新化合物的制作方法

專利名稱：新化合物的制作方法
技術領域：
本發明的目的是提供對膽堿能的應答具有增強作用的新化合物及其在治療上可用的鹽。
本發明也涉及這些新化合物的制備方法、藥理學上的應用及含有這些化合物的藥物制劑。
美國專利4，237，311描述了一些具有潛在的抗抑郁活性且較少出現副作用的氨基酸芳烷基酯如丙氨酸對氯苯基叔丁酯，它具有下式所示結構
上述美國專利中所述的化合物通過阻斷中樞神經系統內神經元的5-羥色胺(5-HT)的吸收發揮其作用。Lindberg等人(Lindberg，U.H.etal.，EuropeanJournalofMedicinalChemistry16495-501，1981)描述了丙氨酸對氯苯基叔丁酯的一些酮類似物。該文中所述的含有末端一級氨基的所有化合物都顯示有一定程度的體外抑制神經元的5-HT吸收的效力。此外，從美國專利4，469，707得知，美國專利4，237，311所述的某些化合物(包括丙氨酸對氯苯基叔丁酯)除了作為5-HT吸收的抑制劑外，還對膽堿能的應答具有增強作用。
本發明發現具有通式Ⅰ的新化合物或其可藥用的鹽具有有價值的藥理學性質。
式中，n為0或1;Z為CO或CH(OH);R1和R2可相同或不同，相同時為氫、甲基、乙基或丙基，不同時，R1為氫，R2為甲基、乙基、丙基或異丙基;X和Y代表位于鄰、間或對位的氫、鹵素、CF3、CN或具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，條件是，如果X在鄰位并且不是氫，則Y不是氫，如果Y在鄰位并且不是氫，則X不是氫;R代表直鏈或支鏈的飽和或不飽和的含1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環烷基、未取代的或有一個環取代基X1(X1最好為鹵素)的苯基，或R代表氫;該化合物可以以外消旋或光學活性形式存在，如果Z為CH(OH)，也可以以非對映體混合物或純的非對映體存在，但不包括其中R1和R2為氫、X為對位氯、Y為氫、Z為CO、n為0、R為甲基的外消旋化合物。R1和/或R2為氫或甲基較好，R1和R2為氫最好。
當R為烷基時，最好是鏈中含有1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。
當R為環烷基時，環上最好有5-6個碳原子。
X、Y和X1最好在間位和/或對位。
鹵素X、Y和X1最好為間位和/或對位的溴、氯或氟，當為單一取代基時最好在對位。對位氟最好。
當X和/或Y為CF3時，若是單一取代基，特別是R為鏈中含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基時，CF3最好在間位。
當X和/或Y為CN時，若是單一取代基，特別是R為鏈中含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基時，CN最好在對位。
當X和/或Y為烷基時，若是單一取代基，特別是R為鏈中含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基時，該烷基最好為對位甲基。
本發明特別涉及通式Ⅰa所示的新化合物或其可藥用的鹽
式中Z為CO或CH(OH)，X為鹵素，R為鏈中含有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基;該化合物可以以外消旋形式或光學活性形式存在，如果Z為CH(OH)，也可以以非對映體混合物或純的非對映體存在，但不包括其中X為氯、Z為CO、R為甲基的外消旋化合物。
在通式Ⅰa所示的化合物中，鹵素最好為氯或氟，R最好為乙基或異丙基。
式Ⅰ所示的化合物中最好的是下列化合物
可為外消旋體和純的(+)和(-)形式。
式Ⅰ所示的化合物中更好的是下列化合物
本發明化合物可能是通過調節與各種神經遞質受體偶聯的離子通道來增強遞質應答。這些作用使得有可能利用這些化合物來治療精神障礙癥如精神病、精神分裂癥、感情分裂疾病、焦慮、單極性和雙極性抑郁癥，以及最低記憶損傷(MMI)和阿耳茨海默型老年性癡呆(SDAT)。特別是，某些化合物對中樞膽堿能的應答具有增強作用。這種增強作用可能是由其對離子通道，最可能是鉀型離子通道的作用介導的。后兩種病癥即MMI和SDAT被認為與膽堿能的機能障礙有關。
通式Ⅰ所示的化合物通過下述方法制備
其中Z、X、Y、R、R1、R2和n如上所限定。
A)在合適的還原劑存在下以分步方式或直接方式使式Ⅱ化合物與氨、銨鹽或合適的胺衍生物反應，
其中Z、X、Y、R和n如上所限定;或B)用合適的還原方法將式Ⅲ所示的相應衍生物還原成通式Ⅰ所示的化合物(其中Z、X、Y、R和n如上所限定，R1和R2為氫)，
其中X、Y、R和n如上所限定;或C)加入HNR1R2，將式Ⅳ的不飽和酮轉化成通式Ⅰ所示的化合物(其中Z為CO，X、Y、R、R1、R2和n如上所限定)，
其中X、Y、R和n如上所限定;或D)用合適的水解、還原、電化學、烷基化或其它已知的方法，轉化式Ⅴ所示的相應衍生物，
其中X、Y、Z、n和R如上所限定，Y1代表可轉化成NR1R2的基團;或E)用合適的還原、水解或其它已知方法，轉化通式Ⅵ所示的相應化合物，
其中X、Y、Z、n、R1和R2如上所限定，R3代表可轉化成如上限定的烷基R的基 或F)用已知方法還原通式Ⅶ所示的相應化合物，
其中X、Y、Z、R、R1、R2和n如上所限定;或G)使式Ⅷ所示的酮與合適的醛CHO(CH2)nR和NHR1R2(其中R、R1、R2和n如上所限定)反應，
其中X和Y如上所限定;或H)拆分式Ⅰ所示的外消旋體;或J)用合適的水解、氧化、還原或其它已知方法，例如醇氧化成酮、酮還原成醇或斷裂合適的醇或酮保護基，轉化通式Ⅸ所示的相應衍生物，
其中X、Y、n、R、R1和R2如上所限定，CHY2代表能夠轉化成如上所限定的Z的基團;或K)用方法D)和J)結合將通式Ⅹ化合物轉化成通式Ⅰ化合物，
其中X、Y、R、n、Y1和Y2如上所限定，其中的Y1和Y2也可形成環。
根據方法A)，還原劑最好為氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、或催化劑如Pd/C、Pt或阮內Ni存在下的氫。特別好的是以氰基硼氫化鈉為還原劑在甲醇中進行反應。
根據方法B)，還原劑最好是選自下列試劑的合適試劑鈉/液氨或鋰/胺的醇溶液、或氫/催化劑、或氫化鋁鋰或硼氫化鈉/路易斯酸。制備Z為CO的式Ⅰ化合物時，最好為鈉/液氨/叔丁醇;制備Z為CH(OH)的式Ⅰ化合物時，最好為氫化鋁鋰。
根據方法D)，化合物Ⅴ中的基團Y1可以選自容易斷裂的、手性或非手性的酰胺、氨基甲酸酯、亞胺、芐胺或其它合適的胺保護基。這樣一些基團可以為三氟乙酰胺、甲酰胺、氨基甲酸叔丁酯、N-芐基胺、(S)或(R)-苯乙基胺、或手性席夫堿如(+)或(-)-2-羥蒎基-3-茚胺。此外，Y1可以為能夠用已知還原方法轉變成NH2的基團如硝基、疊氮基、肟、腙或亞胺。或者，當R1和/或R2為氫時，Y1可以為NR1R2，它可以以分步方式或直接方式用已知方法烷基化。
可將式Ⅱ化合物進行分離，然后再轉化成式Ⅰ化合物，也可以就地產生式Ⅱ化合物，不經分離就把它轉化成式Ⅰ化合物。
根據方法E)，基團R可以為不飽和烷基或合適的被護炔。
如要得到富含對映體的式Ⅰ化合物，可采用直接給出光學活性化合物Ⅰ或合適中間體的合成法，或者用包括層析法在內的已知方法(衍生化或不衍生化)或分級結晶進行外消旋體Ⅰ或合適中間體的拆分。
如要得到富含非對映體的式Ⅰ化合物，可以對該化合物或合適的衍生物或中間體進行直接合成或層析分離或結晶分離。
根據本發明，式Ⅰ化合物通常采用口服給藥、直腸給藥或注射給藥，藥物劑型中含有的有效成分或者為游離堿，或者為可藥用的無毒的與酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等。劑型可以為固體、半固體或液體制劑。通常，活性物質占制劑重量的0.1～99%，更明確地說，對于注射液為制劑重量的0.5-20%，對適于口服給藥的制劑為制劑重量的0.2-50%。
為了生產口服用劑量單位形式的含有式Ⅰ化合物的藥物制劑，可將所選擇的化合物與固體賦形劑混合，然后壓成片劑，上述賦形劑的例子有乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物、粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮、以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等。如果需要包衣片劑，可以用濃的糖溶液對上述制備的核進行包衣，所述糖溶液可以含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石、二氧化鈦等。也可以用專業人員已知的、溶解在易揮發有機溶劑或有機溶劑混合物或水中的聚合物對片劑進行包衣。為了容易區分含有不同活性物質或不同量的活性化合物的片劑，可以在這些包衣中加入著色劑。
為了制備軟明膠膠囊，可將活性物質與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可以含有上述供片劑用的賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠中的任何一種與活性物質形成的顆粒。也可將液體或半固體藥物裝入硬明膠膠囊。
供直腸服用的劑量單位可以是溶液或懸浮液，也可以制成含有與中性脂肪基質與活性物質混合的栓劑，或含有植物油或石蠟油與活性物質混合的明膠直腸膠囊。
供口服用的液體制劑可以為糖漿或懸浮液，例如為含有約0.2-20%重量的本文所述活性物質的溶液，溶液中其它成分為糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。這些液體制劑可以含有或不含有著色劑、調味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素，或專業人員已知的其它賦形劑。
可將不經腸道給藥的溶液制成水溶并可藥用的活性物質的鹽的水溶液，濃度最好約為0.5%-10%(重量)。這些溶液也可以含有穩定劑和/或緩沖劑，并且可以方便地供應各種劑量單位的安瓿。
本發明的化合物用于人的治療時，合適的日劑量為100-500毫克(口服給藥)和20-100毫克(非腸道給藥)。
實施例1(方法A)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮草酸鹽于2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3，5-庚二酮(3.02克，12毫摩爾)、干燥的乙酸胺(7.4克，96毫摩爾)、氰基硼氫化鈉(1.13克，18毫摩爾)和分子篩在無水甲醇(150毫升)中的溶液中，加入幾毫升乙酸調節PH至6.5。于室溫下攪拌30小時后，加入酸至PH2中斷反應。過濾并蒸去溶劑后，將殘余物溶于水，用乙醚洗滌并堿化。用乙醚提取后干燥、除去溶劑，得到油狀物粗品(0.33克)，將其制成草酸鹽，用2-丙醇重結晶后得到0.15克標題產物，M.P.125-127℃。
實施例2(方法B)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮在-40℃下用15分鐘把鈉(0.2克，9毫摩爾)分成小片加到3-乙基-5-〔1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基〕-異噁唑(0.4克，1.6毫摩爾)和2-甲基-2-丙醇(0.5克，6.7毫摩爾)在5毫升THF和30毫升氨中的溶液中。再加入氯化銨(0.5克)并蒸去氨。將殘余物溶于乙醚(10毫升)并用水洗滌。干燥有機相并蒸去溶劑，得到0.15克油狀標題產物。
實施例3(方法C)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮草酸鹽將2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-庚-4-烯-3-酮(0.22克，1毫摩爾)加到過量NH3(克)的10毫升乙醇溶液中，并在室溫下攪拌24小時。蒸去溶劑，將殘余物溶解于水和乙醚中。用2N HCl調PH值至1.5，然后將兩相分離。水相經堿化(PH9)后用乙醚提取。干燥有機相(用Na2SO4)并蒸出溶劑。將殘余物溶于3毫升異丙醚中，用草酸(0.08克，0.6毫摩爾)沉淀出標題產物0.05克，M.P.125-127℃(重結晶后)。
實施例4(方法D)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮將5-〔(三氟乙酰基)氨基〕-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮(50毫克，0.14毫摩爾)和八水合氫氧化鋇(135毫克，0.43毫摩爾)在甲醇/水(2/1.3毫升)中的溶液在室溫下攪拌4小時。加入水并用乙醚提取該混合物。有機相干燥并蒸發后得到28毫克標題產物。
實施例5和6(方法H)用乙醇將其(+)和(-)酒石酸鹽分級重結晶把5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮的外消旋體拆分成其對映體。用氣相色譜法(GC)在(S)-O-甲基扁桃酰胺上測定對映體純度。
(+)對映體＞96%e.e.(實施例5)，給出下列數據M.P.((-)酒石酸鹽)122-122.5℃，〔α〕25D＝+52°(堿，c＝2.7，CHCl3)(-)對映體＞96%e.e.(實施例6)，給出下列數據M.P.((+)-酒石酸鹽)120-121.5℃，〔α〕25D＝-42°(堿，c＝3.1，CHCl3)實施例7(方法A)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚醇草酸鹽于6，6-二甲基-7-(4-氟苯基)-5-羥基-3-庚酮(37.0克，150毫摩爾)在300毫升甲醇中的溶液中，加入乙酸銨(64克，800毫摩爾)、氰基硼氫化鈉(10.0克，150毫摩爾)和分子篩(粒度為3A，1.0克)。在室溫下攪拌該混合物2小時，過濾后蒸出溶劑。將殘余物溶于乙醚和2MHCl中。加入2MNaOH調節PH至9，將兩相分離。將有機相干燥并蒸發。將殘余物溶于250毫升異丙醚中，并加入二水合草酸(18.9克，150毫摩爾)在60毫升乙醇中的溶液，沉淀出16.3克標題產物，M.P.152-154℃。
以相似的方法制備下列化合物實施例85-氨基-1-(4-氟苯基)-2，2，6-三甲基-3-庚醇草酸鹽M.P.158-160℃實施例95-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-癸醇草酸鹽M.P.130-132℃實施例10(方法D)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚醇草酸鹽在室溫下，用5分鐘將6，6-二甲基-7-(4-氟苯基)-5-羥基-3-庚酮肟(0.79克，2.9毫摩爾)在5毫升THF中的溶液加到氫化鋁鋰(0.28克，7.5毫摩爾)在50毫升THF中的懸浮液中。將此混合物加熱回流2小時，然后冷卻至0℃。慢慢加入乙醚(20毫升)和飽和硫酸鈉(10毫升)，濾掉白色沉淀。干燥濾液并蒸去溶劑。將殘余物溶于異丙醚(3毫升)中，加入二水合草酸(0.30克，2.4毫摩爾)在乙醇(1毫升)中的溶液，得到0.34克標題產物，M.P.152-154℃。
實施例11(方法J)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮草酸鹽在室溫下，用15分鐘將5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚醇草酸鹽(10.3克，30毫摩爾)在100毫升吡啶中的溶液加到氧化鉻(Ⅵ)(9.0克，90毫摩爾)在150毫升吡啶中的懸浮液中。攪拌該混合物2.5小時，然后將混合物倒入600毫升水和500毫升乙醚中。調節PH值至9.5，分離后，用活性炭處理乙醚相，干燥、蒸發。將殘余物溶于50毫升異丙醚中，加入二水合草酸(2.2克，17毫摩爾)在5毫升乙醇中的溶液。收集沉淀，用45毫升異丙醚/乙醇(2∶1)重結晶，得到2.0克標題化合物，M.P.126-127℃。
按相似方法制備下列化合物實施例125-氨基-1-(4-氟苯基)-2，2，6-三甲基-3-庚酮草酸鹽M.P.148-149℃。
本發明的化合物經過標準的光譜技術例如1H-NMR和13C-NMR予以鑒定。具體數據列于以下表1和2中。除了實施 以外，所有的數據都是用各自的堿來測定的。實施例9是用鹽測定的。
表11H NMR根據實施例溶劑化學位移δ(ppm)編號的化合物1，2，3，4，5，6，11 CDCl37.1(m，2H)，6.9(t，2H)，3.1(m，1H)，2.8(AB，2H)，2.4(AB，2H)，1.3(m，2H)，1.11(s，6H)，0.9(t，3H)12 CDCl37.1(m，2H)，6.9(t，2H)，3.05(m，1H)，2.8(AB，2H)，2.5(AB，2H)，1.6(m，1H)，1.5(寬s，2H)，1.13(s，6H)，0.90(d，3H)，0.88(d，3H).
表213C NMR根據實施例溶劑化學位移δ(ppm)編號的化合物7，10 CDCl3161.5(d)，135.1(d)，132.5(d)，114.3(d)，78.6，74.3，54.9，51.4，43.7，43.65，38.4，35.9，34.7，34.0，28.8，23.3，23.25，22.3，22.25，11.0，10.18 CDCl3161.5(d)，135.1(d)，132.3(d)，114.3(d)，114.3(d)，78.8，74.5，58.6，55.4，43.8，43.7，38.6，38.4，35.5，33.5，33.3，32.5，23.3，23.2，22.3，22.1，19.5，19.0，18.9，17.0.
9 CD3OD 163.1(d)，136.1(d)，133.5(d)，115.5(d)，78.5，75.1，53.5，51.5，44.2，40.0，34.5，34.1，32.9，26.4，26.0，23.64，23.59，23.5，23.0，22.8，14.5.
實施例13(方法D)(+)和(-)-5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮在0℃下，于(S)-1-苯乙胺(5.6克，43毫摩爾)在乙醇(50毫升)中的溶液中，加入2，2-二甲基-1-(氟苯基)庚-4-烯-3-酮(10克，43毫摩爾)。在室溫下將此混合物攪拌過夜。蒸去溶劑得到反應產物的混合物(15克)，將其用SiO2/CHCl3∶甲醇∶濃氨水(750∶3∶0.5)進行分離。收集兩個組分，得到兩種(S)-1-苯乙胺加合物(A3.2克，B3.9克)。
A7.4(s，5H)，7.2-6.8(m，4H)，3.65(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(s，2H)，2.4(dd，2H)，1.9(寬s，1H)，1.7-1.2(m，2H)，1.3(d，3H)，1.05(s，6H)，0.8(t，3H)B7.4(s，5H)，7.3-6.8(m，4H)，3.65(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(s，2H)，2.55(dd，2H)，1.8-1.2(m，2H)，1.6(寬s，1H)，1.35(d，3H)，1.15(s，6H)，0.8(t，3H)在室溫和氫氣氣氛下，將對映異構的純的5-(N-〔1-(S)-甲基芐基〕氨基)-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮(組分B362毫克，1毫摩爾)在甲醇-H2O-HOAc(3.5毫升+3毫升+60毫升)和10%Pd(OH)2/C(120毫克)中的混合物攪拌過夜。過濾后，真空濃縮反應混合物，將殘余物在乙醚和NaHCO3水溶液之間進行分配。將乙醚相干燥(Na2SO4)，蒸發至干，得到5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮的油狀物(159毫克)。利用GC對產物的(S)-O-甲基扁桃酰胺進行測定，測得產物的對映體純度大于95%。所形成的(+)-5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮經證明與實施例5化合物相同。按相似的方法將組分A轉化成(-)-異構體。
實施例14(方法J)按照實施例11所述方法，制備化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-3-庚酮草酸鹽，M.P.98-101℃。
實施例15(方法A)按照實施例7所述方法，制備化合物5-氨基-1-(4-甲苯基)-2，2，7-三甲基-3-辛醇草酸鹽，M.P.173-176℃。
實施例16(方法J)按照實施例11所述方法，制備化合物5-氨基-1-(4-甲苯基)-2，2，7-三甲基-3-辛酮草酸鹽，M.P.148-150℃。
實施例17(方法C)按照實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-1-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-3-己酮草酸鹽，M.P.104-108℃。
實施例18按照實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-1-(2，4-二氯苯基)-2，2-二甲基-3-辛酮草酸鹽，M.P.98-101℃。
實施例19按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-苯基-3-庚酮草酸鹽，M.P.142-144℃。
實施例20按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-1-苯基-2，2，7-三甲基-3-辛酮草酸鹽，M.P.147-149℃。
實施例21按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2，2-二甲基-3-己酮草酸鹽，M.P.182-184℃。
實施例22按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-6-苯基-3-己酮草酸鹽，M.P.165-168℃。
實施例23按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-1，5-二(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-戊酮草酸鹽，M.P.157-161℃。
實施例24按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-5-環己基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-戊酮草酸鹽，M.P.150-152℃。
實施例25按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-1-(4-氰苯基)-2，2-二甲基-3-庚酮草酸鹽，M.P.152-155℃。
實施例26按實施例3所述方法，制備化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-戊酮草酸鹽，M.P.122-125℃。
實施例27(方法G)2，2-二甲基-5-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-3-戊酮草酸鹽將3，3-二甲基-4-(4-氟苯基)-2-丁酮(1.94克，10毫摩爾)、二甲胺鹽酸鹽(1.06克，13毫摩爾)、多聚甲醛(0.40克，4.4毫摩爾)和2NHCl(0.12毫升)在2毫升乙醇中的混合物回流16小時，將其倒入20毫升熱丙酮中。濾出沉淀，用丙酮/乙醇(10∶1)重結晶后得到1.3克標題化合物，M.P.152-153℃。
實施例28(方法J)5-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2，2-二甲基-3-己醇草酸鹽在5℃下，于5-氨基-1-(3，5-二氯苯基)-2，2-二甲基-3-己酮(1.01克，3.5毫摩爾)在20毫升乙醇中的溶液中加入硼氫化鈉(132毫克，3.5毫摩爾)。將該混合物于5℃下攪拌30分鐘，倒入冷的稀鹽酸和乙醚的混合物中。堿化水相并用乙醚提取。乙醚相經干燥后蒸出溶劑。將殘余物溶于15毫升異丙醚中，加入溶于1毫升乙醇中的二水合草酸(353毫克，2.8毫摩爾)，沉淀出720毫克標題化合物，M.P.170-173℃。
實施例29按實施例3所述方法，制備化合物2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-5-(N-甲基氨基)-3-庚酮草酸鹽，M.P.118-120℃。
實施例30按實施例3所述方法，制備化合物2，2-二甲基-5-(N，N-二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-3-庚酮草酸鹽，M.P.147-149℃。
實施例31(方法E)5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-庚-6-炔-3-酮于5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-7-三甲硅烷基庚-6-炔-3-酮(64.5毫克，0.2毫摩爾)在THF(1毫升)中的溶液中，加入過量的三水合氟化四丁銨，將此反應混合物于室溫下放置過夜。后處理后得到37毫克油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 6.90-7.10(m，4H)、4.08(dt，J＝8Hz和2Hz，1H)、2.81-2.70(m，4H)、2.28(d，J＝2Hz，1H)、1.75(寬s，2H)、1.12(s，6H)。將油狀物溶于乙醇中，用草酸(18.5毫克，0.15毫摩爾)的乙醇溶液處理。分離沉淀物得到2.2毫克5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-6-庚炔-3-酮草酸鹽。M.P.120-126℃。
實施例32(方法D)2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-5-(N-甲基氨基)-3-庚酮在室溫下，于5-氨基-2，2-二甲基-1-(4-氟苯基)-3-庚酮(140毫克，0.56毫摩爾)在3毫升乙醇中的溶液中，加入碘甲烷(79毫克，0.56毫摩爾)和三乙胺(56毫克，0.56毫摩爾)。在40℃下將混合物攪拌2小時，蒸出溶劑。將殘余物溶于乙醚并用水洗滌。有機相干燥后蒸去溶劑，得到95毫克油狀標題產物，該油狀物具有所期望的光譜特性。
下列實施例說明用于本發明方法中的藥物組合物的制備。下述組合物可以用來制備片劑。
實施例33實施例7的化合物50克乳糖85克馬鈴薯淀粉40克聚乙烯吡咯烷酮5克微晶纖維素18克硬脂酸鎂2克實施例34實施例1的化合物100克乳糖90克馬鈴薯淀粉50克聚乙烯吡咯烷酮5克微晶纖維素23克硬脂酸鎂2克由上述組合物可以制得1000片藥片，每片分別含有50毫克和100毫克活性物質。需要時，可將得到的藥片用例如甲基纖維素在有機溶劑或水中的溶液包衣。
實施例35供靜脈或肌肉注射用的溶液的實施例。
實施例1的化合物60克注射用水加到1000毫升將活性化合物溶于水中使終體積為1000毫升，用無菌的0.22微米濾器過濾溶液，再在無菌條件下分裝到1毫升無菌安瓿中，然后封口。
藥理學方法對膽堿能應答的增強作用采用體重150-180克、35-40日齡的雄性大鼠(SpragueDawleyAlabLaboratorietjaenstAB，SollentunaSweden)。試驗開始前，使動物自由攝取食物(R3，EwosAB，Saedertaelje，Sweden)和水。腹膜內注射試驗化合物，30分鐘后在頸部皮下注射毒蕈堿拮抗劑氧化震顫素(OTMN)。給裝在Macrolon籠子(25×25×30厘米)中的大鼠(每籠3只)注射OTMN后，目測60分鐘，評價震顫強度。OTMN在大鼠體內激發震顫的閾劑量約為200微克/千克。
用下述評定標準記錄震顫強度0＝無震顫;1＝輕微震顫(中等的、不連續的震顫);2＝強烈震顫(擴及全身的強烈連續震顫)。注射OTMN后5、10、15、30和60分鐘時分別對各動物進行記錄。記錄震顫30秒鐘。
對整個觀察期間(5-60分鐘)內每次觀察的值進行加和，計算每組平均值(總平均值)。用Mann-WhitneyU檢驗(雙尾檢驗)確定對照OTMN組與接受化合物+OTMN的試驗組之差。應同時用每個試驗化合物作記錄。
由對數劑量應答曲線確定顯著增強(P＜0.05)OTMN應答的最低劑量。
下列表3給出了具有下式的已知化合物丙氨酸對氯苯基叔丁酯
和具有下式的化合物
在大鼠體內對氧化震顫素誘發的震顫的增強作用進行測試的數據。
表3根據實施例編號在大鼠體內對OTMN誘發的化合物或參考的震顫的增強作用化合物XZR(毫克/千克)丙氨酸對氯苯基叔丁酯5.01，2，3，4，11 F CO C2H50.635 (-)F CO C2H50.636 (+)F CO C2H50.6312 F CO CH(CH3)22.57，10 F CH(OH) C2H52.58 F CH(OH) CH(CH3)210.09 F CH(OH) (CH2)4CH35.0通式Ⅰ所示化合物能強烈增強氧化震顫素的震顫誘發作用，這說明這些化合物對中樞膽堿能應答有促進作用。
權利要求
1.具有通式I的化合物或其可藥用的鹽，
式中n為0或1；Z為CO或CH(OH)；R1和R2可相同或不同，相同時為氫、甲基、乙基或丙基，不同時，R1為氫，R2為甲基、乙基、丙基或異丙基；X和Y代表位于鄰、間或對位的氫、鹵素、CF3、CN或具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如果X在鄰位并且不是氫，則Y不是氫，如果Y在鄰位并且不是氫，則X不是氫；R代表直鏈或支鏈的飽和或不飽的含1-6個碳原子的烷基、含3-6個碳原子的環烷基，未取代的或有一個環上取代基X1(X1最好為鹵素)的苯基，或R代表氫；該化合物可以以外消旋或光學活性形式存在，如果Z為CH(OH)，也可以以非對映體混合物或純的非對映體存在，但不包括其中R1和R2為氫、X為對位氯、Y是氫、Z為CO、n為O、R為甲基的外消旋化合物。
2.根據權利要求1的化合物，其特征在于R1和/或R2為氫或甲基。
3.根據權利要求1的化合物，其特征在于R1和R2為氫。
4.根據權利要求1的化合物，其特征在于如果R為烷基，則為鏈中含有1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。
5.根據權利要求1的化合物，其特征在于如果R為環烷基，則其環中含有5-6個碳原子。
6.根據權利要求1的化合物，其特征在于X、Y和X1位于間和/或對位。
7.根據權利要求1的化合物，其特征在于鹵素X、Y和X1為位于間位和/或對位的溴、氯或氟。
8.根據權利要求7的化合物，其特征在于X、Y和X1為對位氟。
9.根據權利要求1的化合物，其特征在于X和/或Y如為單一取代基，則為間位CF3。
10.根據權利要求1的化合物，其特征在于X和/或Y如為單一取代基，則為對位CN。
11.根據權利要求1的化合物，其特征在于X和/或Y如為單一取代基，則為對位甲基。
12.根據權利要求9、10或11的化合物，其特征在于R為鏈中含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烷基。
13.根據權利要求1的化合物，其特征在于n為0，Z如上所限定，R1和R2都為氫，X為對位氯或對位氟，R為乙基或異丙基。
14.根據權利要求13的化合物，其特征在于Z為CO，X為F，R為乙基。
15.根據權利要求13的化合物，其特征在于Z為CO，X為F，R為異丙基。
16.根據權利要求13的化合物，其特征在于Z為CH(OH)，X為F，R為乙基。
17.具有通式Ⅰa的化合物或其可藥用的鹽，
式中Z為CO或CH(OH)，X為鹵素，R為鏈中含有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基;該化合物可以外消旋形式或光學活性形式存在，如果Z為CH(OH)，也可以以非對映體混合物或純的非對映體存在，但不包括其中X為氯、Z為CO、R為甲基的外消旋化合物。
18.根據權利要求17的化合物，其特征在于Z如上所限定，X為Cl或F，R為乙基或異丙基。
19.根據權利要求17的化合物，其特征在于Z為CO，X為F，R為乙基。
20.根據權利要求17的化合物，其特征在于Z為CO，X為F，R為異丙基。
21.根據權利要求17的化合物，其特征在于Z為CH(OH)，X為F，R為乙基。
22.根據上述權利要求中的一項或多項的化合物，其特征在于它是(+)對映體。
23.根據上述權利要求中的一項或多項的化合物，其特征在于它是(-)對映體。
24.根據權利要求1的化合物，其特征在于它對中樞膽堿能的應答具有增強作用。
25.根據權利要求1的化合物，其特征在于它對精神障礙有效。
26.具有通式Ⅰ的化合物的制備方法，
式中Z、X、Y、R、R2、R2和n如上所限定，該方法包括A)在合適的還原劑存在下以分步方式或直接方式使式Ⅱ化合物與氨、銨鹽或合適的胺衍生物反應。
式中Z、X、Y、R和n如上所限定;或B)用合適的還原方法將式Ⅲ所示的相應衍生物還原成通式Ⅰ所示的化合物(其中Z、X、Y、R和n如上所限定，R1和R2為氫)，
式中X、Y、R和n如上所限定;或C)加入HNR1R2，將式Ⅳ所示的不飽和酮轉化成通式Ⅰ所示的化合物(其中Z為CO，X、Y、R、R1、R2和n如上所限定)，
式中X、Y、R和n如上所限定;或D)用合適的水解、還原、電化學、烷基化或其它已知方法，轉化式Ⅴ所示的相應衍生物，
式中X、Y、Z、n和R如上所限定，Y1代表可轉化成NR1R2的基團;或E)用合適的還原、水解或其它已知方法，轉化通式Ⅵ所示的相應化合物，
式中X、Y、Z、n、R1和R2如上所限定，R3代表可轉化成如上所限定的烷基R的基團;或F)用已知方法還原通式Ⅶ所示的相應化合物，
式中X、Y、Z、R、R1、R2和n如上所限定;或G)使式Ⅷ所示的酮與合適的醛CHO(CH2)nR和NHR1R2(其中R、R1、R2和n如上所限定)反應，
式中X和Y如上所限定，或H)拆分式Ⅰ所示的外消旋體;或J)用合適的水解、氧化、還原或其它已知方法，轉化通式Ⅸ所示的相應衍生物，
式中X、Y、n、R、R1和R2如上所限定，CHY2代表能轉化成如上所限定的Z的基團;或K)結合使用方法D)和J)，將通式Ⅹ所示的化合物轉化成通式Ⅰ所示的化合物，需要時，將所得到的堿轉化成可藥用的與酸形成的鹽，或將所得到的鹽轉化成堿，
式中，X、Y、R、n、Y1和Y2如上所限定，其中的Y1和Y2也可以形成環。
27.一種藥物制劑，它含有根據權利要求1-25中任一項的化合物作為活性成分。
28.一種獲得膽堿能應答增強作用的方法，該方法包括，給精神障礙病人服用增強膽堿能應答有效量的根據權利要求1的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
29.根據權利要求1的通式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽應用于制備對精神障礙有效的藥物制劑。
全文摘要
本發明涉及具有通式I的化合物或其可藥用的鹽，所述化合物的制備方法以及所述化合物在治療精神障礙中的應用，其中n為0或1，Z、R
文檔編號A61P25/28GK1034710SQ8810878
公開日1989年8月16日 申請日期1988年12月21日 優先權日1987年12月21日
發明者拉斯·伊瓦·加威爾, 格德·瑪格麗塔·哈爾南姆, 托馬斯·赫格堡, 烏欠夫·亨利克·安德斯·林德堡, 漢斯·艾力克·彼得斯特龍, 卡爾·本特·約翰·烏爾夫, 克里斯丁娜·伊麗莎白·阿克森, 斯溫·奧夫·奧格蘭 申請人:阿斯特拉公司