新的6-取代絲裂霉素類似物的制作方法

專利名稱：新的6-取代絲裂霉素類似物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及馬利蘭類抗生素化合物及其在治療動物腫瘤疾病方面的應用。
特別列為本文參考文獻的有我的美國專利4，268，676、4，460，599和4，617，389的公開內容;1984年7月11日提交的我的U.S.S.N.未決申請629，814，該申請為美國專利4，268，676和4，460，599的分案申請;1985年7月22日提交的我的共同未決部分繼續申請美國專利申請464，612，該申請為有利于U.S.S.N757，194而放棄;1984年9月4日提交的我的共同未決美國專利申請647，055。這些參考文獻可以提供與本發明有關的必需的和非必需的材料。
簡而言之，所述美國專利4，268，676、4，460，599和4，617，389，敘述了本領域內對結構上與絲裂霉素相關的新穎而有用的化合物進行檢索的背景材料，這些化合物不僅具有抗生素活性，而且還具有一些意想不到的性質，即對動物低毒且具有顯著的抗腫瘤活性。更具體地說，這些文獻公開了具有式Ⅰ的新化合物
其中Y為氫或低級烷基;X為噻唑氨基、糠基氨基或具有下式的基團
其中R、R1和R2相同或不同，選自氫和低級烷基，R3選自低級鏈烯基、鹵代低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧羰基、噻吩基、氨基甲酰基、四氫呋喃基和苯磺酰胺。
所述美國專利還公開了治療動物腫瘤疾病的新方法，該方法包括施用有效治療量的式Ⅰa化合物
其中Y為氫或低級烷基;Z為噻唑氨基、糠基氨基、環丙基氨基、吡啶氨基或具有下式的基團
其中R4、R5、R6相同或不同，選自氫和低級烷基，R7選自低級鏈烯基、鹵代低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧羰基、鹵代低級烷基、羥基低級烷基、吡啶基、噻吩基、氨基甲酰基、四氫呋喃基、芐基和苯磺酰胺。
所述美國專利還公開了另一些治療動物腫瘤疾病的新方法，該方法包括施用有效量的式Ⅱa化合物
其中Y為氫或低級烷基;Z為低級烷氧基取代的喹啉基氨基、氰基取代的吡唑氨基、或單或二低級烷基取代的噻唑氨基，或含氮雜環基，或氰基、苯基、甲酰胺基或低級烷氧羰基取代的1-吖丙啶基，或低級烷基、甲酰基或乙酰基苯基取代的1-哌嗪基，或羥基或哌啶基取代的1-哌啶基，或低級烷氧基、氨基或鹵素取代的吡啶氨基，或甲酰胺基、巰基或亞甲二氧基取代的苯胺基，或具有下式的基團
其中R為氫或低級烷基，R″為含氮雜環基，或丁內酯基，或金剛烷基，或單低級烷氧基取代的苯基，或取代的低級烷基，選自巰基低級烷基、羧基低級烷基、單、二和三低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基低級烷基及其低級烷氧基羰基取代的衍生物、氰基低級烷基、單、二和三低級烷氧基苯基低級烷基、苯基環低級烷基、1-吡咯烷基低級烷基、N-低級烷基吡咯烷基低級烷基、N-嗎啉基低級烷基、低級二烷基氨基低級烷基。
部分繼續申請美國專利申請757，194還公開了用于治療動物腫瘤疾病的式Ⅲa化合物
其中Y為氫或低級烷基;Z為羥基取代的1-吡咯烷基，或低級烷基取代的哌啶基，或1-哌嗪基或乙酰氨基、乙酰基、脲基、氰基、羧基低級烷氨基、二低級烷氧基、硝基、氨磺酰基、或低級烷基取代的苯胺基、或具有下式的基團
其中R為氫或低級烷基，R1為含氮雜環基，并選自氨基取代的三唑基、低級烷基取代的異噻唑基、苯并噻唑基，以及硝基和鹵素取代的苯并噻唑基衍生物，或R1為取代的低級烷基，選自氨基低級烷基、低級烷氨基低級烷基、羥基低級烷氨基低級烷基、羥基低級烷氧基低級烷基、咪唑基低級烷基、硝基取代的咪唑基低級烷基、單和二羥基苯基低級烷基、硝基取代的吡啶氨基低級烷基、哌嗪基低級烷基、吡啶乙基。
與本發明有關的文章還有Urakawa，C.，etal.，J.Antibiotics，33∶804-809，(1980)，這篇文章公開了的一系列7-烷氧基馬利蘭類化合物的合成和生物評定，這些化合物包括絲裂霉素A的含下列基團的衍生物7-乙氧基、7-正丙氧基、7-異丙氧基、7-正丁氧基、7-異丁氧基、7-仲丁氧基、7-正戊氧基、7-異戊氧基、7-正己氧基、7-環己氧基、7-正庚氧基、7-正辛氧基、7-正癸氧基、7-十八烷氧基、7-(2-甲氧基)乙氧基、7-芐氧基。這些化合物在體外多數都表現出對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌株的抗菌活性及對HeLaS-3細胞生長的強烈抑制作用。
共同未決的美國專利申請647，055公開了在動物體內具有高度抗腫瘤活性的式Ⅳ化合物
其中Y為氫或低級烷基;Z為-O-R基團，其中R為取代的低級烷基，選自單和二羥基低級烷基、氰基低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氨基低級烷基、羥基低級烷硫基低級烷基、羥基低級烷二硫代低級烷基、二低級烷氧基低級烷基、羥基或低級烷氧基取代的低級烷氧基低級烷基、環低級烷基取代的低級烷基;或低級鏈烯基;或低級炔基;或取代的或未取代的含氧雜環基，選自四氫呋喃基或其低級烷基取代的衍生物、低級烷基取代的環氧乙烷基、低級烷基取代的二氧戊環基、低級烷基取代的四氫吡喃基、或低級烷基取代的呋喃基。
與本發明的背景有關的還有下列參考文獻Cosulich等人的美國專利3，332，944;Matsui等人的美國專利3，410，867;Nakano等人的美國專利4，231，936;Matsui等人的美國專利3，429，894;Remers的美國專利4，268，676;Matsui等人的美國專利3，450，705;Matsui等人的美國專利3，514，452;Imai等人，Gann，71560-562(1980);Iyengar等人，JournalofMedicinalChemistry，26(1)16-20(1983);Shroeder等人的美國專利3，306，821;Andreje-wski等人的德國專利2，837，383。
本發明提供具有式Ⅴ的新化合物
其中Y為氫或低級烷基;X為具有式-O-R的基團，其中R為N，N-二(羥基低級烷基)氨基低級烷基、或三低級烷氧基硅烷基低級烷基、或環低級烷基、或鹵素取代的低級烷氧基低級烷基、或四氫吡喃基、或乙氧羰基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基低級烷基、或N-吡咯烷基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羥基低級鏈烯基、或羥基低級烷硫基低級烷硫基低級烷基、或二噁烷基低級烷基、或低級烷硫基低級烷基、或苯硫基低級烷基、或苯氧基低級烷基、或噻吩基低級烷基、或1-低級烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低級烷基、或低級烷氧基低級烷基、或低級烷硫基羥基低級烷基、或1-低級烷基N-哌嗪基低級烷基、或N-硫代嗎啉基低級烷基。
本發明還提供治療動物腫瘤疾病的新方法，這些方法包括服用有效治療量的式Ⅴ化合物。
除非另外指出，在應用于“烷基”或“烷氧基”時，術語“低級”將指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團。舉例來說，“低級烷氧基”將表示并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，以及異丙氧基、叔丁氧基等。同樣，應用于“烷基”時，術語“低級”將指含1至6個碳原子的基團。在應用于“鏈烯基”時，術語“低級”將指含有2至6個碳原子的基團。
本發明絲裂霉素衍生物的制備，是利用絲裂霉素A與所選擇的適當的醇在氫氧化鉀化合物存在下進行反應(如實例4、5、8、9、11-18、20-23)，或利用羥基馬利蘭與所選擇的適當的1-烷基-3-芳基三氮烯在二氯甲烷存在下進行反應。制備反應產生的所要的產物一般為易溶于醇的結晶固體。
本發明的治療方法包括，給患有腫瘤疾病的動物服用有效量的作為有效成分的一種或一種以上式Ⅴ化合物，其中加入所需的藥用稀釋劑、助劑和載體。根據本發明方法服用的化合物的單位劑量形式可以為約0.001至約5.0毫克化合物，最好為約0.004至約1.0毫克化合物。給予這些單位劑量時，可以使日劑量為每千克所治療動物的體重約0.1至約100毫克，最好為約0.2至約51.2毫克。腹膜特別是腹膜內是實施本發明方法的最佳給藥途徑。
參閱下列描述后，本發明的其它方面和優點將會顯而易見。
下列實例1至25描述了某些目前優選的本發明化合物的制備，這些實例僅僅是用于說明的目的，不要誤認為是限制本發明。除非另外指出，所有反應均在室溫(20℃)下進行，不另外加熱。除非另外指出，所有用來檢查反應進程的薄層層析(TLC)操作都采用預涂硅膠板，并用丙酮和氯仿(體積比1∶1)的混合物作展開溶劑。
實例11，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(N-二羥乙基氨基)丙氧基〕氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備3-〔3-(N-二羥乙基氨基)丙基〕-1-苯基三氮烯。于0℃下，向487克(0.03摩爾)N-(3-氨基丙基)二羥乙基胺在100毫升含過量無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中，分批加入冷的7.5克(0.03摩爾)氟磷酸重氮苯鹽在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下攪拌2小時后，將混合物傾入冰水中，用己烷萃取。萃取液經干燥和減壓濃縮，得到0.84克(11%)所需的深紅色油狀產物。
用0.84克3-〔3-N-(二羥乙基氨基)丙基〕-1-苯基三氮烯在20毫升二氯甲烷中的溶液處理7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在20毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌混合物60小時。濾掉所形成的沉淀，用乙醚和氯仿充分洗滌。這一操作得到84毫克(29%)標題產物，為深棕色晶體，其熔點為73-88℃，并給出下列分析數據NMR(d6DMSO，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在1.5-2.0(m，2)、2.3-2.9(m，6)、4.8-5.3(寬，2)處出現新信號，并且在3.2-4.8之間的信號增強。
實例21，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(三乙氧基硅基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕-吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備1-苯基-3-〔3-(三乙氧基硅基)丙基〕三氮烯。于0℃下，向6.63克(0.03摩爾)3-氨基丙基三乙氧基硅烷在100毫升含過量碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的7.5克氟磷酸重氮苯鹽在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下攪拌1小時后，將混合物傾入冰水中，用己烷和乙醚萃取。合并的萃取液干燥后濃縮成油狀殘渣，分次加新鮮己烷煮沸若干次。己烷溶液經蒸發得到1.92克(20%)所需的黃色油狀產物。
用1克1-苯基-3-〔3-(三乙氧基硅基)丙基〕三氮烯處理7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在15毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌混合物2小時。然后蒸出溶劑，殘渣利用在硅膠上進行制備性薄層層析出而純化，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物作展開溶劑。這一操作得到45毫克(14%)標題產物，其熔點為73-88℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.15-4.5(t，2)、3.8-4.15(m，6)、1.6-2.4(m，2)、1.1-1.5(t，9)、0.5-1(m，2)處出現新信號。
實例31，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(環丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備3-(環丙基)-1-苯基三氮烯于0℃下，向2.2克環丙胺在100毫升含有過量碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，分批加入冷的9.6克氟磷酸重氮苯鹽在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下攪拌2小時后，將混合物傾入冰水中，用己烷萃取。該萃取液經干燥和減壓濃縮，得到3.3克所需的紅色油狀產物。
用0.5克3-(環丙基)-1-苯基三氮烯在5毫升二氯甲烷中的溶液處理7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在15毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌反應混合物1小時。然后蒸出溶劑，殘余物通過在硅膠上進行制備性薄層層析來純化，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物作展開溶劑。這一操作得到46毫克(20%)標題化合物，其熔點為151-153℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)4.02處的單峰消失，在5.0-5.5(m，1)、1.1-1.65(m，2)、0.5-1.0(m，2)處出現新信號。
實例41，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(2-氯乙氧基)乙氧基〕氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升2-(2-氯乙氧基)乙醇中的溶液與300毫克1.6%的KOH在2-(2-氯乙氧基)乙醇中的溶液一起攪拌45分鐘。加過量的干冰使反應混合物分解，同時將燒瓶浸入室溫水浴中。反應產物在硅膠柱上進行層析，先用氯仿洗脫2-(2-氯乙氧基)乙醇，然后用丙酮洗脫產物。后者在硅膠上進行制備性薄層層析而純化兩次，第一次純化用氯仿作溶劑，第二次純化用氯仿-丙酮(1∶1)作溶劑。這一操作得到74毫克(58%)標題化合物，其熔點為101-104℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.35-4.55(t，2)和3.5-3.85(m，6)處出現新信號。
實例51，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(四氫-4H-吡喃-4-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升四氫-4H-吡喃-4-醇中的溶液與500毫克1.6%的KOH在四氫-4H-吡喃-4-醇中的溶液一起攪拌45分鐘。反應混合物用少量乙醚稀釋，然后用干冰進行分解。再加入一些乙醚，濾出沉積的固體(42毫克)并棄去。減壓濃縮粉紅色的濾液，殘渣在硅膠板上分離兩次，第一次分離用20%四氫呋喃的乙醚溶液作溶劑，第二次分離用15%丙酮的乙醚溶液作溶劑。這一操作得到25毫克(21%)標題化合物，其熔點為115-120℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.4-5.0(m，1)、3.75-4.2(t，2)、3.3-3.75(m，2)、1.4-2.2(m，4)處出現新信號。
實例61，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(乙氧羰基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備3-(乙氧羰基)丙基-1-苯基三氮烯。向冷的3.36克4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽在20毫升水與20毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液中，分批加入冷的4.8克碳酸鉀在20毫升水中的溶液。所得溶液于0℃下用幾份5克氟磷酸重氮苯鹽在30毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液處理。加試劑過程中溫度保持在0℃。加完后，反應混合物在0℃下攪拌1小時。然后用冷水稀釋，所分離出的油狀物用乙醚萃取。萃取液用水洗滌兩次，干燥后減壓濃縮，得2.2克(按鹽酸鹽計算的產率為47%)所需的黃色油狀產物。
向7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在35毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.5克3-(乙氧羰基)丙基-1-苯基三氮烯在5毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌反應混合物48小時。然后蒸出溶劑，殘渣在硅膠板上進行制備性薄層層析而純化兩次，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物作溶劑。這一操作得到59毫克(22%)標題化合物，其熔點為85-88℃，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.25-4.41(t，2)、4.02-4.28(四重峰，2)、2.35-2.6(t，2)、1.85-2.2(五重峰，2)、1.15-1.35(t，3)處出現新信號。
實例71，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備3-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯。
于0℃下，向2.6克2-(2-氨乙基)-1-乙基吡咯烷在10毫升含5.6克無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的5克氟磷酸重氮苯鹽在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下攪拌2小時后，將混合物傾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水充分洗滌，干燥后減壓濃縮，殘渣用沸騰己烷萃取若干次。己烷萃取液經減壓濃縮得到1.35克所需產物，為深紅色油狀物。
用0.8克3-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯在25毫升二氯甲烷中的溶液處理7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在25毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌混合物24小時。蒸出溶劑，殘渣在硅膠板上分離兩次，第一次分離用三乙胺作溶劑，第二次分離用4%三乙胺在丙酮中的溶液作溶劑。這一操作得到36毫克(13%)標題化合物，其熔點為60-65℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.2-4.45(m，2)、2.0-2.7(m，5)、1.4-2.0(m，6)、1.0-1.2(t，3)處出現新信號。
實例81，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在4毫升1-(2-羥乙基)吡咯烷中的溶液與240毫克1.6%的氫氧化鉀在1-(2-羥乙基)吡咯烷中的溶液一起攪拌45分鐘。用過量干冰使反應混合物分解，同時將燒瓶浸在室溫水浴中。反應產物的硅膠板上分離兩次，第一次分離用三乙胺作溶劑，第二次分離用丙酮作溶劑。切下粉紅色條帶并用丙酮-三乙胺(4∶1)萃取。萃取液經減壓濃縮，得到40毫克(32%)標題化合物，其熔點不確定，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.2-4.6(m，2)、2.68-3.0(t，2)、2.4-2.68(t，4)、1.5-2.0(m，4)處出現新信號。
實例91，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1-甲基吡咯烷-3-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升1-甲基-3-吡咯烷酮中的溶液與500毫克1.6%KOH在1-甲基-3-吡咯烷醇中的溶液一起攪拌30分鐘。反應混合物用乙醚稀釋，然后用干冰分解。減壓除去乙醚，留下的殘渣在硅膠上分離兩次，第一次分離用三乙胺作溶劑，第二次分離用4%三乙胺的丙酮溶液作溶劑。在這兩個分離過程中，都用三乙胺-丙酮(1∶3或1∶4)混合液從硅膠中萃取粉紅色物質。萃取液經減壓濃縮得到50毫克(42%)標題化合物，其熔點不確定，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，+CD3COCD3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.2-4.85(m，1)、2.55-3.0(m，4)、2.15(S，3)、1.5-2.05(m，2)處出現新信號。
實例101，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備3-〔2-(〔1，3-二噁烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯。于0℃下，向1.31克2-(2-氨乙基)-1，3-二噁烷在50毫升含過量碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的2.5克氟磷酸重氮苯鹽在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下攪拌2小時后，將混合物傾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水充分洗滌，干燥后減壓濃縮，得到1.234克所需的黃色油狀產物，在冰箱中存放數天后固化。
向7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在40毫升二氯甲烷中的溶液中加入0.6克3-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯在10毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌反應混合物8小時。然后蒸去溶劑，殘渣在硅膠上進行制備性薄層層析而純化，用氯仿與甲醇(9∶1)混合液作溶劑。這一操作得到84毫克(33%)標題化合物，其熔點為55-63℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.55-4.85(m，1)、4.22-4.4(t，2)、3.8-4.22(m，4)、1.65-2.2(m，3)、1.15-1.47(d，1)處出現新信號。
實例111，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(4-羥基-2-丁烯氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(148毫克，0.425毫摩爾)在2毫升順-2-丁烯-1，4-二醇中的溶液與600毫克1.6%KOH在順-2-丁烯-1，4-二醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用過量干冰分解后，反應產物在硅膠板上分離兩次。第淮畏擲胗靡頤押捅 ∶1)混合液作溶劑洗脫順-2-丁烯-1，4-二醇，此時粉紅色產物仍保留在基線上。第二次分離用乙醚和丙酮(6∶4)混合液作溶劑。這一操作得到67毫克(39%)標題化合物，其熔點為85-105℃，并給出下列分分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在5.6-5.9(m，2)、4.85-5.0(m，2)、4.1-4.3(d，2)處出現新信號。
實例121，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(3，6-二硫雜-8-羥基)辛氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯向100毫克絲裂霉素A在1毫升無水四氫呋喃中的溶液中加入3，6-二硫雜-1，8-辛二醇在最低量的無水四氫呋喃中的飽和溶液。向該混合物中加入8毫克氫氧化鉀和0.5克3，6-二硫雜-1，8-辛二醇在0.5毫升無水四氫呋喃中的溶液。將所得混合物在35℃和氮氣下攪拌15分鐘。用干冰分解反應混合物后，蒸出四氫呋喃，殘渣在硅膠柱上進行分離，用乙醚洗脫3，6-二硫雜-1，8-辛二醇，然后用氯仿-甲醇(9∶1)洗脫產物。產物在硅膠上進行制備性薄層層析而進一步純化，用氯仿-甲醇(9∶1)混合液作溶劑，得到55毫克(38%)標題化合物，其熔點為70-95℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.32-4.51(t，2)、3.67-3.82(t，2)和2.65-2.95(m，8)處出現新信號。
實例131，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1，3-二噁烷-5-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(216毫克)在3毫升甘油縮甲醛中的溶液與1克1.6%氫氧化鉀在甘油縮甲醛中的溶液一起攪拌45分鐘。用干冰分解后，產物在硅膠柱上進行分離，用乙醚洗脫過量的甘油縮甲醛，用氯仿-甲醇(8∶2)洗脫不純的產物。產物在硅膠板上再層析，用丙酮-乙醚(3.5∶6.5)作溶劑，從第三條色帶、濃縮后得38毫克(14%)標題化合物，其熔點在300℃以上，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.6-5.1(m，3)、3.95-4.2(m，4)處出現新信號。
實例141，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(甲硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升2-(甲硫基)乙醇中的溶液與500毫克1.6%KOH在2-(甲硫基)乙醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用乙醚稀釋反應混合物并用于冰分解。醚溶液中的各成分在硅膠柱上進行分離，用乙醚作溶劑洗脫2-(甲硫基)乙醇，接著用氯仿和甲醇(9∶1或8∶2)混合液作溶劑洗脫產物。產物在硅膠上用氯仿和甲醇(9∶1)混合液進行制備性薄層層析而進一步純化。這一操作得到85毫克(72%)標題化合物，其熔點為72-86℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.35-4.55(t，2)、2.7-3.0(t，2)，2.15(S，3)處出現新信號。
實例151，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(苯硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升2-(苯硫基)乙醇中的溶液與500毫克1.6%KOH在2-(苯硫基)乙醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用乙醚稀釋反應產物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅膠柱上進行分離，用乙醚洗脫2-(苯硫基)乙醇，然后用氯仿-甲醇(9∶1或8∶2)混合液洗脫產物。產物在硅膠上用氯仿-甲醇(9∶1)混合液進行制備性薄層層析而進一步純化。這一操作得到82毫克(61%)標題產物，其熔點為96-106℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在7.15-7.45(m，5)、4.35-4.55(t，2)、3.15-3.3(t，2)處出現新信號。
實例161，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-苯氧基乙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升2-苯氧基乙醇中的溶液與500毫克1.6%KOH在2-苯氧基乙醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用乙醚稀釋反應產物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅膠柱上進行分離，用三乙胺洗脫2-苯氧基乙醇，然后用氯仿和甲醇(9∶1)混合液洗脫產物。產物在硅膠上用氯仿和丙酮(6∶4)混合液進行制備性薄層層析而進一步純化。這一操作得到93毫克(71%)標題化合物，其熔點為153-155℃，并給出下列分析數據
NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在7.17-7.4(d，2)、6.8-7.05(t，3)、4.6-4.75(t，2)、4.1-4.3(t，2)處出現新信號。
實例171，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-噻吩甲氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升2-噻吩甲醇中的溶液與500毫克1.6%KOH在2-噻吩甲醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用乙醚稀釋反應產物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅膠柱上進行分離，用乙醚洗脫2-噻吩甲醇，然后用氯仿-甲醇(9∶1或8∶2)混合液洗脫產物。產物在硅膠上用氯仿-甲醇(9∶1)混合液進行制備性薄層層析而進一步純化。這一操作得到69毫克(56%)標題化合物，其熔點為70-75℃，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在7.25-7.4(dd，1)、6.9-7.1(m，2)、5.53(s，2)處出現新信號。
實例181，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升4-羥基-1-甲基哌啶中的溶液中與500毫克1.6%KOH在4-羥基-1-甲基哌啶中的溶液一起攪拌45分鐘。用乙醚稀釋反應混合物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅膠柱上進行分離，用三乙胺洗脫4-羥基-1-甲基哌啶，然后用丙酮-三乙胺(2∶1)混合液洗脫產物。產物用氯仿-甲醇(7∶3)混合液在硅膠上進行制備性薄層層析而進一步純化。這一操作得到55毫克(44%)標題化合物，其熔點為47-65℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.6-4.9(m，1)、2.5-2.7(t，2)、2.1-2.5(三重分裂的單峰，5)、1.7-2.1(m，4)處出現新信號。
實例191，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(乙酰氨基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備3-〔2-(乙酰氨基)乙基〕-1-苯基三氮烯。
于0℃下，向3克N-乙酰基-1，2-乙二胺在100毫升含過量碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入冷的7.5克(0.03摩爾)氟磷酸重氮苯鹽在25毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃下攪拌2小時后，將混合物傾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水洗滌三次，干燥后濃縮成紅色油狀物，將其用沸己烷消化5次，每次用80毫升沸己烷。將不溶性殘渣真空干燥，得到0.25克所需三氮烯。己烷洗滌液冷卻后，分離出0.25克相同產物，為深紅色油狀物。
向7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在30毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.473克3-〔2-(乙酰氨基)乙基〕-1-苯基三氮烯在20毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌15小時后，蒸出溶劑，殘渣在硅膠上進行制備性薄層層析而純化兩次，第一次純化用氯仿-丙酮(4∶6)混合液作溶劑，第二次純化用氯仿-甲醇(9∶1)混合液作溶劑。這一操作得到76毫克(32%)標題化合物，其熔點為350℃以上，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在6.0-6.45(寬，1)、4.05-4.25(t，2)、3.3-3.8(m，2)、2.0(S，3)處出現新信號。
實例201，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(N-哌啶)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升1-哌啶乙醇中的溶液與500毫克1.6%KOH在1-哌啶乙醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用乙醚稀釋反應產物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅膠柱上進行分離，用三乙胺洗脫1-哌啶乙醇，然后用丙酮洗脫產物。蒸出溶劑，留下的油狀殘渣用乙醚處理。濾出所形成的沉淀并棄去。減壓濃縮紅色濾液，殘渣用氯仿和丙酮(1∶1)混合液在中性氧化鋁上進行制備性薄層層析而純化。這一操作得到22毫克(17%)標題化合物，其熔點為65-80℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.1-5.5(m，2)、2.1-2.75(m，6)、1.05-1.6(m，6)處出現新信號。
實例211，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-甲氧基異丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升(±)-1-甲氧基-2-丙醇中的溶液與500毫克1.6%KOH在(±)-1-甲氧基-2-丙醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用干冰分解反應混合物。然后利用制備性薄層層析純化兩次，第一次純化用乙醚作溶劑，第二次純化用氯仿-甲醇(9∶1)混合液作溶劑。這一操作得到45毫克(39%)標題化合物，其熔點不確定，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.4-5.0(m，1)、3.43-3.73(m，2)、3.3(S，3)、1.25-1.4(d，3)處出現新信號。
實例221，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(2-羥基-3-乙硫基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升3-乙硫基-1，2-丙二醇中的溶液與300毫克1.6%KOH在3-乙硫基-1，2-丙二醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用干冰分解后，反應產物在硅膠柱上進行分離，先用乙醚作溶劑洗脫3-乙硫基-1，2-丙二醇，然后用丙酮洗脫產物。產物在硅膠上進行制備性薄層層析而進一步純化，用乙醚和丙酮(8∶2)混合液作溶劑。這一操作得到19毫克(15%)標題化合物，在65-88℃出現部分熔解，而后在110-115℃完全熔解并分解，該化合物給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在4.0-4.5(m，2)、3.4-3.8(m，1)、2.4-2.7(m，4)、1.0-1.4(t，3)處出現新信號。
實例231，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯于室溫，在氮氣下，將絲裂霉素A(100毫克)在2毫升4-甲基-1-哌嗪丙醇中的溶液與1克1.6%KOH在4-甲基-1-哌嗪丙醇中的溶液一起攪拌45分鐘。用乙醚稀釋反應產物，然后用干冰分解。醚溶液中的各成分在硅膠柱上進行分離，用三乙胺洗脫4-甲基-1-哌嗪丙醇，然后用5%三乙胺在丙酮中的混合液洗脫產物。蒸出溶劑，得油狀殘渣，經乙醚處理后得47毫克(35%)標題化合物，為棕色固體，其熔點為81-83℃，并給出下列分析數據NMR(CDCl3+CD3COCD3+DMSO-d6)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在3.4-3.7(m，2)、2.4-2.8(m，10)、2.3(S，3)和1.77-2(m，2)處出現新信號。
實例241，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下制備3-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯。于0℃下，向2.56克(0.02摩爾)2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷在100毫升含懸浮的過量無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的5克(0.02摩爾)氟磷酸重氮苯鹽在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。加完后，于0℃下攪拌混合物2小時。然后將混合物傾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水洗三次，干燥后減壓濃縮成油狀殘渣。將該殘渣用幾份沸己烷萃取若干次。將合并的己烷萃取液真空濃縮，得1.78克(38%)所需三氮烯，為深紅色油狀物。
向7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在35毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.8克3-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基〕-1-苯基三氮烯在5毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌的混合物17小時。蒸出溶劑，殘渣在硅膠板上分離兩次。第一次分離所用的溶劑為三乙胺。第二次分離時硅膠板展開兩次，第一次用丙酮作溶劑系統，第二次用含1%三乙胺的丙酮作溶劑系統。這一操作得到30毫克(11%)標題化合物，其熔點為76-96℃，并給出下列分析數據NMR(CDCl3+CD3COCD3+DMSO-d6，TS)，‘δ’值(ppm)在4.02處的單峰消失，在3.8-4.05(m，2)、2.2-2.4(m，3)、1.95-2.1(m，3)、1.5-1.95(m，6)處出現新信號。
實例251，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(4-硫代嗎啉代)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯如下述制備1-苯基-3-〔2-(4-硫代嗎啉代)乙基〕三氮烯。于0℃下，向0.73克(0.005摩爾)4-(氨乙基)硫代嗎啉(以74%的產率得自N-〔2-(4-硫代嗎啉代)乙基〕苯鄰二甲酰亞胺的肼解。后者是由等摩爾量的N-溴乙基苯鄰二甲酰亞胺和硫代嗎啉在含過量碳酸鉀的沸騰N，N-二甲基甲酰胺中反應而制得的，產率為24%)在50毫升含過量碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，分批加入冷的1.3克(0.005摩爾)氟磷酸重氮苯鹽在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。加完后將混合物在0℃攪拌2小時。然后傾入冰水中，用乙醚萃取。萃取液用水洗三次，干燥后減壓濃縮成紅色油狀物。將該油狀物用幾份沸己烷萃取若干次。將合并的己烷萃取液真空濃縮，得0.785克(63%)所需的三氮烯，為黃色油狀物。
向7-羥基馬利蘭(得自0.2克絲裂霉素C的水解)在30毫升二氯甲烷中的溶液中，加入0.5克1-苯基-3-〔2-(4-硫代嗎啉代)乙基〕三氮烯在20毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫在氮氣下攪拌18小時后，蒸出溶劑，殘渣在硅膠板上分離兩次。第一次分離時，在硅膠板展開兩次，先用氯仿和甲醇(9∶1)混合液作溶劑系統，然后用氯仿和丙酮(4∶6)混合液作溶劑系統。第二次分離時，用氯仿和丙酮(4∶6)混合液作溶劑。這一操作得到80毫克(29%)標題化合物，其熔點為132-136℃(分解)，并給出下列分析數據NMR(CDCl3，TS)，‘δ’值(ppm)在δ4.02處的單峰消失，在4.25-5.0(m，2)和2.5-3.05(m，10)處出現新信號。
以上實例具體說明了具有下列結構變動的式Ⅴ所示的化合物1.實例1所示的化合物，其中R為N，N-二(羥基低級烷基)氨基低級烷基。
2.實例2所示的化合物，其中R為三低級烷氧基硅基低級烷基。
3.實例3所示的化合物，其中R為環低級烷基。
4.實例4所示的化合物，其中R為鹵素取代的低級烷氧基低級烷基。
5.實例5所示的化合物，其中R為四氫吡喃基。
6.實例6所示的化合物，其中R為乙氧羰基低級烷基。
7.實例7和24所示的化合物，其中R為1-低級烷基吡咯烷基取代的低級烷基。
8.實例8所示的化合物，其中R為N-吡咯烷基低級烷基。
9.實例9所示的化合物，其中R為1-低級烷基吡咯烷基。
10.實例10所示的化合物，其中R為二噁烷基低級烷基。
11.實例11所示的化合物，其中R為羥基低級鏈烯基。
12.實例12所示的化合物，其中R為羥基低級烷硫基低級烷硫基低級烷基。
13.實例13所示的化合物，其中R為二噁烷基。
14.實例14所示的化合物，其中R為低級烷硫基低級烷基。
15.實例15所示的化合物，其中R為苯硫基低級烷基。
16.實例16所示的化合物，其中R為苯氧基低級烷基。
17.實例17所示的化合物，其中R為噻吩基低級烷基。
18.實例18所示的化合物，其中R為1-低級烷基哌啶基。
19.實例19所示的化合物，其中R為烷基羰基氨基烷基。
20.實例20所示的化合物，其中R為N-哌啶基低級烷基。
21.實例21所示的化合物，其中R為低級烷氧基低級烷基。
22.實例22所示的化合物，其中R為低級烷硫基羥基低級烷基。
23.實例23所示的化合物，其中R為1-低級烷基N-哌嗪基低級烷基。
24.實例25所示的化合物，其中R為N-硫代嗎啉基低級烷基。
雖然上述實例中沒有一個說明Y為非氫基團的化合物，但無論如何，Y為低級烷基的化合物仍在本發明范圍內，參見我的前述美國專利4，268，599、4，460，599和4，617，389，以及共同未決專利申請757，194和647，055中的類似取代的化合物。
本發明化合物據信對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物具有抗菌活性，其作用方式與所觀察到的天然存在的絲裂霉素類似，因此對人和動物細菌感染是很有用的治療劑。
式Ⅴ化合物在本發明抗腫瘤治療方法中的實用性，是由一個體內篩選實驗的結果來證實的，在這個實驗中，給已誘導出P388白血病癥狀的小鼠服用不同劑量的化合物。這些實驗按文獻方法進行(“Lymphocytic Leukemia P388-Protocol 1.200”，Cancer Chemotherapy Reports，Part 3，3(2)，第9頁(1972年9月))。在這些篩選實驗中，給預先用106個腹水細胞腹膜內埋植而感染的CDF1雌性小鼠服用試驗化合物。
試驗化合物只在試驗的第一天服用，在35天內檢查動物的成活率。
式Ⅴ化合物在本發明抗腫瘤治療方法中的實用性，由體內篩選實驗的結果得到進一步證實，在這個實驗中，給已誘導出B16黑色素瘤癥狀的小鼠服用不同劑量的化合物。以10只小鼠為一組分為若干組，用B16黑色素瘤細胞皮下接種，然后用各種不同劑量的試驗化合物、絲裂霉素C(作比較標準)、或鹽水(作未處理對照)進行處理。所有給藥都是在腫瘤接種后的1天、5天和9天進行靜脈注射。由平均存活時間進行評定。
實例1至25化合物的篩選結果列于下面的表Ⅰ，實例3、4、5、8、10、13和21化合物的篩選結果列于下面的表Ⅱ。給出的數據包括了最適劑量(“O.D.”)，即能重復觀察到最大治療效果的劑量，以毫克/千克動物體重表示。還包括了最大存活時間，以試驗動物的MST與對照動物的MST相比再乘以100(“%T/C”)來表示。在上述體內P388實驗的結果中，%T/C值等于或大于125則表明顯著的抗腫瘤治療活性。得到125%T/C值的劑量(毫克/千克體重)為最低劑量，稱為最小有效劑量(“MED”)，其數據也列于表Ⅰ。在列于表Ⅱ的上述體內B16黑色素瘤實驗的結果中，如果壽命的延長超過未處理對照組的40%(%T/C＝140)，則認為具有顯著的腫瘤抑制作用。
表Ⅰ絲裂霉素類似物抗小鼠P388白血病的活性O.D.MSTMED實例(毫克/千克)(%T/C)(毫克/千克)10.2106-212.8167.231.6144.443.2183＜.0553.2212＜.1612.8171.2712.8211＜.186.4217＜.196.4161.8100.2117-113.2150.2120.8140.8131.6210＜.1141.6165.41512.81303.2163.21301.6173.21593.2183.2155.21912.8150.42012.8191.4210.8206.2223.2＞322.22312.8167.22412.81563.2256.4172.1
表Ⅱ絲裂霉素類似物抗小鼠B16黑色素瘤的活性MST(%T/C)＊實例O.D.(毫克/千克)試驗化合物/MMC30.8121/13540.8169/1595＞1.6135/15980.4107/159101.2200/133131.2222/133210.4133/170＊試驗化合物/絲裂霉素C很明顯，在用作抗腫瘤劑的本發明化合物中，最為優選的是那些呈現出兩倍以上的相對壽命延長能力的化合物，即其MST%T/C值大于2×125的化合物，這些化合物一般被認為表現出顯著療效。據認為這類化合物包括實例22的化合物。
由表Ⅰ可見，低至0.2毫克/千克的初始單劑量仍具有顯著的長期抗腫瘤活性。因此，本發明的方法包括治療性服用含有這類化合物作為活性成分的合適藥用制劑，其中化合物的單位劑量可低至0.001毫克或高達5毫克，最好為0.004毫克至0.1毫克。服用這些制劑時所需的日劑量，如果以每千克患腫瘤疾病動物體重計算，可以為0.1至100毫克，最好是約0.2至約51.2毫克。這些化合物最好是非腸道使用。適用于實施本發明方法的藥用組合物可以包括一種或多種式Ⅴ化合物的簡單水溶液，也可以包括熟知的藥學上可接受的稀釋劑、助劑和/或載體，如適于藥用的鹽水。
本領域專業人員經參閱上述描述可預見本發明的另一些方面和優點，因此，只有在所附的權利要求書中所述的限定才能用來限制本發明。
權利要求
1.具有下式的化合物
其中Y為氫或低級烷基；X為具有式-O-R的基團，其中R為N，N-二(羥基低級烷基)氨基低級烷基、或三低級烷氧基硅基低級烷基、或環低級烷基、或鹵素取代的低級烷氧基低級烷基、或四氫吡喃基、或乙氧羰基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基低級烷基、或N-吡咯烷基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羥基低級鏈烯基、或羥基低級烷硫基低級烷硫基低級烷基、或二噁烷基低級烷基、或低級烷硫基低級烷基、或苯硫基低級烷基、或苯氧基低級烷基、或噻吩基低級烷基、或1-低級烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低級烷基、或低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基羥基低級烷基、或1-低級烷基N-哌嗪基低級烷基、或N-硫代嗎啉基低級烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其名稱為1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(N-二羥乙基氨基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′∶3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(三乙氧硅基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(環丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(2-氯乙氧基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(四氫-4H-吡喃-4-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(乙氧羰基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1-甲基吡咯烷-3-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-順-(4-羥基-2-丁烯氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(3，6-二硫雜-8-羥基)辛氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1，3-二噁烷-5-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(甲硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(苯硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-苯氧基乙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕-吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-噻吩甲氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(乙酰氨基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(N-哌啶)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-甲氧基異丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(2-羥基-3-乙硫基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(4-甲基-1-哌嗪子基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(4-硫代嗎啉代)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯。
3.一種治療動物腫瘤疾病的方法，該方法特征在于包括給患有腫瘤疾病的動物服用有效治療量的具有下式的化合物
其中Y為氫或低級烷基;X為具有式-O-R的基團，其中R為N，N-二(羥基低級烷基)氨基低級烷基、或三低級烷氧基硅基低級烷基、或環低級烷基、或鹵素取代的低級烷氧基低級烷基、或四氫吡喃基、或乙氧羰基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基低級烷基、或N-吡咯烷基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羥基低級鏈烯基、或羥基低級烷硫基低級烷硫基低級烷基、或二噁烷基低級烷基、或低級烷硫基低級烷基、或苯硫基低級烷基、或苯氧基低級烷基、或噻吩基低級烷基、或1-低級烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低級烷基、或低級烷氧基低級烷基、或低級烷硫基羥基低級烷基、或1-低級烷基N-哌嗪基低級烷基、或N-硫代嗎啉基低級烷基。
4.權利要求3的方法，其特征在于化合物選自下面一組化合物1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(N-二羥乙基氨基)丙氧 氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(三乙氧硅基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(環丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(2-氯乙氧基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(四氫-4H-吡喃-4-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(乙氧羰基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1-甲基吡咯烷-3-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1，3-二噁烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-順-(4-羥基-2-丁烯氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(3，6-二硫雜-8-羥基)辛氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(1，3-二噁烷-5-基)氧〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(甲硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(苯硫基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-苯氧基乙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-噻吩甲氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(1-甲基-4-哌啶氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(乙酰氨基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(N-哌啶)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-(2-甲氧基異丙氧基)-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔(2-羥基-3-乙硫基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯;1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8-(羥甲基)-8a-甲氧基-5-甲基-6-〔2-(4-硫代嗎啉代)乙氧基〕-氮丙啶并〔2′，3′3，4〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚-4，7-二酮氨基甲酸酯。
5.權利要求3的方法，其中所使用的化合物的量包括日劑量為每千克動物體重約0.1毫克至約100.0毫克。
6.一種用于治療動物腫瘤疾病的藥用組合物，該組合物中含有藥學上可接受的溶劑、稀釋劑、助劑或載體，以及約0.001毫克至約5毫克作為活性成分的具有下式的化合物
其中Y為氫或低級烷基;X為具有式-O-R的基團，其中R為N，N-二(羥基低級烷基)氨基低級烷基、或三低級烷氧基硅基低級烷基、或環低級烷基、或鹵素取代的低級烷氧基低級烷基、或四氫吡喃基、或乙氧羰基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基低級烷基、或N-吡咯烷基低級烷基、或1-低級烷基吡咯烷基、或二噁烷基、或羥基低級鏈烯基、或羥基低級烷硫基低級烷硫基低級烷基、或二噁烷基低級烷基、或低級烷硫基低級烷基、或苯硫基低級烷基、或苯氧基低級烷基、或噻吩基低級烷基、或1-低級烷基哌啶基、或烷基羰基氨基烷基、或N-哌啶基低級烷基、或低級烷氧基低級烷基、或低級烷硫基羥基低級烷基、或1-低級烷基N-哌嗪基低級烷基、或N-硫代嗎啉基低級烷基。
全文摘要
治療動物腫瘤疾病的新化合物，該方法包括使用有效治療量的式V化合物。
文檔編號A61K31/445GK1034723SQ88108788
公開日1989年8月16日 申請日期1988年12月21日 優先權日1987年12月21日
發明者威廉·A·雷默斯, 莎拉·M·薩米 申請人:大學專利有限公司