專利名稱:2-羧基吡嗪-4-氧化物的制備方法
本發明是關于制備式(Ⅰ)的2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法
其中R1、R2和R3無論相同與否均代表氫原子或含有1-6個碳原子的烷基。
更準確的說，本發明制備上述2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法是用過氧化氫來催化氧化對應式(Ⅱ)的2-羧基吡嗪
2-羧基吡嗪-4-氧化物(Ⅰ)的R1、R2和R3中至少有一個是烷基。這是具有低血糖和低脂血活性的藥物。
已知包括二嗪衍生物雜環基的N-氧化一般是用有機過酸作為氧化劑來進行的。這有機過酸是由過氧化氫及對應的酸，如醋酸、甲酸及馬來酸或分開或原地制備。
也已知利用上述氧化劑來進行2-羧基吡嗪的N-氧化，在有些情況下是不能實現的，而在另一些情況下則不能獲得好的產量和(或)不能有位置的選擇。以非取代化合物，如式(Ⅰ)的2-羧基吡嗪來說，其中的R1、R2和R3是氫原子，以有機過酸不可能取得N-氧化物。至于取代的2-羧基吡嗪(例如2-羧基-5-甲基吡嗪)可利用過甲酸或過醋酸，獲得1-氧化物和1，4-氧化物混合物的對應4-氧化物，但卻導致困難及昂貴的分離問題。盡管用過馬來酸在0℃的操作條件下，可以得到4-氧化物，但不能提供滿意的產量，同時生產過程特別長(約兩天)。
因此，用過酸直接氧化2-羧基吡嗪成為2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法不能用于工業生產。
相反，式(Ⅰ)的2-羧基吡嗪可以用若干分段的方法，由對應式(Ⅱ)的2-羧基吡嗪開始選取。根據下文所示的方法，可以預知羧基吡嗪(Ⅱ)是通過中間產物形成的混合酐而轉化為對應的酰胺(Ⅲ)。接著，用過醋酸選位使酰胺(Ⅲ)進行N-氧化而成為4-氧化物(Ⅳ)隨后用氫氧化鈉的皂化作用使4-氧化物(Ⅳ)轉化為所需要的化合物(Ⅰ)
從經濟觀點來說，這多階段的制備方法需時長，費力、難于負擔。
此外，N-氧化階段需很多過量的有機酸在原位置形成過酸，與將被氧化的基質相比至少需有化學計算的份量。最后，在反應末段須用特別的操作分離有機酸。
本發明的主要目的是提供一個簡單和經濟的方法。即在一個階段內，用過氧化氫催化氧化式(Ⅱ)的羧基吡嗪而取得式(Ⅰ)的2-羧基吡嗪-4-氧化物。
本發明另一主要目的是提供一個產量高又可選擇途徑的2-羧基吡嗪-4-氧化物的制備方法。
本發明的另一目的是避免使用有機過酸。因此，就要避免使用與過酸的前身有關的大量有機酸障礙物和在反應末段分離這些酸。
本發明還有另一個目的是由對應式(Ⅱ)的2-羧基吡嗪而制取式(Ⅰ)的2-羧基吡嗪-4-氧化物。此制備方法的特征是羧基吡嗪在pH值0.5-5之間，有催化劑存在下，與過氧化氫溶液一起攪拌而起反應。催化劑選自一組化合物，其中包括有鎢酸、同多鎢酸、雜多鎢酸、鉬酸、同多鉬酸、雜多鉬酸以及這些酸的堿性鹽。
按照本發明可發現用有機過酸對2-羧基吡嗪直接進行N-氧化，在一些情況下不可能發生作用，在另一些情況下，則產量很少又不能選擇4-氧化物。而使用本發明的催化劑，同樣的反應即可發生且形成4-氧化物產量高并可選擇途徑。
反應通常是在0-100℃之間進行。最好是60-90℃，而壓力為基本大氣壓。
反應始于2-羧基吡嗪(Ⅱ)。最好使用其R1、R2或R3取代基為含1-6個碳原子的烷基，而其余兩個取代基則為氫原子。
最好的烷基是甲基，而2-羧基-5-甲基吡嗪則為最好的起始化合物。
上文已說明的催化劑可選自一組化合物，其中包括鎢酸、同多鎢酸、雜多鎢酸、鉬酸、同多鉬酸、雜多鉬酸以及所述酸的堿性鹽(特別是鈉和鉀)。
在雜多鎢酸中可使用，如磷鎢酸、鎢砷酸和硼鎢酸。
在雜多鉬酸中可使用，如磷鉬酸和鉬砷酸。
鎢化合物，最好是具有較高的催化活度。鎢酸及其堿性鹽最為可取。
催化劑最好能在反應介質中原位形成。可將過氧化氫、水及可任意選擇的2-羧基吡嗪(Ⅰ)、鎢化合物或鉬化合物一起置入反應器便可以使其在反應介質中轉變為鎢酸鹽或鉬酸鹽離子。然后將pH值調至0.5-5之間。適于在反應介質中轉變為鎢酸鹽或鉬酸鹽離子的鎢或鉬化合物，如WO2、W2O5、WO3、WS2、WCl6、WOCl4、W(Co)6、Mo2O3、Mo2O5及MoO3。
上文說明的反應是在pH值0.5-5之間進行的。最好是在pH值約1.0-2.0之間。
催化劑的使用量通常是每摩爾基質使用0.01-1.0摩爾的鎢或鉬，最好是每摩爾基質使用0.01-0.05摩爾的鎢或鉬。
2-羧基吡嗪和過氧化氫可依照1∶1克分子比，相當于反應的化學計算量使用。過氧化氫最好稍為超出化學計算量(例如10-30%)。
過氧化氫水溶液的起始濃度通常在1-20%之間(按重量計)。最好是在5-10%之間。
反應如同以下進行先制備含過氧化氫和催化劑的溶液，并用稀無機酸或堿(例如HCl、H2SO4或NaOH)將溶液調至所需的pH值，再將基質置入水溶液中，在預定的溫度下劇烈攪拌直至反應完成。所要求的產物有時在反應末段已開始沉淀出來。而當反應完成時，至少大部份為冷卻的沉淀。
以下的實例將更好地說明本發明。
例1將330毫克(1毫摩爾)的Na2WO4.2H2O置于50毫升燒瓶中，以16毫升水溶解并配以機械攪拌器、回流冷卻器及溫度計。將3.75毫升40%重量/體積(400克/升)(44毫摩爾)的過氧化氫加入于溶液中，用稀H2SO4調至pH值為1.5，然后加入5.52克(40毫摩爾)的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反應產生的水的懸浮物在攪拌下加熱至70℃并維持在這溫度2.5小時。因而得到逐漸增溶的懸浮物。最后發現有部份產物沉淀。將混合物在室溫下靜置過夜，而產生晶體形狀的反應產物的沉淀。這產物經過濾及用冰水洗滌，再置于素燒板上干燥便可獲得部份是水合式(2.83%水)的2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物4.68克，相當于4.54克的無水產物。產率為73%。
例2將250毫克(0.75毫摩爾)的Na2WO4.2H2O置于50毫升燒瓶中，以13毫升水溶液并配以機械攪拌器、回流冷卻器及溫度計。將3.23毫升40%重量/體積(38毫摩爾)的過氧化氫加入于溶液中，并用稀H2SO4調至pH值為2.0。然后加入3.76克98%(30毫摩爾)的2-羧基吡嗪。
反應產生的水的懸浮物，在攪拌下加熱至80℃并維持在這溫度2小時。而45分鐘后即可獲得完全增溶的懸浮物。最后，溶液在室溫下靜置過夜而產生晶體形狀的反應物的沉淀。產物經過濾及冰水洗滌后再置于素燒板上干燥，獲得3.02克2-羧基吡嗪-4-氧化物的一水合物(實驗值H2O＝11.35%;一水合物產物的計算值H2O＝11.39%)，產率為63%。
權利要求
1.一個制備式(Ⅰ)的2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法
其中的R1、R2和R3無論相同與否，均代表由氧化對應的2-羧基吡嗪所產生的氫原子或含1-6碳原子的烷基。
其特征在于2-羧基吡嗪(Ⅱ)在pH值0.5-5之間，在催化劑存在下，與過氧化氫的水溶液一起攪拌而起反應。催化劑是選自一組化合物，其中包括鎢酸、同多鎢酸、雜多鎢酸、鉬酸、同多鉬酸、雜多鉬酸及其堿性鹽。
2.根據權利要求
1的方法，其特征在于其溫度在0-100℃之間。
3.根據權利要求
2的方法，其特征在于實際溫度在60-90℃之間。
4.根據權利要求
1的方法，其特征在于式(Ⅰ)中的R1、R2和R3中有一個是含有1-6個碳原子的烷基，其余兩個則為氫原子。
5.根據權利要求
4的方法，其特征在于含1-6碳原子的烷基是甲基團。
6.根據權利要求
1的方法，其特征在于催化劑是選自一組化合物，其中包括鎢酸、同多鎢酸、雜多鎢酸及其堿性鹽。
7.根據權利要求
6的方法，其特征在于催化劑是鎢酸或其堿性鹽。
8.根據權利要求
1的方法，其特征在于實際的pH值為1.0-2.0之間。
9.根據權利要求
1的方法，其特征在于按W和Mo計算的催化劑與羧基吡嗪(Ⅱ)的克分子比為0.01-1之間。
10.根據權利要求
9的方法，其特征在于所說的克分子比為0.01-0.05之間。
11.根據權利要求
1的方法，其特征在于過氧化氫與2-羧基吡嗪(Ⅱ)的克分子比為1.0-1.3之間。
12.根據權利要求
1的方法，其特征在于過氧化氫水溶液的起始濃度為1-20%(按重量計)之間。
13.根據權利要求
12的方法，其特征在于過氧化氫水溶液的起始濃度為5-10%(按重量計)之間。
專利摘要
本發明是關于制備式(Ⅰ)的2-羧基吡嗪-4-氧化物的方法。其中R
文檔編號C07D241/52GK86103304SQ86103304
公開日1986年11月12日 申請日期1986年5月13日
發明者卡洛·文圖雷洛, 里諾·達洛伊西奧 申請人:蒙特愛迪生公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan