專利名稱：制備n-取代苯甲酰胺的改進的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的N-取代苯甲酰胺，它們的制備方法，這些方法所涉及的中間體，含上述物質的組合物及其在藥物治療中的用途。
已揭示了N-取代苯甲酰胺具有許多藥理性質，其中大多數與其拮抗多巴胺中樞效應和末稍效應的能力，和/或促進胃腸道平滑肌蕈毒受體釋放乙酰膽堿有關。這已使它們在臨床上成功地用作止吐劑，以及用于治療各種各樣的軀體性、心理性和醫原性胃腸道疾病。
歐洲專利申請099，789A號公開了一系列新的苯甲酰胺，其中N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺(INN，Zacopride)是最重要的強效止吐劑。與其它已知止吐劑化合物滅吐靈(N-〔2-(二乙胺基)乙基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺)相反，上述專利的化合物不產生與椎體束外癥狀有關的拮抗多巴胺效應以及與高催乳激素有關的副作用。然而，上述歐洲專利申請的苯甲酰胺產生止吐效果的范圍比滅吐靈更受限制，如它們在狗的CuSO4誘發嘔吐試驗中是無效的。
我們現已發現在苯甲酰胺環的2位引入新基團所可得到的新化合物，不僅止吐作用范圍廣，而且無拮抗多巴胺的副效應。
因此，相對于滅吐靈和上述專利公開的有關化合物而言，本發明新的N-取代苯甲酰胺顯示了重大改進。
本發明提供式Ⅰ化合物及其在藥理上可接受的酸成鹽。
式中R1表示氫原子或低級烷基或乙酰基，R2表示鹵素原子(最好為氯或溴)，R3表示Ⅱ、Ⅲ的基團
式中R5表示氫原子或苯基或非芳族環醚基團(最好是四氫呋喃基或1，3-二氧戊環基)，以及n表示2或3，R4表示C3-6環烷基，環己烯基(最好是3-環己烯基)、低級烷氧基、三氟甲基、四氫呋喃基、1，3-二氧戍環基或苯氧基，m表示0至4的整數，前提是m為0時，R4只能是C3-6環烷基或四氫呋喃基。
本文用于描述烷基和烷氧基的“低級”意指所述基團至多含6個(最好不超過4個)碳原子。在本發明的通式Ⅰ化合物中，當R5表示非芳族環醚時，意味著R5不含芳族環系統，但含1個具有2至6個環碳原子和1個或2個環氧原子(例如四氫呋喃、四氫吡喃、1，3-二氧戊環和1，4-二惡烷)的環系統。在通式Ⅰ所示的N-取代苯甲酰胺中，取代基如下的化合物尤其重要，即，式中R1表示氫原子，R2表示氯原子，R3表示Ⅱ基團，R4表示環丙基或低級烷氧基，以及m表示1或2。最佳化合物是N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺和N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-甲氧乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺。
根據本發明的特征，本發明化合物可由下述方法制得，該方法包括通式Ⅳ苯甲酸的反應衍生物與通式Ⅴ胺反應
(式中各種符號的定義同上)
式中R3的定義同上。所述苯甲酸的反應衍生物，可以是鹵化物(最好是氯化物)、烷基酯(最好是甲酯)、酸酐或混合酸酐。式中R4為C3-6環烷基的通式Ⅳ苯甲酸是新化合物并屬于本發明的另一內容。其制備方法由相應2-羥酸的低級烷基酯與適當的鹵素衍生物縮合，最后，用堿將羰基烷氧基水解成羧基。
式Ⅳ與Ⅴ的反應最好在惰性有機溶劑存在下，于-5至120℃之間的溫度條件下進行，所說溶劑的實例有苯、甲苯、氯仿、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。
通式Ⅳ苯甲酸的鹵化物可在如苯、甲苯或鹵代烴之類的惰性有機溶劑存在下，由酸與亞硫酰氯或鹵化磷反應制得。通式Ⅳ苯甲酸的混合酐的制備在溫度20至25℃下，有含氮有機堿如三乙胺，及惰性有機溶劑，如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷存在下，苯甲酸可與氯甲酸烷基酯反應。在上述方法中，可用作起始材料的式Ⅳ苯甲酸的酯和酐可用已知方法由苯甲酸制備。
就制備式中符號R1是氫通式Ⅰ化合物而言，有時理想的是采用式中由酰基保護氨基的相應化合物作為起始材料，該起保護作用的酰基最好是乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基或苯鄰二甲酰。反應后，N-酰化中間體產品經堿性水解得到相應的通式Ⅰ化合物，其中R1表示氫原子。當R5不是非芳族環醚基，R4是C3-6環烷基、環己烯基或低級烷氧基時，也可使N-酰化中間體產品經歷酸性水解。最好在溫度20至90℃下，用氫氧化鈉或氫氧化鉀的含醇水溶液進行N-酰化化合物的堿性水解，而最好在反應混合物的沸點下，用稀鹽酸加熱進行酸性水解。
R3是如上定義的式Ⅲ基的本發明化合物，還可由式Ⅵ的N-未取代化合物制備
式中各種符號的定義同上。
新的，并表示本發明另一特性的化合物Ⅵ可由下述方法制備，即在貴金屬催化劑如鈀或鉑(可吸附于惰性載體如炭或BaSO4上)存在下，于C1-C6醇溶劑中，在常壓或高壓、室溫至100℃下，于氫氣氛中，將相應的N-芐基化合物催化氫解。以下述方法還可制得R1不是乙酰基的化合物Ⅵ，即在有機溶劑(如乙醇或異丙醇)中，在溶劑沸點下，用堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)水解相相應的低級烷氧基羰基酯，最好水解式Ⅶ乙酯基化合物
(式中R1是氫原子或低烷基，其它符號的定義同上)。然后，在40至140℃下，在堿(如碳酸鈉或碳酸鉀、或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)存在下，于有機溶劑(如甲苯、二惡烷或甲基異丁基酮)中，使式Ⅵ化合物與式Ⅷ結構的適當鹵化物或磺酸酯反應
式中W是氫原子或磺酸根，例如甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根或苯磺酸根，R5的定義同上。
根據本發明的另一特性，在適當的脫水劑存在下，使通式Ⅳ苯甲酸與通式Ⅴ胺直接反應，也可制得通式Ⅰ化合物。這種脫水劑包括四氯化硅、單，二或三烷基甲硅烷基氯化物、四氯化鈦、N，N′-二環己基-碳化二亞胺、羰基二咪唑、亞硫酰氯、置于二甲亞砜中的三氧化硫、對甲苯磺酰氯、丙酮二甲基乙縮醛或聚合脫水劑。可在20至110℃下，在惰性有機溶劑如二氯甲烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯或二惡烷中進行該反應。還可由式Ⅸ羥基衍生物與式Ⅹ的鹵素衍生物反應，制備式Ⅰ的本發明化合物
式中各種符號的定義同上式中Z是氯、溴或碘，R4和m的定義同上。該反應最好在40至140℃下，在有機堿或無機堿(如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下，于有機溶劑(如甲基異丁基酮、N，N′-二甲基甲酰胺、二惡烷或甲苯)中進行。
根據氨基是處于直立鍵還是平伏鍵，式中R3是式Ⅲ的式Ⅴ中間體胺可形成α和β異構體。兩種異構體都可用Eur.J.Med.Chem.1984，19，P.105-110和J.HeteroyclicChem.19，485(1982)中介紹的方法制備。
用于制備本發明化合物的起始材料R4不是C3-6環烷基的式Ⅳ苯甲酸，可根據在英國專利1，507，462號、1，088，581號和1，019，781號中公開的通法制備。
通式Ⅰ的N-取代苯甲酰胺可用已知方法轉化為酸成鹽，例如在適當溶劑中使該堿性化合物與酸反應。所述溶劑如醇、二烷基酮或二烴基醚類。適宜的酸成鹽從無機酸，如鹽酸和硫酸，以及從有機酸，如富馬酸、乙酸、琥珀酸和檸檬酸制得。本發明范圍內還包括通式ⅠN-取代苯甲酰胺的N-氧化物和藥物上可接受的季銨鹽，其中環上氮原子通過與C1-6烷基鹵素或硫酸鹽反應而季銨化。
在無拮抗多巴胺效應的情況下，式Ⅰ的N取代苯甲酰胺具有促使胃動和止吐作用，以及阻斷5-羥色胺3(5-TH3)受體的用下述實驗對這些化合物進行了藥理篩選，使這些作用最佳化1)通過5-HT刺激位于迷走神經傳入纖維的5-HT3受體，使麻醉鼠(Bezold-Jarisch反射)的心博率和血壓下降(Fozard，J.R.和Host，M.Br.J.Pharmacol.(1982)77520P)。
2)對順鉑誘發嘔吐的狗，口服或經靜脈途徑給這些化合物(Gylys，J.A.，Doran，K.M.和BuyniskiJ.P.Res.Comm.Chem.Pathol，Phanmacol(1979)2361-68頁)。
3)對CuSO4誘發嘔吐的狗，經皮下或靜脈途經給這些化合物(Kayashima，N.，Tanaka，M.，Iwasaki，M和Hayama，T.Japan J.Pharmacol.(1978)28775-781頁)。
4)對阿樸嗎啡誘發嘔吐的狗，經皮下或靜脈途徑給這些化合物(Prala，J.J.，High，J.P.，Hasses，G.L.，Burke，J.C.和Craven，B.N.J.Pharmac.Exp.Therap.12755-65頁，1959年)。
5)給胃排空的狗口服這些化合物(Jacoby，H.I.，和Brodie，D.A.Gastroenterol.52，676-684頁，1967年)。
通式ⅠN-取代苯甲酰胺與滅吐靈(N-〔2-(二乙胺基)乙基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺)和Zacopride(N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-甲氧基-4-氨基-5-氯-苯甲酰胺)相比，由于在苯甲酰胺基團的2位有新的取代基，因而顯示出良好的止吐效果。
如表Ⅰ所示，通式Ⅰ的化合物在劑量低于滅吐靈100-800倍情況下，對鼠的貝佐爾德氏-雅里施氏(Bezold-Jarisch)反射產生強抑制。近來認為這種效果與對抗細胞毒藥物誘發嘔吐的能力有關。事實上，表Ⅰ所有化合物都抑制順鉑對狗誘發的嘔吐，特別是化合物Ⅰ顯示了與zacopride類似的效力。
滅吐靈減少CuSO4對狗誘發嘔吐發作的次數，所述新穎化合物在這種試驗中都具有顯著效果，而Zacopride則完全無效。
類似于Zacopride，在阿樸嗎啡誘發狗嘔吐中，這些新穎化合物沒有止吐作用，而滅吐靈在這種試驗中是很有效的化合物。所有這些化合物在鼠胃倒空玻璃珠的試驗中，顯示了良好的原動性。
總之，本發明結果清楚地表明通式ⅠN-取代苯甲酰胺比Zacopride具有更廣泛的止吐作用，而無滅吐靈的多巴胺拮抗作用，因此沒有伴隨椎體束外副作用的趨勢。
化合物11N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-甲氧基乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺化合物1N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺化合物23N-(8-甲基-8-氮雜雙環〔3，2，1〕辛-3β-基)-2-甲氧乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺化合物16N-(8-甲基-8-氮雜雙環〔3，2，1〕辛-3β-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺由于通式Ⅰ的N-取代苯甲酰胺具有抗5-TH3效能，因而還顯示出止痛、抗焦慮和抗周期性偏頭痛的作用。
本發明還提供藥用組合物，該組合物包括作為活性組分的至少一種通式Ⅰ的化合物，或生理上可接受的鹽和藥物上可以接受的載體或稀釋劑。根據該制劑的性質和在應用前是否作進一步稀釋，所述活性組分可占組合物的0.0001%至99%(重量)，以0.001%至90%(重量)為佳。所述組合物最好制成適用于口服、局部、經皮或非腸道形式給藥的劑型。
與活性化合物或化合物或這類化合物的鹽相混合，制成本發明組合物所用的藥物上可接受的載體或稀釋劑是眾所周知的。主要根據服用組合物的預期方法，采用有效賦形劑。本發明的組合物最適于口服給藥，因此，用于口服給藥的組合物可采用片劑、膠囊、錠劑或泡騰粒劑或液體制劑，例如合劑、劑、糖漿劑或懸液，所有這些劑型都含有一種或多種本發明化合物;此類制劑可用現有技術的已知方法制備。
在本組合物的制劑中可采用的稀釋劑包括那些與活性組分可配伍的液體和固體稀釋劑，如有必要，可加入著色劑或調味劑。片劑或膠囊通常可含0.1至20mg活性組分或與其相當量的酸成鹽。
適合口服的液體組合物可采用液體或懸液形式。該溶液可以是可溶鹽或活性化合物的其它衍生物的水溶液和蔗糖制成的糖漿。所述懸液可包括本發明不溶性活性化合物或其在藥物上可接受的鹽和水，以及懸浮劑或調味劑。
用于非腸道注射的組合物可由溶性鹽制備，后者可凍干或不凍干，并且可溶于水或適于非腸道注射的液體中。
本發明的另一特征是提供一種治療各種腸胃疾病的方法，該方法包括治療包括人在內的哺乳動物的嘔吐，即適宜地采用上述組合物和給藥途徑。給有效量的式1化合物或其鹽，有效劑量的范圍，通常為每天0.1-100mg活性組分。
就本發明的另一特征而言，這些化合物可與活性抗酸劑和抗潰瘍劑(除膽堿能藥除外)混合，用于口服或在適當情況下，用于非腸道給藥。
下述實施例說明本發明化合物的制備。
實施例1將3-氨基喹核堿二鹽酸鹽(3.5g，0.0125moles)和置于水(15ml)的氫氧化鈉(0.5g;0.0125moles)溶液加入2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(3.2g;0.0134moles)的吡啶(15ml)溶液中，再將N，N′-二環己基碳二亞胺(3.1g;0.0146moles)加到得到的上述溶液中，該混合物在室溫下攪拌20小時，補加N，N′-二環己基碳二亞胺(3.1g;0.0146moles)，再攪拌24小時。濾去不溶固體，用水洗滌，并在30-45℃溫度下真空除去溶劑，該固體殘留物溶于水，用氫氧化鈉使之堿化，濾去沉淀的固體，用乙腈重結晶，干燥，得到N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺(4.1g)M.P.183-185℃。
實施例2將三乙胺(1.6ml;0.0113moles)和氯甲酸乙酯(1.15ml;0.0113moles)依次加入2-甲氧基乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(2.8g;0.0113moles)的二氯甲烷(125ml)攪拌溶液中，同時保持溫度在-5℃至-10℃。在此溫度攪拌2小時后，加入3β-氨基-8-甲基-8-氮雜雙環〔3，2，1〕辛烷(1.6g;0.0113moles)的二氯甲烷(10ml)溶液，在-5℃至-10℃維持溫度1小時，然后升至室溫過夜。依次用水、氫氧化鈉水溶液和水洗滌該反應混合物，干燥(Na2SO4)后，真空除去溶劑，得到一油狀物，后者溶于乙醇，并與化學計量的富馬酸反應。該煮沸溶液用異丙醇稀釋，經冷卻，結晶出N-(8-甲基-8-氮雜雙環〔3，2，1，〕辛-3β-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基-5-氯苯甲酰胺酸式富馬酸鹽(1.1g)。m.p.211-213℃(分解)。
實施例3將N-(8-氮雜雙環〔3，2，1〕辛-3β-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺(2.3g;0.007moles)、2-溴甲基-1，3-二氧戊環(1.3g;0.0077moles)、碳酸鉀(1g;0.007moles)和乙腈(100ml)的混合物，在回流下煮沸48小時，此后，補加2-溴甲基-1，3-二氧戊環(0.5g;0.003moles)。將該反應混合物回流煮沸48小時，然后，真空除去溶劑，殘留物用水處理，并用二氯甲烷提取。
有機溶液經Na2SO4干燥，用活性炭脫色，真空除去溶劑，得到N-〔8-〔2-(1，3-二氧戊環基)甲基〕-8-氮雜雙環〔3，2，1〕辛-3β-基〕-2-環丙基甲基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺(2.2g)粗品。這種化合物用硅膠柱層析純化，以甲醇∶氫氧化銨(100∶1.5)作溶劑洗脫。m.p.125-127℃。
實施例4將N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-羥基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺(6.75g;0.02moles)(鹽酸鹽m.p.為315-317℃分解)、碳酸鉀(2.76g;0.02moles)、91.5%溴甲基環丙烷(3.54g;0.024moles)和甲基異丁基酮(40ml)的懸浮液，在回流下煮沸48小時，冷卻后，該反應混合物依次用水、1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌。有機溶液經Na2SO4干燥，活性炭脫色，真空除去溶劑，得到油狀物粗制N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-乙酸氨基-5-氯苯甲酰胺(6.6g)用乙腈結晶，m.p.211-213℃(分解)。
實施例5將N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺(3.9g;0.01mol)、氫氧化鈉(2g;0.05moles)、乙醇(50ml)和水(20ml)的溶液，在回流下煮沸2小時。然后，真空除去乙醇，用水稀釋殘留物，濾出不溶固體，用水充分洗滌，得到的N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺(3.2g)用乙腈重結晶提純。m.p.183-185℃。
實施例6將碘甲烷(2.8g;0.02moles)加入N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧-4-氨基-5-氯苯甲酰胺(3.5g;0.01mol)的丙酮(200ml)溶液中，得到的混合物在室溫下攪拌20小時，收集沉淀固體，用丙酮洗滌，干燥，得到N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺甲基碘化鹽(3.9g)，m.p.274-276℃(分解)(用乙腈和水的混合物重結晶)。
實施例7將30%過氧化氫(1.8ml)加入N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺(2.6g;0.007moles)的乙酸(20ml)溶液中，得到的溶液在80℃下攪拌15小時，真空除去溶劑，殘留物用水處理，用氫氧化鈉水溶液堿化，氯化鈉飽和并用甲烷提取。該有機溶液經Na2SO4干燥，真空除去溶劑，用二乙醚處理殘留的黃色固體并收集之，用乙腈和二乙醚洗滌后，得到白色固體狀N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酰胺N-氧化物，在50℃下干燥，得到產物1.4gm.p.234-236℃(分解)。
根據實施例1至5公開的方法制備列于表Ⅱ和Ⅲ中通式Ⅰ的化合物。
下述實施例說明本發明的藥用組合物及其制備方法。
實施例8用下述配方制備50，000粒片劑，每片含1mgN-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-5-氯苯甲酰胺50g微晶纖維素950g噴霧干燥的乳糖4950g羧甲基淀粉200g十八烷酰富馬酸鈉50g膠態二氧化硅50g方法使所有粉末通過篩孔0.6mm篩，在合適的混合器中混合20分鐘，用6mm圓形傾斜平面沖頭壓成125mg片劑，該片劑的崩解時間約60秒。
實施例9按如下所述制備2，000瓶，每瓶含25mgN-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺的溶液N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺50g
山醇120000g山梨酸250g檸檬酸250g蒸餾水(適量)250升調味劑適量方法將N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺和山梨酸溶于150升水，然后攪拌下加入山醇、檸檬酸和調味劑，直至溶解。將該混合物稀釋至250升，用合適的灌注機裝入125ml的瓶中實施例10由下述配方制備10，000支安瓿劑，每支含0.5mgN-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺5g氯化鈉250g乳酸7g1N氫氧化鈉水溶液適量，至pH＝3注射用水(適量)50升方法將N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺、乳酸和氯化鈉溶于40升水，得到的溶液用氫氧化鈉溶液中和至PH＝3，稀釋至50升然后通過阻滯濾菌器，在無菌條件下，用已知方法裝入5ml玻璃安瓿中。
實施例11按下述方法制備5，000粒栓劑，每粒含1mgN-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺5g可可油9995g方法熔化可可油，在其中懸浮活性化合物。然后將該混合物注入合適的栓劑模子中，制成2.0g的栓劑。
實施例12按下述方法制備100，000粒膠囊，每粒含1mgN-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺100g乳糖10500g玉米淀粉9000g
膠態二氧化硅200g硬脂酸鎂200g方法所有粉末先通過篩孔0.6mm的篩子，然后混合20分鐘，用灌注機配裝入100，000粒適宜尺寸的膠囊中。
權利要求
1.苯甲酰胺的制備方法，其特征在于通式I的化合物
式中R1表示氫，C1-6烷基或乙酰基；R2表示鹵素；R3表示Ⅱ或Ⅲ的基團
式中R5表示氫或苯基或非芳族環醚基團，以及n是2或3，R4表示C3-6環烷基，環己烯基、C1-6烷氧基、三氟甲基、四氫呋喃、1，3-二氧戊環基或苯氧基；m是0，1、2、3或4，前提是m為0時，R4只能是C3-6環烷基或四氫呋喃基；所述化合物的制備是通過1)通式IV的苯甲酸或其反應衍生物與通式Ⅴ的胺反應
式中R1，R2，R3和R4，以及m的定義同上，或2)式中R3是式Ⅲ基團時，通式VI化合物與通式ⅤⅢ的化合物反應
式中R1，R2，R4，R5，m和n的定義同上，W是氫原子或磺酸根基團，或3)用式Z(CH2)mR4鹵化物醚化通式IX的2-羥基苯甲酰胺
式中R1，R2，R3，R4和m的定義同上，Z表示C1、Br或I，或4)式中R1是H時，使相應的4-酰氨基化合物脫酰基化，當以游離堿形式產物化合物I時，通過已知的方法，將游離堿自身轉化為藥理上可接受的酸成鹽或季銨鹽或N-氧化物。
2.權利要求1所述方法，其中R1表示氫或C1-6烷基，R4表示C3-6環烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基或苯氧基，R2、R3和m的定義同權利要求1所述。
3.權利要求1或2所述方法，其中R1是氫。
4.上述權利要求之任一項所述方法，其中R2是氯。
5.上述權利要求之任一項所述方法，其中R3是式Ⅱ的基團。
6.權利要求1至4之任一項所述方法，其中R3是n為2的式Ⅲ基團。
7.權利要求6所述方法，其中R5是氫。
8.上述權利要求之任一項所述方法，其中R4是環丙基，m是1。
9.權利要求1至6之任一項所述方法，其中R4是甲氧基，m是2。
10.權利要求1至7之任一項所述方法，其中R4是四氫呋喃基1，3-二氧戊環基。
11.權利要求1所述方法，其中制備N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-環丙基甲基-4-氨基-5-氯-苯甲酰胺。
12.權利要求1所述方法，其中制備N-(1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基-5-氯-苯甲酰胺。
13.藥用組合物包括權利要求1至12之任一權項定義的式Ⅰ化合物或藥理上可接受的酸成鹽或季銨鹽或其N-氧化物作為活性且分，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
14.藥用組合物的制備方法，該方法包括配制權利要求1至12之任一權項所定義的式Ⅰ化合物或藥理上可接受的酸成鹽或季銨鹽或其N-氧化物，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
15.制備苯甲酰胺的方法，其特征在于通過催化氫化相應的N-芐基衍生物，或R1不是乙酰基，再用堿水解相應的N-烷氧基羰基衍生物，制備式Ⅵ化合物。
式中R1、R2、R4、m和n的定義同權利要求1至12之任一權項所述。
16.苯甲酸衍生物的制備方法，其特征在于式ⅣA化合物的制備
式中R1、R2和m的定義同權利要求1至4之至一權項所述，R4′是C3-6環烷基，具體方法是用通式hal(CH2)mR4′的鹵化物醚化下列通式所示2-羥基苯甲酸的烷基酯
并把COOQ水解成COOH基團，式中R1、R2、m和R4′的定義同上，Q是C1-6烷基，hal是Cl、Br或I。
17.權利要求16所述方法，其中R4′是環丙基，m是1，R2是Cl，R1是H。
全文摘要
式I的化合物及其藥理上可接受的酸成鹽、季銨鹽和N-氧化物具有許多藥理性能，使它們可有效地用作止吐劑，并減少不需要的副效應，所描述的各種制備方法包括酰胺鏈的形成、2-羥基衍生物的醚化、在N-未取代氮雜雙環辛烷或烷上導入R
文檔編號A61P1/08GK1031701SQ8810490
公開日1989年3月15日 申請日期1988年8月3日 優先權日1987年8月3日
發明者阿曼多·巴加·諾弗諾拉, 何塞·曼努埃爾·普列托·索托, 費爾南多·普霍爾·諾格拉, 哈辛托·莫拉格斯·毛里, 羅伯特·杰弗里·威廉·斯皮凱特 申請人:福多納爾公司