專利名稱：：用褐藻膠制腸溶片劑的方法
技術領域：
：本發明涉及用褐藻膠制腸溶片劑的方法。在制藥工業中，許多藥物如麥地霉素、紅霉素、阿斯匹林等在胃中的酸性介質中容易失去藥效或對胃有刺激作用而導致惡心。因此，尋找在胃中不崩散而在腸道中迅速崩散的口服藥物的腸溶包衣材料料一直是人們探索的課題。現有的腸溶包衣材料如苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)屬合成高分子，制備時需用有機溶劑溶解，其蒸汽有毒性，易燃易爆，且包衣后質量不穩定。本發明旨在提出一種理想的腸溶包衣材料用來制備腸溶片劑。本發明的內容在于用鈣化的褐藻膠作腸溶包衣材料來制備腸溶片劑。可將復蓋于素片上的褐藻膠直接鈣化使之成為褐藻酸鈣包衣。用褐藻膠的原料制備腸溶片劑可優先采用這樣的工藝將粉狀褐藻膠與漿料結合后粘附于素片上，經濕潤后再鈣化為褐藻酸鈣包衣。可選用糖漿作漿料。褐藻膠是海帶制碘工業的聯產品，它作為腸溶包衣材料的有效成份是褐藻酸鈉(Na.Alg)。用褐藻膠作腸溶包衣材料制腸溶片劑的原理基于下述三個化學反應1.褐藻酸鈉轉化成褐藻酸鈣的反應式中Ca.(Alg)2是褐藻酸鈣。2.藥品吞進胃中的化學反應即藥片包上褐藻酸鈣腸溶衣之后。在胃中不被胃液所溶解，與胃的酸性介質作用逐漸轉化成褐藻酸，在胃中停留時間愈長，轉化成褐藻酸的量愈多。式中H.Alg是褐藻酸。3.藥片進入腸道后的化學反應即當藥片進入腸道后腸內堿性介質將褐藻酸中和成水溶性褐藻酸鈉，腸溶衣在中和過程中逐漸溶解，隨即釋放出藥物，發揮藥效。有時藥片在胃中停留時間較短，或胃功能不正常的人，胃液PH值偏高，褐藻酸鈣尚不能轉化為褐藻酸時進入小腸后仍然可以崩解。因人的腺液膽汁，腸液均有重碳酸鹽，可以使褐藻酸轉化為可溶性褐藻酸鹽而崩解。式中H.Alg為褐藻酸。采用本發明所提出的用褐藻膠作包衣材料制備腸溶片劑具有下述優點1.褐藻膠屬天然高分子的碳水化合物，無毒性，可與明膠、瓊脂、卡拉膠、糖等溶于水中，在包衣工藝上可采用干粉法，制造過程易于濕潤而轉化為褐藻酸鈣，故不必使用易燃，對人產生毒害的有機溶劑進行稀釋，也免除了防毒、防暴、防火等一系列安全設施。2.從崩解效果看，褐藻膠是目前已知腸溶材料中較理想的一種。它的崩解性主要取決于人體胃、腸的PH變化。褐藻酸鈣腸溶衣在胃的酸性介質中不崩解，PH增到5時，產生膨脹，PH在6以上即崩解。3.褐藻膠經轉化為褐藻酸鈣形成的包衣層，具有良好的抗水性和質量穩定性，因而在自然條件下貯藏，不易產生破裂、變形或霉變。褐藻膠腸溶片的質量檢測體外崩解試驗褐藻膠紅霉素腸溶片按中國藥典1977年版及1985年版附錄中腸溶片劑崩解時限檢查法檢查，結果見表褐藻膠腸溶片體外崩解試驗五批褐藻膠紅霉素腸衣片三級檢驗結果檢驗結果，崩解時限符合中國藥典85年版規定2.體內崩解試驗73片褐藻膠腸溶片在胃腸內崩解情況試驗結果，空腹組73片，2小時在胃內崩解5片，在腸內超過1小時末崩解的有2片，即不合格的共7片，不合格率為9.59%1小時內在腸內崩解崩解66片，合格率為90.41%。為了連貫觀察藥片在胃、腸中的崩解情況而進行X線透視跟蹤拍片，其結果如表硫酸鋇腸溶片在人體胃腸中崩解跟蹤實況藥物穩定性試驗(1)加速試驗將正常包裝的褐藻膠紅霉素腸溶片分別置于45℃之下進行60天加速試驗，然后進行藥價、重量差異限度、崩解時限、性狀測定，均與加速試驗前無顯著差異。(2)自然貯存的穩定性測定紅霉素藥片按普通瓶裝，蠟封口在室溫下保存2年后，測定其性狀、崩解時限、含量等項目，結果全部符合規定下表為藥品檢驗所對五批產品測定的綜合結果。褐藻膠紅霉素腸溶片、貯存2年質量檢驗從上表看出，褐藻膠紅霉素腸溶片經保存2年后，質量仍末降低，說明藥物穩定性良好。以下用紅霉素腸溶片劑的制備為實施例詳述用褐藻膠作包衣制備腸溶片劑的方法。圖1是制備紅霉素腸溶片的工藝流程圖1.配方(1)紅霉素片配方每10萬片計(10萬單位/片)紅霉素100億單位淀粉5.25公斤淀粉(沖漿10%)1.00公斤硬脂酸鎂0.36公斤崩解劑(微硅)0.50公斤(2)腸溶衣配方每10萬片計褐藻酸鈉3.0公斤氯化鈣0.3公斤蒸餾水11.4立升2.包衣工藝條件選擇試驗(1)褐藻膠規格選擇水份(%)≤15灰份(%)16-24PH值6.5-7水不溶物(%)＜0.2重金屬(PPM)≤20砷(As)(PPM)≤2粘度(厘泊)＞400細度(目)100以上(2)包衣層厚度藥片外表腸溶衣層的厚度，對崩解速度不直接影響，將制成不同厚度的褐藻膠腸衣片，置人工胃液中處理2小時后，再于人工腸液中進行崩解測定，結果如表不同厚度褐藻膠腸溶衣的崩解時間比較(單位毫米·分)</tables>上表說明腸溶衣越厚崩解時間越長。因此腸溶衣的厚度最好不宜超過0.20毫米，即控制崩解時間不超過30分鐘。(3)褐藻酸鈣轉化程度對崩解影響褐藻酸鈉包衣層轉化成褐藻酸鈣時，所用的鈣濃度將影響在腸液中的崩解速度。同樣厚度的腸衣片，分別采用不同濃度的氯化鈣處理時，其溶解時間見下表表不同濃度鈣處理褐藻膠衣膜的崩解效果比較(單位克/升·分)</tables>上表看出鈣濃度愈大，腸溶衣在人工腸液中崩解所需時間愈長，按長，按照崩解時間要求，鈣濃度最好小于10克/升。(4)褐藻膠的粘度對腸溶衣強度影響褐藻膠屬天然高分子產物。分子量為14，000～200，000，一般以粘度高低來選用，200厘泊以下者為低粘度，200～400厘泊為中粘度，1000厘泊以上為超高粘度，低粘度制成的衣膜容易破裂，故作為腸溶片衣宜選用400厘泊左右的中粘度褐藻膠。(5)褐藻膠的細度對衣膜質量影響褐藻膠顆粒太粗會影響衣膜的牢度與外觀。故最好采用100目以上的細度為宜。由配方(1)可制得紅霉素片，將粉狀褐藻膠與糖漿結合后粘附于紅霉素素片上，經濕潤后再用氯化鈣將素片上的褐藻酸鈉轉化成褐藻酸鈣包衣，再經上糖層及打光工序即可制得成品的紅霉素腸溶片劑。用麥地霉素素片取代烀顧廝仄純芍頻寐蟮孛顧爻θ芷權利要求1.一種制備腸溶片劑的方法，其特征是用鈣化的褐藻膠作腸溶包衣的材料。2.根據權利要求1的方法，其特征是將粉狀藻褐膠與漿料結合后粘附于素片上，經濕潤后再鈣化為褐藻酸鈣包衣。3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于包衣的厚度不超過0.2毫米。4.根據權利要求1或2的方法，其特征是鈣化褐藻膠時鈣的濃度小于10克/升。5.根據權利要求1或2的方法，其特征是褐藻膠的粘度為200-400厘泊。6.根據權利要求1或2的方法，其特征是褐藻膠的粒度為100目以上。7.根據權利要求2的方法，其特征是選用的漿料是糖漿。全文摘要本發明提出用褐藻膠作為腸溶包衣原料制備腸溶片劑的方法，根據褐藻酸鈣具有良好的抗酸性與堿溶性，可將粉狀褐藻膠與糖漿結合后均勻地粘附于素片上經過適當的濕潤后再轉化為褐藻酸鈣而制得腸溶片劑。文檔編號A61K9/36GK1033441SQ8710114公開日1989年6月21日申請日期1987年12月11日優先權日1987年12月11日發明者黃族和申請人:福建省水產研究所