d，J＝6HZ)，
3.96(2H，S)制備例13-4)(2S，4S)-2-[2-(二甲氨基)乙氧甲基-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1710-1690cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(6H，S)制備例13-5)(2S，4S)-4-巰基-2-[2-｛N-甲基-N-(4-硝基芐氧羰基)氨基｝乙氧甲基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷IR(純品)1710-1690cm-1NMR(CDCl3，δ)2.98(3H，S)制備例13-6)在-5～0℃氮?dú)饬髦?，?2S，4S)-4-乙酰硫基-2-(烯丙氧羰基甲氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(4.25g)的烯丙醇(40ml)溶液中加入氫化鈉(62.8%的油狀懸浮液)(0.5g)。攪拌1小時后。將乙酸(1ml)加到混合物中。減壓濃縮該混合得到漿狀物。將該漿狀物溶于乙酸乙酯中(50ml)，依次用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到一漿狀物。將該漿狀物加到硅膠(30g)上進(jìn)行柱層析，用氯仿洗脫得到(2S，4S)-2-(烯丙氧羰基甲氧甲基)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(2.29g)。
IR(純品)1750，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)4.07(2H，S)制備例14按制備例6的同樣方法制備(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷，產(chǎn)率89.0%。
IR(純品)3550-3350，1715-1630cm-1NMR(CDCl3，δ)2.2-2.5(2H，m)，2.95(3H，S)3.4-4.3(10H，m)，5.12(2H，S)，5.2-5.3(1H，m)，7.31(5H，S)制備例15在-10～0℃向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(188g)的二氯甲烷(564ml)溶液滴加六氟丙烯二乙胺復(fù)合物(115ml)的二氯甲烷(115ml)溶液，歷時30分鐘。該溶液在室溫下攪拌2小時，再在30-35℃攪拌10小時，然后將其傾入到水(600ml)和二氯甲烷(400ml)的混合物中。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(800ml×3)洗滌，然后減壓濃縮得到漿狀物。將漿狀物溶于甲醇(600ml)。將含28%甲醇鈉的甲醇溶液(30ml)加到該溶液中，該混合物在室溫下攪拌1小時。將冰乙酸(10ml)加到該混合物中，然后減壓濃縮得到殘余物。將該殘余物懸浮在二氯甲烷(800ml)中，用水(400ml)洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到漿狀物。將漿狀物加到硅膠(1kg)上進(jìn)行柱層析，用己烷和乙酸乙酯(1∶1v/v)洗脫得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)-4-甲磺酰氧吡咯烷(151.28g)IR(純品)1710-1685cm-1NMR(CDCl3，δ)2.3-2.5(2H，m)，2.96(3H，S)3.4-4.9(9H，m)，5.20(2H，S)，5.2-5.4(2H，S)，5.25-5.4(1H，m)，7.38(5H，m)制備例16將溶于濃鹽酸(4.3ml)和甲醇(86ml)混合物中的(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(8.37g)溶液在10%鈀碳(0.86g)存在下，于室溫、常壓加氫氫化3小時。濾除催化劑，濾液減壓濃縮得到漿狀物。將該漿狀物溶于水(50ml)和四氫呋喃(50ml)的混合物。在冰冷卻和攪拌下，將溶于四氫呋喃(5ml)的氯甲酸烯丙酯(2，87ml)溶液滴加所說漿狀物溶液中，同時用4N氫氧化鈉水溶液保持PH-8-9。該混合物在同樣條件下攪拌1小時，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，依次用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到漿狀物。將該漿狀物加到硅膠(75g)上進(jìn)行柱層析，用甲醇和氯仿的混合物(1∶99v/v)洗脫，得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(6.50g)。
IR(純品)1710-1685cm-1NMR(CDCl3，δ)2.2-2.5(2H，m)，3.00(3H，S)3.4-4.8(11H，m)，5.1-5.4(3H，S)，5.7-6.1(1H，m)制備例17將溶于乙酸(60ml)和甲醇(60ml)混合物的(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-｛2-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二惡烷-5-基)-2-氧代乙基｝-氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(20g)溶液回流加熱40小時。將反應(yīng)混合物傾入到乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)的混合物中，分出有機(jī)層，依次用水(400ml)，飽和碳酸氫鈉(400ml)和鹽水(400ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到殘余物，將殘余物加到硅膠上(600ml)進(jìn)行柱層析，用含2%甲醇的二氯甲烷(v/v)洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-甲氧羰基)-2-氧丙基｝氧甲基]-4-甲基磺酰氧吡咯烷(15.23g)。
IR(液體石蠟)1690-1750cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.25-2.50(2H，m)，3.01(3H，s)，3.30-4.20(9H，m)，5.14(2H，s)，5.20-5.35(1H，m)，7.36(5H，s)制備例18在0℃向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(甲氧羰基)-2-氧丙基｝氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(7g)的乙醇(80ml)溶液中分批加入硼氫化鈉。6小時后，于0℃向反應(yīng)混合物小心滴加丙醇(30ml)，然后真空蒸除溶劑。向得到的殘余物加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。分出有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘余物加到硅膠(500g)上層析，用二氯甲烷和甲醇(18∶1v/v)進(jìn)行洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(乙氧羰基)-2-羥丙基｝氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(75.1g)。
IR(液體石蠟)3400-3500，1685-1730cm-1NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.16-2.47(4H，m)，2.97(3H，s)，3.18-4.26(8H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.09(2H，s)，5.12-5.20(1H，m)，7.27(5H，s)制備例19在-40℃向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(乙氧羰基)-2-羥丙基｝氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(9.5g)的乙酸溶液(150ml)中加入三乙胺(15ml)和甲基磺酰氯(2ml)，然后該混合物在所說相同溫度下氮?dú)庵袛嚢?小時濾出產(chǎn)生的沉淀，濾液真空濃縮，得到的殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的混合物中，分出有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得殘余物加到硅膠(300g)上進(jìn)行層析，用己烷和乙酸乙酯(1∶1v/v)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(乙氧羰基)-2-甲基磺酰氧丙基｝氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(3.74g)。
NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，2.27-2.40(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.97(3H，s)，2.98(3H，s)，3.44-4.23(7H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.09(2H，s)，5.00-5.33(2H，m)，7.27(5H，s)制備例20在室溫下向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(乙氧羰基)-2-甲基磺酰氧丙基氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(3.7g)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(5.1ml)，然后攪拌1小時。真空除去溶劑，將得到的油狀物溶于乙酸乙酯(100ml)，水(50ml)和1N鹽酸(10ml)的混合物中，分出有機(jī)層，用鹽水(50ml)洗滌兩次，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，將所得殘余物加到硅膠(200g)上進(jìn)行層析，用己烷和乙酸乙酯(1∶1v/v)混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(乙氧羰基)-2-丙烯基｝氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(2.72g)。
IR(液體石蠟)1695-1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝0.7Hz)，2.0-2.4(2H，m)，3.00(3H，s)，3.47-4.25(7H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.10(2H，s)，5.10-5.31(1H，m)，5.74-6.04(1H，m)，6.65-6.94(1H，m)，7.27(5H，s)制備例21在-70℃，氮?dú)夥障拢虿蒗Ｂ?4.31ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加二甲亞砜(7.01ml)，(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(7.57g)的二氯甲烷(50ml)溶液和三乙胺(37.8ml)。在同樣溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后加熱到室溫。濾出沉淀物，向?yàn)V液中加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合物。分出有機(jī)層，用鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，向其中加入活性碳。蒸除溶劑，得到的殘余物加到硅膠(500ml)上層析，用二氯甲烷和甲醇(9∶1v/v)混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-氧代乙基)氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(15.7g)。
IR(液體石蠟)1660-1740cm-1NMR(CDCl3，δ)2.05-2.45(3H，m)，3.01(3H，s)，3.48-4.20(8H，m)，5.15(2H，s)，5.20-5.40(1H，m)，7.36(5H，s)，9.64(1H，br s)制備例22將(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-氧代乙基)氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(15.7g)和2-三苯基正膦亞基乙酸乙酯(16.2g)的甲苯(150ml)溶液回流加熱3小時。真空除去溶劑，將得到的殘余物加到硅膠上(700ml)層析，用己烷和乙酸乙酯(2∶1-1∶1v/v)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(乙氧羰基)-2-丙烯基｝氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(12.86g)。
IR(液體石蠟)1695-1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝0.7Hz)，2.0-2.4(2H，m)，3.00(3H，s)，3.47-4.25(7H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.10(2H，s)，5.10-5.31(1H，m)，5.74-6.04(1H，m)，6.65-6.94(1H，m)，7.27(5H，s)
制備例23在-40℃向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[｛3-(乙氧羰基)-2-丙烯基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(10g)的四氫呋喃(120ml)溶液中滴加1.0M氫化二異丁基鋁的甲苯(56.6ml)溶液，將該混合物加熱到0℃，再在此溫度下攪拌10小時。向反應(yīng)混合物滴加1N鹽酸(50ml)，濾出產(chǎn)生的沉淀。將濾液溶于乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合物中，分出有機(jī)層，用鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥?；钚蕴继幚?。蒸除溶劑，得到的殘余物加到硅膠(200ml)上層析，用己烷和乙酸乙酯(1∶1v/v)混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(4-羥基-2-丁烯基)氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(5.07g)。
IR(液體石蠟)1680-1710cm-1NMR(CDCl3，δ)2.23-2.41(2H，m)，2.94(3H，s)，3.32-4.27(9H，m)，5.07(2H，s)，5.11-5.27(1H，m)，5.60-5.74(2H，m)，7.27(5H，s)制備例24按與制備例16同樣的方法由(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(4-羥-2-丁烯基)氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷制備(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-羥丁基)-氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(1.27g)，產(chǎn)率72.2%。
IR(液體石蠟)3300-3500，1735-1750，1670-1710cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.45-1.76(4H，m)，2.24-2.46(2H，m)，3.00(3H，s)，3.28-3.83(8H，m)，4.00-4.36(2H，m)，4.51-4.66(2H，m)，5.07-5.39(3H，m)，5.77-6.12(1H，m)制備例25按與制備例29相同的方法制備(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(4-氟丁基)-氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(1.47g)，產(chǎn)率50.2%IR(液體石蠟)1680-1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52-1.97(4H，m)，2.23-2.44(2H，m)，2.98(3H，s)，3.32-3.88(6H，m)，4.04-4.27(2H，m)，4.52-4.76(3H，m)，5.13-5.37(3H，m)，5.66-6.11(1H，m)制備例26在5-10℃，向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-羧甲氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(79.4g)，2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮(29.55g)和4-(二甲基氨基)吡啶(25.02g)的二氯甲烷(635ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(39.3g)。在同一溫度攪拌該溶液1小時，再在室溫攪拌18小時。依次用水(650ml)，1N鹽酸(650ml)飽和碳酸氫鈉水溶液(650ml)和鹽水(650ml)洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到漿狀物。將漿狀物加到硅膠(800g)上層析，用甲醇和二氯甲烷(2∶98v/v)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[2-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二惡烷-5-基)氧乙基]氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(80.98g)。
IR(CHCl)1710-1675，1650-1635cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.60(6H，s)，2.99(3H，s)，7.32(5H，s)制備例27向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-[2-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二惡烷-5-基)-2-氧代乙基]氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(20g)的溶液中加入乙酸(40ml)和水(60ml)，該混合物回流加熱40小時。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)的混合物中。分出有機(jī)層，依次用水(400)，飽和碳酸氫鈉(400ml×2)和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的殘余物在硅膠(600ml)上層析，用5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-氧丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(12.3g)。
IR(液體石蠟)1670-1730cm-1NMR(CDCl3，δ)2.00-2.10(3H，m)，2.35-2.50(2H，m)，3.01(3H，s)，3.34-4.25(7H，m)，5.14(2H，s)，5.30-5.40(1H，m)，7.36(5H，s)制備例28向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-氧代丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(12.g)的乙醇(120ml)溶液中分批加入硼氫化鈉(2.4g)。7小時后，在0℃向反應(yīng)混合物小心滴加丙酮(20ml)，真空蒸除溶劑。向得到的殘余物加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)，分出有機(jī)層，用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的殘余物在硅膠(500ml)上層析，用含5%甲醇的二氯甲烷(v/v)洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-羥丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(7.3g)。
IR(液體石蠟)3400，1710-1670cm-1NMR(CDCl3，δ)1.09(3H，d，J＝7Hz)，2.16-2.42(2H，m)，2.97(3H，s)，3.22-4.30(8H，m)，5.10(2H，s)，5.12-5.37(1H，m)，7.27(5H，s)制備例29于-30℃向(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-羥丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(1.172g)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加六氟丙烯-二乙胺復(fù)合物(682μl)的二氯甲烷溶液歷時1小時。反應(yīng)混合物在室溫攪拌8小時，然后傾入到冰水(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。用4NNaOH將混合物PH調(diào)到6.0。分出有機(jī)層，向其中加入28%甲醇鈉的甲醇溶液(120μl)，攪拌該混合物30分鐘。得到的混合物傾入到飽和氯化鈉(1.7ml)和乙酸(350μl)的混合物中。攪拌10分鐘后，用4NNaOH將得到的混合物PH調(diào)到6.0。蒸除溶劑，得到的殘余物在硅膠(200ml)上層析，用己烷和乙酸乙酯(2∶1v/v)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(967mg)。
IR(液體石蠟)1710-1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.67(3H，dd，J＝6.4，23.5Hz)，2.37(2H，m)，3.00(3H，s)，3.46-3.80(6H，m)，4.10-4.26(1H，m)，4.60-4.85(1H，m)，5.14(2H，s)，5.20-5.40(1H，m)，7.36(5H，s)
制備例30在室溫大氣氫壓及載鈀30%的鈀-碳催化劑存在下，將(2S，44R)-1-芐氧羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(950mg)的甲醇(20ml)和濃鹽酸(1滴)溶液中加氫氫化2小時。濾出催化劑，濾液真空濃縮，得到的殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(40ml)的混合物中。分出水層，向其中加入四氫呋喃。在0℃向該溶液中滴加氯甲酸烯丙酮(320μl)，同時4NNaOH保持PH值8-9，加入氯甲酸烯丙酯(320μl)后，在同樣條件下攪拌混合物1小時。該混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的殘余物在硅膠(100ml)上層析，用己烷和乙酸乙酯(2∶1v/v)的混合物洗脫;得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(360mg)。
IR(液體石蠟)1710-1685cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，dd，J＝6.4，23.5Hz)，2.37(2H，m)，3.00(3H，s)，3.44-3.92(6H，m)，4.09-4.28(1H，m)，4.54-4.98(3H，m)，5.18-5.40(3H，m)，5.80-6.04(1H，m)制備例31在5℃向(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)乙基-4-｛(1R)-1-甲基-2-氧代-2-(2-硫代噻唑烷-3-基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(3.17g)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)-4-巰基吡咯(2.21g)和乙胺(1.46ml)。然后在室溫攪拌該反應(yīng)混合物8.5小時。向該混合物加入乙酸(0.63ml)，蒸發(fā)混合物。得到的殘余物溶于水和乙酸乙酯中。分出有機(jī)層，用水洗滌，干燥，然后蒸除溶劑。殘余物通過硅膠層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(2∶1v/v)混合物洗脫，得到(3S，4S)-4-｛[(1R)-2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-2-氧乙基]-3-｛(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)乙基｝-2-氮雜環(huán)丁酮(1.82g)。
IR(純的)1750，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.13(3H，d，J＝7Hz)，1.24(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.15(1H，m)，1.30-3.28(3H，m)，3.40-4.30(10H，m)，4.46-4.80(2H，m)，5.04-5.38(2H，m)，5.65-6.10(2H，m)制備例32于-25℃將氯代草酸烯丙酯(171mg)滴加到(3S，4S)-4-｛[(1R)-2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-2-氧乙基]-3-｛(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)乙基｝-2-氮雜環(huán)丁酮(560mg)的吡啶(0.12ml)和二氯甲烷(5.6ml)的溶液中，該混合物在同一溫度下攪拌30分鐘。將該混合物傾入冰水(10ml)中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥并蒸除溶劑。得到的殘余物用硅膠柱層析提純，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1v/v)的混合物洗脫，得到(3S，4S)-1-烯丙氧草酰-4-[(1R)-2-｛(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基硫｝-1-甲基-2-氧乙基]-3-｛(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)乙基｝-2-氮雜環(huán)丁酮(665mg)。
IR(純的)1810，1755，1700cm-1
NMR(CDCl3，δ)0.01(6H，s)，0.83(9H，s)，1.18(3H，d，J＝7Hz)，1.24(3H，d，J＝7Hz)，1.92-2.04(1H，m)，2.48(1H，m)，3.17(1H，m)，3.51-4.14(9H，m)，4.38-4.43(3H，m)，4.57-4.80(5H，m)，5.19-5.44(4H，m)，5.90(2H，m)制備例33于-78℃向(4R)-2-二氮雜-4｛(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(14.6g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入吡啶(6.05ml)和氯甲酸烯丙酯(10.7ml)。將該混合物加熱到室溫并在此溫度下攪拌一天。把反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)中，依次用水(50ml)和鹽水(50ml×2)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑。得到的殘余物加到硅膠(500ml)上層析，用己烷和乙酸乙酯(1∶1v/v)的混合物洗脫，得到(4R)-4-｛(2R，3S)-3-｛(1R)-1-烯丙氧羰基氧乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-2-二氮雜-3-氧戊酸烯丙酯(10g)。
IR(液態(tài)石蠟)1740-1760，1710cm-1NMR(CDCl3，δ)1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42(3H，d，J＝6.4Hz)，3.17(1H，dd，J＝2，4Hz)，3.80-4.00(2H，m)，4.60-4.75(4H，m)，5.05-5.19(1H，m)，5.24-5.45(4H，m)，5.85-6.05(3H，m)制備例34在室溫、常壓氫氣及含鈀10%的鈀碳(5.3g，50%濕度)存在下，將(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(53.0g)的甲醇(530ml)溶液加氫4小時。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，得到的漿狀物加到硅膠(200g)上柱層析，用甲醇和二氯甲烷(5∶95v/v)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(30.55g)。
IR(純的)3600-3000cm-1制備例35在冰冷卻、伴隨攪拌及用4NNaOH保持PH9-10的條件下，向(2S，4R)-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(30.5g)的四氫呋喃(120ml)和水(120ml)的溶液中滴加氯甲酸烯丙酯(14.5ml)的四氫呋喃(14.5ml)溶液。在同樣條件下攪拌該混合物1小時，然后用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到的漿狀物加到硅膠(400g)上柱層析，用甲醇和二氯甲烷(2∶98v/v)洗脫，得到(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(28.03g)。
IR(純的)3600-3250，1710-1670cm-1NMR(CDCl3，δ)，3.05(3H，S)制備例36-1按與制備例12-1)同樣的方法定量得到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷。
IR(純的)1705-1690cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.8-2.7(2H，m)，2.30(3H，s)，3.0-4.8(12H，m)，5.1-5.5(2H，m)，5.7-6.2(1H，m)制備例36-2)在低于45℃下向(2S，4R)-1-烯丙氧羰基)-2-(2-氟乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(17.30g)和硫代乙酸(5.88ml)的4-甲基-2-戊酮(121ml)溶液中加入氫氧化鈣(3.05g)。于40-45)℃減壓(50-60mmHg)蒸除溶劑。懸浮液于80-85℃加熱5小時。冷卻后，加水(30ml)到懸浮液中。濾出不溶物，用乙酸乙酯(50ml)洗滌。收集濾液和洗滌液。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到的漿狀物加到硅膠(170g)上柱層析，用己烷和乙酸乙酯(1∶9-2∶8)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷(13.80g)。
IR(純的)1705-1690cm-1制備例36-3)按與制備例36-4)同樣方法得到(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(4-氟丁基)氧甲基吡咯烷，產(chǎn)率78.8%。
IR(液體石蠟)1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.45-2.15(4H，m)，2.30(3H，s)，2.40-2.75(1H，m)，3.02-3.25(1H，m)，3.37-4.27(8H，m)，4.51-4.74(3H，m)，5.05-5.40(3H，m)，5.64-6.10(1H，m)制備例36-4)
于-10℃向氫化鈉(200mg，62.8%油懸浮液)的二甲基甲酰胺(20ml)的懸浮液中滴加硫代乙酸(390μl)。攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物滴加(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基-4-甲基磺酰氧吡咯烷(1.46g)的二甲基甲酰胺(5)溶液，然后加熱到90℃。3小時后，將反應(yīng)混合物傾入到乙酸乙酯(60ml)，水(20ml)和鹽水的混合物中。分出有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的剩余物加到硅膠(100ml)上層析，用己烷和乙酸乙酯(2∶1v/v)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基磺酰氧吡咯烷(798mg)g。
IR(液體石蠟)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，dd，J＝6.4，23.5Hz)，1.83-2.60(2H，m)，2.30(3H，s)，3.03-4.60(10H，m)，4.80-5.38(3H，m)，5.64-6.10(1H，m)制備例36-5)在低于45℃下向(2S，4R)-1-烯丙氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)-4-甲基磺酰氧吡咯烷(28.0g)和硫乙酸(12.47ml)的4-甲基-2-戊酮(168ml)溶液中滴加氫氧化鈣(6.41g)。于40-50℃減壓(50-60mmHg)蒸除溶劑，得到的懸浮液在80-85℃加熱15小時。冷卻后，濾除不溶物，用乙酸乙酯(50ml)洗滌。合并濾液和洗滌液，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到的漿狀物加到硅膠(280g)上柱層析，用甲醇和二氯甲烷(1∶99v/v)的混合物洗脫，得到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)吡咯烷(10.74g)。
IR(純的)3550-3200，1715-1670cm-1NMR(CDCl3，δ)，2.34(3H，S)制備例37按與制備例13-1)同樣的方法制得(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)-4-巰基吡咯烷，產(chǎn)率70.9%。
IR(純的)1710-1685cm-1制備例38在氮?dú)庵?，回流條件下，向(4R)-2-二氮雜-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸烯丙酯(13.5g)的乙酸乙酯(65ml)的溶液中加入辛酸銠(Ⅱ)(50mg)。20分鐘后，在同樣條件下再加辛酸銠(Ⅱ)(50mg)。反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后減壓濃縮，得到的漿狀物溶于乙腈(65ml)并在常壓氮?dú)庀掠?-5℃冷卻。在同樣條件下依次向該溶液加入氯化二苯膦(7.52ml)和N，N-二異丙基-N-乙胺(6.31ml)，該混合物同樣條件下攪拌18小時(溶液A)。在-10-0℃，氮?dú)饬髦校?2S，4R)-4-乙酰硫基-1烯丙氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)吡咯烷(10.7g)的乙腈(40.5ml)溶液中加入28%甲醇鈉的甲醇溶液(6.92ml)，并在同樣條件下攪拌(溶液B)。在-10-0℃及氮?dú)饬髦?，將溶液B加到溶液A中，得到的混合物在-10-0℃攪拌1小時，然后在10-20℃攪拌3小時。往混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，用水(200ml×3)洗滌該混合物，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到的漿狀物加到硅膠(300g)上柱層析，用乙酸乙酯洗脫，得到(4R5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-羥乙氧甲基)吡咯烷-4-基]硫代-6-[(1)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)乙基｝-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(8.80g)。
IR(純的)3550-3350，1790-1765，1725-1680cmFAB-MS625(M+)實(shí)施例1-1)
PNB4-硝基芐基PNE4-硝基芐氧羰基在氮?dú)饬髦?，回流條件下，向(4R)-2-二氮雜-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧戊酸4-硝基芐酯(0.95g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙酸銠(Ⅱ)(10mg)。回流1小時后，減壓濃縮該混合物，得到的殘余物溶于無水乙腈(20ml)，在-10～-5℃，氮?dú)庀?，向該混合物中加入氯代膦酸二苯?0.52ml)和N，N-二異丙基-N-乙胺(0.51ml)。該混合物在所說相同條件下攪拌1小時。在-20℃時，依次地向該混合物中加入N，N-二異丙基-N-乙胺(0.51ml)、(2S，4S)-2-(2-氟乙氧甲基)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(0.87g)的乙腈(2ml)溶液。該混合物在同一條件下攪拌30分鐘，然后再于0～10℃攪拌3小時。把該混合物傾入到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，碳酸鎂干燥，減壓濃縮，得到的漿狀物加到硅膠(20g)上柱層析，用丙酮和二氯甲烷(5∶95，然后10∶90v/v)的混合物洗脫，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐酯(0.83g)。
IR(CHCl3)1765，1705cm-1下面的化合物是按與實(shí)施例1-1)相同的方法得到的。
實(shí)施例1-2
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(二甲基氨基甲?；?甲氧甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)-吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐酯IR(CHCl3)3400，1765，1700，1650cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.34(3H，d，J＝7Hz)，2.92(6H，s)，4.10(2H，s)實(shí)施例1-3
(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-(甲基氨基甲酰基)甲氧甲基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐酯IR(CHCl3)1780-1760，1710-1665cm-1NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝7Hz)，2.78(3H，d，J＝6Hz)，3.92(2H，s)實(shí)施例1-4
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-｛2-(二甲基氨基)2乙氧甲基｝-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐酯IR(純的)1760-1640，1705-1685cm實(shí)施例1-5
(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-[2-｛N-甲基-N-(4-硝基芐氧羰基)氨基｝乙氧基甲基]-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基芐基酯。
IR(CHCl3)1770，1710-1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，d，J＝7Hz)，2.97(3H，s)實(shí)施例1-6
在回流下及氮?dú)饬髦?，?4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸4-烯丙酯(1.60g)在CHCl中的溶液內(nèi)加入辛酸銠(Ⅱ)(30mg)?；亓饕恍r后，將混合物在減壓下濃縮得到殘留物。將殘留物溶在無水乙腈(32ml)中。在-10-5℃下及氮?dú)饬髦邢蛟摶旌衔镏屑尤肼却姿岫锦?1.25ml)和N，N-二異丙基-N-乙基胺(1.13ml)。將混合物在同樣條件下攪拌1小時。在0-10℃下向該混合物中順序加入N，N-二異丙基-N-乙基胺(1.13ml)和(2S，4S)-2-烯丙氧羰甲氧甲基-4-氫硫基-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷(2.20g)在乙腈(4ml)中的溶液。將混合物在同樣的溫度下攪拌1小時，再在常溫下攪拌2小時。將混合物傾入到水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合物中。將有機(jī)層分出，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，從而得到一種漿液。將該漿液在硅膠(30g)上用柱色譜法處理，用丙酮和二氯甲烷的混合物洗脫[先用5∶95(體積比)，再用10∶90(體積比)｝，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(烯丙氧羰甲氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸丙酯(1.36g)。
IR(CHCl3)1755，1705cm-1實(shí)施例2-1)
在處于常壓氫氣中的承載于碳上的20%的氫氧化鈀(0.3g)的存在下，并且在室溫下，將(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐基酯(0.80g)在四氫呋喃(50ml)和0.1M磷酸鹽緩沖溶液(PH5.8)(50ml)的混合物中的溶液攪拌5小時。將催化劑濾掉，濾液在減壓下濃縮以除去四氫呋喃。得到的水溶液用乙酸乙酯洗滌(50ml×2)，并蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。殘余液在柱色譜(裝填有商標(biāo)為“DiaionHP-”的MitoubishiChemicalIndustries制造的非離子吸附樹脂(50ml)上用丙酮和水(5∶95(體積比)的混合物洗脫。將含有目的化合物的洗脫液部分合并，并且凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.20g)。
mp155℃(分解)IR(kBr)1760-1730cmMMR(DO，)1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝7Hz)，F(xiàn)D-MS389(M+1)以與實(shí)施例2-1基本相同的方式制備下列化合物。
實(shí)施例2-2
(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-｛(二甲基氨基甲?；?-甲氧甲基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
mp150℃(dec.)IR(KBr)1750-1730cm-1NMR(D2O，δ)1.20(3H，d，J＝7Hz)，1.27(3H，d，J＝7Hz)，2.88(6H，s)FD-MS428(M+)實(shí)施例2-3
(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-｛(甲基氨基甲酰)甲氧甲基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸IR(KBr)1760-1720cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝7Hz)，2.80(2H，s)FD-MS414(M++1)實(shí)施例2-4
在承載在碳上的20%的氫氧化鈀的存在下，在氫氣常壓以及室溫下將(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-｛2-(二甲氨基)乙氧甲基｝-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐基酯(1.48g)在四氫呋喃(60ml)和0.3M乙酸鹽緩沖溶液(PH5.8)(60ml)的混合物中的溶液攪拌5小時。濾掉催化劑，并將濾液減壓濃縮以除去四氫呋喃。得到的水溶液用乙酸乙酯洗滌(50ml×3)，并蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。殘余溶液在一個裝有非離子吸附樹脂”DiaionHP-20(60ml)的色譜柱中用丙酮和水的混合物(2∶98v/v)洗脫，收集含有目的化合物洗脫液部分，并向其中加入0.5M的乙酸水溶液(1.5ml)。
將溶液凍干得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-｛2-(二甲氨基)乙氧甲基｝吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸單乙酸鹽(0.14g)。
mp90℃(dec.)IR(KBr)1720cm-1NMR(D2O，δ)1.97(3H，s)，2.94(6H，s)FD-MS414(M+-CH3CO2H)用與實(shí)施例2-4基本相同的方式制備下述化合物。
實(shí)施例2-5
(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-3-[(2S，4S)-2-｛2-甲氨基)乙氧甲基｝吡咯烷-4-基]硫基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸單乙酸鹽。
mp80℃(dec.)IR(KBr)1755-1735cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.92(3H，s)，1.75(3H，s)FD-MS400(M+-CH3CO2H)實(shí)施例2-6
在室溫下，向(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(烯丙氧羰甲氧甲基)-1-(4-硝基芐氧羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(1.33g)、2-乙基己酸鈉(0.75g)和三苯基膦(0.21g)在四氫呋喃(60ml)中的溶液內(nèi)，加入四(三苯基膦)和鈀(0)(0.25g)。該混合物在相同溫度下攪拌1小時，然后向其中加入0.3M的乙酸鹽緩沖液(PH5.8)(60ml)。在承載碳上的20%的氫氧化鈀(0.5g)存在下，并在常壓及室溫下，將該混合物攪拌6小時。濾掉催化劑，濾液減壓濃縮以除去四氫呋喃。得到的水溶液用乙酸乙酯洗滌(60mlx3)并蒸發(fā)以除去有機(jī)溶劑。殘余溶液在裝有“DiaionHP-20”非離子吸附劑(60ml)的色譜柱中用丙酮/水混合物(2.98v/v)洗脫。收集含有目的化合物的洗脫液部分，并凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(羰甲氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.37g)。
mp175℃(dec.)IR(KBr)1750-1730cm-1NMR(D2O，δ)1.18(3H，d，J＝7Hz)，1.27(3H，d，J＝7Hz)FD-MS401(M++1)實(shí)施例3-1
在回流下及氮?dú)饬髦校?4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(1.75g)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液內(nèi)加入辛酸銠(Ⅱ)(0.59mg)。將該混合物回流1小時并減壓濃縮得到漿液。將該漿液溶解在乙腈(17ml)中并在氮?dú)夥罩欣鋮s至0-5℃。向該溶液中依次加入二苯酯磷酰氯(diphenylchlorophosphate)(1.35ml)和N，N-二異丙基-N-乙基胺(1.25ml)，在相同的條件下將該混合物攪拌18小時。在0-5℃下向該混合物中依次加入(2S，4S)-2-(2-氟乙基)氧甲基-4-氫硫基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(2.10g)在乙腈(2ml)中的溶液和N，N-二異丙基-N-乙基胺(1.25ml)。將該混合物在0-5℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時，然后傾入乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)的混合物中。有機(jī)層順序用水(80ml)和鹽水(80ml)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到一種漿液。該漿液在裝有40g硅膠的色譜柱中用丙酮/二氯甲烷(1.9v/v)的混合物洗脫，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙氧甲基)-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.10g)。
IR(CH2Cl2)3450-3300，1775-1600，1710-1685cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.35(3H，d，J＝7Hz)，5.22(2H，s)，5.7-6.2(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，8.22(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例3-2
在回流下，并在氮?dú)饬髦?，?4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(3.80g)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液內(nèi)加入辛酸銠(Ⅱ)(20(20mg)。將該混合物回流40分鐘并減壓濃縮得到漿液。在氮?dú)夥罩袑⒃摑{液溶解在乙腈(20ml)中并冷卻至0-5℃。向該溶液中依次加入二苯酯磷酰氯(2.94ml)和N，N-二異丙基-N-乙基胺2.69ml)，并在同樣的條件下將該混合物攪拌18小時。在0-5℃下向該混合物中順序加入(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)-4-氫硫基吡咯烷(3.65g)在乙腈(4ml)中的溶液和N，N-二丙基-N-乙基胺(2.69ml)。將該混合物在0-5℃下攪拌1小時，在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后傾入乙酸乙酯(100ml)和水(60ml)的混合物中。有機(jī)層順序用水(60ml)和鹽水(60ml)洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到一種漿液。該漿液在裝有(60g)硅膠的色譜柱中用己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1v/v)洗脫，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.58g)。
IR(純)1785-1745，1710-1670cm-1實(shí)施例3-3
按與制備例38基本相同的方法，制得(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基)-2-(4-氟丁基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯，其產(chǎn)率為32.8%。
IR(液體石蠟)3350-3500，1750，1685-1710cm-1NMR(CDCl3，δ)1.12-2.05(10H，m)，2.24-2.71(1H，m)，3.05-4.30(14H，m)，4.50-4.75(5H，m)，5.13-5.51(4H，m)，5.65-6.12(2H，m)
在氮?dú)夥障?，?4R)-2-重氮基-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-3-氧代戊酸烯丙酯(621mg)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液內(nèi)加入辛酸銠(Ⅱ)(10mg)。并將其在回流下加熱30分鐘。蒸發(fā)溶劑，剩余的乙酸乙酯以與/乙腈(10ml)共沸物的形式除去，得到殘余物。將該殘余物溶于乙腈(10ml)中并在氮?dú)夥罩欣鋮s至0℃。向該溶液中加入二苯酯氯酰磷(480ml)、N，N-二異丙基-N-乙基胺(421ml)和N，N-二甲基乙酰胺(5ml)，并在0℃攪拌溶液10小時。在0℃下向該溶液加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基吡咯烷(790mg)和28%的甲醇鈉(485μl)在乙腈(5ml)中的反應(yīng)混合物，該反應(yīng)已在-20℃下進(jìn)行了15分鐘。將該反應(yīng)混合物置于室溫下并攪拌5小時，然后將其傾入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)的混合物中。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到一種殘余物。將該殘余物在硅膠(100ml)用己烷/乙酸乙酯的混合物[1∶1-1∶2v/v)洗脫進(jìn)行色譜分離，得到(4R，5S，6S)--[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(300mg)。
IR(液體石蠟)3350-3400，1770，1690-1710cm-1NMR(CDCl3，δ)1.16-1.45(9H，m)，1.80-2.67(2H，m)，3.12-4.23(13H，m)，4.45-4.78(4H，m)，5.08-5.50(4H，m)，5.67-6.00(2H，m)實(shí)施例3-5
在氮?dú)夥障?，?4R)-4-[(2R，3S)-3-｛(1R)-1-烯丙氧羰氧乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]-2-偶氮基-3-氧代戊酸烯丙酯(1.8g)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液內(nèi)，加入辛酸銠(Ⅱ)(21.9g)。將該混合物在回流下加熱30分鐘，然后冷至-20℃。向該反應(yīng)混合物中加入甲磺酰氯(405μl)，然后滴加三乙胺(793μl)，將其混合物攪拌1小時。在0℃下向該混合物中加入(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷(1.62g)和28%的乙醇鈉在乙腈中的溶液(957μl)的反應(yīng)混合物，該反應(yīng)已在-20℃下進(jìn)行了15分鐘。將該反應(yīng)混合物置于室溫下并攪拌3小時，然后將其傾入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的混合物中。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，使溶劑蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物在硅膠(100ml)上，用己烷/乙酸乙酯的混合物(2∶1v/v)洗脫進(jìn)行層析，得到(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧羰氧乙基-3-[(2S，4S)-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(1.72g)。
IR(Nujol)1750-1780，1670-1710cm-1NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.40(3H，d，J＝7Hz)，2.30-2.50(1H，m)，3.10-4.28(15H，m)，4.45-4.82(6H，m)，4.95-5.48(6H，m)，5.68-6.12(3H，m)實(shí)施例4
向(3S，4S)-1-烯丙氧基草酰基-4-[(1R)-2-｛(2S，4S)-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基硫基｝-1-甲基-2-氧代乙基]-3-｛(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基｝-2-氮雜環(huán)丁酮(640mg)在甲苯(2ml)中的溶液內(nèi)加入亞磷酸三乙酯(0.65ml)。將該溶液在90-95℃下攪拌2.5小時并減壓蒸發(fā)。向其中加入二甲苯(6ml)，將該混合物回流8小時。殘余物在硅膠色譜柱中用正己烷/乙酸乙酯混合物(2∶1v/v)洗脫進(jìn)行純化，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氟乙氧基甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-(4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(250mg)。
IR(Neat)1760，1695cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.87(9H，s)，1.24(6H，d，J＝7Hz)，1.72-2.18(1H，m)，2.30-2.65(1H，m)，3.10-4.34(13H，m)，4.43-4.82(5H，m)，5.02-5.50(4H，m)，5.64-6.13(2H，m)實(shí)施例5
將(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-羥乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.50g)和三苯膦(3.78g)在四氯化碳(90ml)中的溶液在回流中加熱14小時。將產(chǎn)生的不溶物濾掉，濾液減壓濃縮，得到一種漿液。該漿液用硅膠(90g)層析，并用乙酸乙酯和己烷的混合物(40∶60v/v)洗脫，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氯乙氧甲基)吡咯烷-4-基)硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二乙基甲硅烷基氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.42g)。
IR(Neat)1780-1765，1710-1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.08(6H，s)，0.88(9H，s)實(shí)施例6-1
向(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(250mg)在四氫呋喃(5ml)中的溶液內(nèi)加入1M的四氫呋喃中的氟化四丁銨(1.2ml)和乙酸(0.8ml)，并且將該溶液在室溫下攪拌23小時。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)并攪拌5分鐘。分出有機(jī)層，用鹽水(10ml)洗，干燥并蒸發(fā)，得到油狀殘余物，將該殘余物在硅膠上進(jìn)行層析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1v/v)洗脫，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(110mg)，該化合物是通過與標(biāo)準(zhǔn)樣品比較紅外光譜而鑒定的。
實(shí)施例6-2
在氮?dú)饬髦?，?4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氯乙氧基甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.72g)在四氫呋喃(7.2ml)中的溶液內(nèi)加入冰醋酸(0.65ml)和氟化四丁銨在四氫呋喃中的1M溶液(5.6ml)，并將混合物在室溫下攪拌10小時。向該混合物中加乙酸乙酯(50ml)。將溶液用水洗(50mlx3)，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到一種漿液。將該漿液用硅膠(10g)層析并用己烷/乙酸乙酯的混合物(80∶20v/v)洗脫，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氯乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.30g)IR(Neat)3550-3300，1780-1760，1710-1675cm-1NMR(CDCl3，δ)1.27(3H，d，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝7.5Hz)FAB-MS529，531(M++1)實(shí)施例7-1
在環(huán)境溫度下和氮?dú)饬髦校?4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基氧甲基)-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(4.00g)、2-乙基己酸鈉(1.21g)和三苯基膦(0.35g)在四氫呋喃(120ml)的溶液內(nèi)加入四(三苯基膦)合鈀(0)(0.77g)將該混合物在相同條件下攪拌1小時。向該混合物中加入0.1M磷酸鹽緩沖液(PH6.0)(120ml)。將該混合物在有承裁在碳上的氫氧化鈀(20%，0.8g)的存在下以及在常壓氫壓和環(huán)境溫度下攪拌4小時。將催化劑濾掉，濾液減壓濃縮除去四氫呋喃。將水溶液用乙酸乙酯(100mlx3)洗滌，蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。殘余溶液在裝有非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”(100ml)的色譜柱中用丙酮和水的混合物(7∶93v/v)洗脫。收集含有目的化合物的部分并將其凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸固體(1.36g)。
實(shí)施例7-2
在環(huán)境溫度下和氮?dú)饬髦?，?4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氟乙氧基甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(2.35g)、嗎啉(0.84ml)和三苯基膦(0.24g)在水(3ml)、乙醇(12ml)和四氫呋喃(35ml)的混合物中的溶液內(nèi)加入四(三苯基膦)合鈀(0)(0.32g)。將該混合物在相同的條件下攪拌2小時，得到一種沉淀。過濾收集沉淀，用四氫呋喃洗，用五氧代磷干燥，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙氧基甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-(羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.67g)。
mp155℃(dec.)IR(Nujol)1760-1730cm-1
實(shí)施例7-3
以與實(shí)施例7-2基本相同的方式制備(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(4-氟丁基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(產(chǎn)率91.0%)。
IR(Nujol)1750cm-1NMR(CDCl3，δ)1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.53-1.92(4H，m)，2.47-2.86(1H，m)，3.27-5.00(16H，m)實(shí)施例7-4
在室溫和氮?dú)夥障?，?小時內(nèi)，向(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氟丙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(280mg)在四氫呋喃(2ml)、乙醇(1ml)和水(200μl)的混合物中的溶液內(nèi)加入三苯基膦(14.2mg)、嗎啉(125μl)和四(三苯基膦)合鈀(0)(12.2mg)。將該反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)的混合物中。分出水層，在真空濃縮得到一種殘余溶液，將該殘余溶液在“DiaionHP-20”上依次用水和5%丙酮水溶液洗脫進(jìn)行層析。收集含所需化合物的部分并將其凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟丙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(216mg)。
IR(Nujol)3200-3400，1750-1760cm-1NMR(D2O，δ)1.00-1.45(9H，m)，3.20-4.10(14H，m)實(shí)施例7-5
在室溫、氮?dú)夥障拢?小時內(nèi)，向(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧基羰基氧乙基]-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(372mg)在四氫呋喃(3.2ml)、乙醇(1.6ml)和水(800μl)的混合物中的溶液內(nèi)加入三苯膦(17mg)、嗎啉(216μl)和四(三苯基膦)合鈀(0)(72mg)。將該反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)的混合物中。分出水層，真空濃縮，得到一種殘余溶液，將該殘余溶液在“DiaionHP-20”上依次用水和10%丙酮水溶液洗脫進(jìn)行層析。收集含目的化合物部分并將其凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(20mg)。
IR(Nujol)3350-3050，1730-1770cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝8Hz)，1.5-2.0(1H，m)，2.5-2.9(1H，m)實(shí)施例7-6
在室溫、氮?dú)夥障拢?小時內(nèi)，向(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-烯丙氧基羰基氧乙基-3-[(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(350mg)在4-甲基-2-戊酮(4.2ml)、乙醇(2.1ml)和水(170μl)的混合物中的溶液內(nèi)加入三苯膦(16mg)、5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(255mg)和四(三苯基膦)合鈀(0)(68mg)。蒸發(fā)掉溶劑，得到一種殘余物，將該殘余物溶于乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)的混合物中。分出水層，濃縮之。殘余溶液在“DiaionHP-20”上，用10%丙酮水溶液洗脫進(jìn)行層析，收集含目的化合物的部分并凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(100mg)。
IR(Nujol)3350-3050，1730-1770cm-1NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝8Hz)，1.5-2.0(1H，m)，2.5-2.9(1H，m)實(shí)施例7-7
在環(huán)境溫度及氮?dú)饬飨拢?4R，5S，6S)-3-[(2S，3S)-1-烯丙氧基羰基-2-(2-氯乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(0.28g)、三苯基膦(0.015g)和雙甲酮(0.16g)在4-甲基-2-戊酮(3.36ml)、乙醇(1.68ml)和水(0.14ml)的混合物中的溶液中，加入四(三苯基膦)合鈀(0)(30mg)。將該混合物在相同條件下攪拌5小時，得到一種固體。過濾收集該固體，得到(4R，5S，6S)-3-[2S，4S)-2-(2-氯乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.55g)。
mp170℃(dec.)IR(KBr)1760-1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20(3H，d，J＝7.5Hz)，1.28(3H，d，J＝7.5Hz)FAB-MS405，407(M++1)實(shí)施例8
在0～10℃及攪拌下，將丙酮(5.0ml)滴加到實(shí)施例7-6得到的化合物(0.53g)的水(0.8ml)溶液中。過濾收集沉淀，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸結(jié)晶(0.47g)。
mp180℃(dec.)IR(Nujol)3350-3050，1760，1735cm-1
NMR(D2O，δ)1.21(3H，d，J＝7Hz)，1.28(3H，d，J＝8Hz)實(shí)施例9
將(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.20g)和對甲苯磺酸單水合物(0.075g)在水(10ml)中的溶液，凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的對甲苯磺酸鹽(0.26g)。
mp95℃(dec.)IR(KBr)1760-1745cm-1實(shí)施例10
在冰冷卻、攪拌、4N氫氧化鈉溶液保持PH為8.5～9的情況下，向(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基氧甲基)吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.3g)在水(90ml)中的溶液內(nèi)加入0.4g甲亞胺酸芐酯鹽酸鹽。攪拌30分鐘后，將該混合物的PH用1N鹽酸調(diào)節(jié)到6.5，并用乙酸乙酯洗滌(60mlx3)。水層在裝有水洗過的“DiaionHP-20”(10ml)的色譜柱中，用丙酮和水的混合物(7∶93v/v)洗脫，凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基氧甲基)-1-甲亞胺酰基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.2g)。
mp165℃(dec.)IR(KBr)1760-1735，1710-1700，1595-1580cm-1NMR(D2O，δ)1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，2.07(3H，d J＝7Hz)，7.98(1H，s)FAB-MS416(M++1)實(shí)施例11
在10～11℃和攪拌，以及用4N氫氧化鈉水溶液保持PH為8.2～8.7的情況下，向(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.4g)在水(20ml)中的溶液內(nèi)加入2-氨基-1-乙氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯(320mg)。1小時后，用1N鹽酸將混合物的PH調(diào)節(jié)到6，并且用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物(1∶1v/v)(30mlx6)洗滌。水溶液在裝有水洗過的“DiaionHP-20”(20ml)的色譜柱中，用丙酮和水的混合物(7∶93v/v)洗脫，收集含有目的化合物的部分并凍干，得到(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-1-2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)-2-(2-氟乙基)氧甲基吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(0.38Gg)。
mp200℃(dec.)IR(KBr)1750-1720cm-1NMR(D2O，δ)1.22(3H，d，J＝7.5Hz)，1.30(3H，d，J＝7.5Hz)
權(quán)利要求
1.制備下式化合物或其鹽的方法
式中R1是羧基或保護(hù)的羧基，R2是羥基(低級)烷基或保護(hù)的羥基(低級)烷基，R3是氫或低級烷基，R4是一鹵代(低級)烷基、一或二(低級)烷基氨基(低級)烷基、保護(hù)的單(低級)烷基氨基(低級)烷基、單或二(低級)烷基甲氨?；?低級)烷基或保護(hù)或未保護(hù)的羧基(低級)烷基，R5是氫、低級鏈烷亞胺?；?alkanimido)、低級環(huán)烯基(可帶有適宜取代基)或亞胺基保護(hù)基，A是低級亞烷基，該方法包括(a)使下式化合物
(式中R1、R2、R3的含義同上)或其在其氧化基上的反應(yīng)活性衍生物或其鹽與下式化合物
(式中R4、R5、的含義同上)或其鹽反應(yīng)，得到下式化合物
(式中R1、R2、R3、R4、R5、A的含義同上)或其鹽；和(b)使下式化合物
[式中R1、R3、R4、R5、A的含義同上，而Ra2為保護(hù)的羥基(低級)烷基]或其鹽進(jìn)行脫去Ra2上羥基保護(hù)基的反應(yīng)，得下式化合物
[式中R1、R3、R4、R5、A的含義同上，而Rb2為羥基(低級)烷基]或其鹽；或(e)使下式化合物
[式中R1、R2、R3、R4、R5、A的含義同上，R6為芳基或低級烷氧基，Y為氧代或硫代]或其鹽環(huán)化，得下式化合物(式中R2、R3、R4、R5、A的含義同上，而Ra′為保護(hù)的羧基)或其鹽進(jìn)行脫去Ra上羧基保護(hù)基的反應(yīng)，得下式化合物
(式中R2、R3、R4、R5、A的含義同上)或其鹽；和(C)使下式化合物
(式中R1、R2、R3、R4、A的含義同上，而Ra5為亞氨基保護(hù)基)或其鹽進(jìn)行脫去亞氨基保護(hù)基Ra的反應(yīng)，得下式化合物
(式中R1、R2、R3、R4、A的含義同上)或其鹽；和(d)使下式化合物
(式中R1、R2、R3、R4、R5、A的含義同上)(或其鹽)；或(f)使下式化合物
[式中R1、R2、R3、R5、A的含義同上，而R7為羥基(低級)烷基]或其鹽與鹵化劑反應(yīng)，得下式化合物
[式中R1、R2、R3、R5、A的含義同上，Ra4為單鹵代(低級)烷基]或其鹽；或(g)使下式化合物
(式中R1、R2、R3、R4、A的含義同上)或其鹽與下式化合物[式中Rb5為低級鏈烷亞胺酰基或低級環(huán)烯基(它們可帶有適宜取代基)，L為離去基]或其鹽反應(yīng)，得下式化合物
(式中R1、R2、R3、R4、R5b、A的含義同上)或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的3-吡咯烷硫基-1-氮雜二環(huán) [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸衍生物和其可藥用鹽及制備 它們的方法。該新化合物具有抗菌活性，其詳細(xì)說明 見說明書。
文檔編號A61K31/40GK1038645SQ8910317
公開日1990年1月10日 申請日期1989年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1988年5月12日
發(fā)明者村田正好, 津津美秀雄, 松田啓二, 服部浩二, 中尚志 申請人:藤沢藥品工業(yè)株式會社