專利名稱:制備普瑞素鹽和它的組合物的方法
本發明涉及的是普瑞霉素鹽，它們的制備工藝以及包含普瑞霉素鹽的藥物制劑。
普瑞霉素是一種大環內脂類抗菌素(Nature 174，1105/1954)。用培養鏈絲菌類普瑞霉素真菌株制備普瑞霉素和以硫酸鹽的形式分離它們已在匈牙利(Hungarian)專利No.146332中敘述過。制造過程的改進已在匈牙利(Hungarian)另加專利No.151，197中敘述過。根據匈牙利(Hungarian)專利No.153，593，發酵是采用一熱多孢霉屬的galerensis真菌株實現的。匈牙利專利No.179，148涉及的是一種制造工藝過程的改型，在那里陳述了普瑞霉素硫酸鹽的離析過程，即陳述了用堿處理硫酸鹽以游離出堿性基，和用上述堿性基與除硫酸以外的無機酸形成鹽的制備過程。
但是，目前精細的和靈敏的薄層色譜法(以后稱之為TLC)的研研已表明，普瑞霉素硫酸鹽的堿處理導致普瑞霉素細微結構的改變，而且由此從該堿性基上得到的制備鹽的細微結構與原來的物質結構不完全一樣。
本發明的目的是提供一種具有與普瑞霉素抗菌素的細微結構一樣的細微結構的普瑞霉素鹽。
本發明的進一步目的是提供一種新的成鹽工藝，該工藝能夠很容易地適用于工業規模的普瑞霉素硫酸鹽直接形成各種普瑞霉素鹽，由此淘汰堿處理普瑞霉素硫酸鹽的工藝，從而使普瑞霉素原來的細微結構和抗菌活性保持不變，而且不需修改工藝過程。
本發明是基于這樣的認識由于采用了鋇鹽，各種普瑞霉素的鹽可直接由普瑞霉素硫酸鹽得到而不需要加堿。形成的硫酸鋇能夠容易地用過濾法從反應混合物中除去，因此能用一種相當簡單的方法以高純度的形式制備出各種普瑞霉素鹽。
根據本發明的一方面特點，提供的普瑞霉素鹽是由有機酸(比較合適的是碳原子個數為1-16的脂族羧酸，鹵代羧酸，脂族二羧酸，芳族羧酸或有機磺酸)或無機酸(比較合適的是氫鹵酸)形成的。
按本發明普瑞霉素鹽的較好的代表物是下列鹽普瑞霉素甲酸鹽，普瑞霉素醋酸鹽，普瑞霉素-氯醋酸鹽，普瑞霉素三氯醋酸鹽，普瑞霉素丙酸鹽，普瑞霉素十六酸鹽，普瑞霉素草酸鹽，普瑞霉素高氯酸鹽，普瑞霉素溴化物，普瑞霉素碘化物，普瑞霉素苯甲酸鹽，普瑞霉素甲基磺酸鹽，普瑞霉素甲苯磺酸鹽。
按本發明的進一步特點是為制備新型普瑞霉素鹽提供了一種工藝，其特征在于用含有1-4碳原子的脂族醇類所形成的普瑞霉素硫酸鹽懸浮液與鋇鹽起反應。
鋇鹽可由碳酸鋇或氫氧化鋇借助于適當的成鹽反應劑制備。作為成鹽反應劑可采用任何有機酸或無機酸，它們形成了可溶于水和(或)有機溶劑(特別是在含1-4碳原子的醇類)的鋇鹽。成鹽反應劑可以是有機酸，比較合適的是含1-16碳原子的脂族羧酸(如甲酸，醋酸，十六酸)，鹵代的脂族羧酸(如三氯醋酸，一氯醋酸等)，脂族二羧酸(如草酸)，芳族羧酸(如苯甲酸)，取代的芳族羧酸(如苦酸)，芳族磺酸(如P-甲苯磺酸，甲磺酸)，或無機酸，如含鹵酸(例如氫鹵酸，象溴化氫，碘化氫或高氯酸)。鋇鹽可在原位(insitu)制備，其方法是將碳酸鋇溶解在成鹽反應劑中，或將碳酸鋇溶解在含1-4碳原子的醇類(特別是甲醇)中，然后加入成鹽反應劑，在真空中蒸發獲取的溶液，并在乙醚中或在含1-4碳原子的脂族醇(特別是甲醇)中溶解殘渣。按照另種方法，鋇鹽可由氫氧化鋇制備，在那里氫氧化鋇的飽和水溶液與成鹽反應劑溶液和含1-4碳原子脂族醇類(特別是甲醇)和(或)水起反應，然后將沉淀的鋇鹽用過濾法從系統中除去。
按本發明的工藝，一個比較好的過程是用普瑞霉素硫酸鹽和含1-4碳原子脂族醇類(最好是甲醇)的懸浮液與相應的鋇鹽在20°-80℃之間(最好是溶劑的沸點)進行反應，并且用過濾法除去沉淀的鋇鹽。在反應混合物的沸點上進行反應是比較合適的，因為反應混合液一方面實現了完全的反應，另一方面提高了更容易解決的形式的硫酸鋇的沉淀作用，因此除去硫酸鋇比較容易實現。硫酸鋇可用過濾熱混合物的方法除去，比較合適的是通過一合適的過濾輔助劑，特別是采用Celite助劑。濾液在真空中蒸發，殘留固體用乙醚處理，過濾，用乙醚和(或)用醋酸與水的比例為2∶1的混合液沖洗，然后干燥。于是獲取了粉末產品形式的各種普瑞霉素鹽。
按本發明獲取的新型的普瑞霉素鹽比到目前已知的普瑞霉素硫酸鹽顯示出較好的可溶性，因此引起了吸收狀況的改進。
本發明的新的普瑞霉素鹽的抗菌活性已在革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌上和芽生真菌上進行過試驗。試驗的微生物列于表Ⅰ中。
這些試驗表明，普瑞霉素鹽對革蘭氏陽性細菌具有顯著效力，對革蘭氏陰性細菌和對芽生真菌的效果相對較低。
試驗中，Difco-肉湯滋養基用于細菌，薩布羅氏滋養基用于真菌。在5×105-5×106細胞/毫升濃度中，在37℃溫度中培養進行24小時。用連續稀釋法確定的最低抑制濃度值(MIC)用μg/ml表示。
濃度為1000μg/ml的料液以丁醇，乙醇和水為1∶1∶2的比例制備。用水稀釋上述料液，其MIC值匯總于表Ⅱ
采用了下列普瑞霉素鹽Ⅰ 普瑞霉素醋酸鹽Ⅱ 普瑞霉素甲酸鹽Ⅲ 普瑞霉素丙酸鹽Ⅳ 普瑞霉素三氯醋酸鹽Ⅴ 普瑞霉素高氯酸鹽Ⅵ 普瑞霉素草酸鹽Ⅶ 普瑞霉素十六酸鹽Ⅷ 普瑞霉素對甲苯磺酸鹽Ⅸ 普瑞霉素苯甲酸鹽Ⅹ 普瑞霉素碘化物Ⅺ 普瑞霉素溴化物表Ⅰ菌株命名如下1、金黃色葡萄球菌 CCM. 885(Staphylococcus aureus)2、金黃色葡萄球菌 DSM. 20231(Staphylococcus aureus)3、金黃色葡萄球菌 CCM. 2317(Staphylococcus aureus)4、金黃色葡萄球菌 CCM. 2326(Staphylococcus aureus)5、金黃色葡萄球菌 CCM. 2514(Staphylococcus aureus)
6、金黃色葡萄球菌 CCM.2515(Staphylococcus aureus)7、表皮葡萄球菌 CCM.2271(Staphylococcus epidermidis)8、Smith金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus Smith)9、糞便鏈球菌 CCM.1875(Streptococcus faeealis)10、無乳鏈球菌 CCM.5153(Streptococcus agalactiae)11、無乳鏈球菌 CCM.5534(Streptococcus agalactiae)12、泌乳障礙鏈球菌 CCM.5548(Streptococcus disgalactiae)13、枯草桿菌 ATCC.6633(Bacillus subtilis)14、仙影拳桿菌 CCM.2010(Bacillus cereus)15、地衣桿菌 CCM.2182(Bacillus licheniformis)16、地衣桿菌 CCM.2205(Bacillus licheniformis)17、枯草桿菌 CCM.1718(Bacillus subtilis)18、單核李氏桿菌 CCM.5576(Listeria monocytogenes)
19、黃色微球菌 ATCC.10240(Micrococcus flavus)20、棕色微球菌 DSM.20030(Micrococcus luteus)21、脲芽孢八
球菌 DSM.317(Sporosarcine ureae)22、綠膿桿菌 CCM.1960(Pseudomonas aeruginosa)23、普通變形桿菌 CCM.1799(Proteus vulgaris)24、宋內氏志賀氏菌 CCM.1373(Shigella sonnei)25、鼠傷寒沙門氏菌 CCM.5445(Salmonella typhimurium)26、啤酒酵母菌類 OKI.1282(Saccharomyces cerevisiae)27、純白假絲酵母屬 CBS.562(Candida albicans)28、熱帶假絲酵母屬 CBS.433(Candida tropicalis)
按本發明的更進一步的特征是提供了具有抗生作用的藥品制劑，其中包括將無機酸或有機酸形成的普瑞霉素鹽(除外由硫酸形成的鹽)作為有效成分，并且選擇使用一種或多種其它抗微生物成分與合適的惰性藥物載體、填充劑和(或)輔助劑相混合。
本發明的普瑞霉素鹽可以制成固態(如片劑，膠囊，帶皮的丸劑，糖衣片劑，拴劑)，半固態(如軟膏，凝膠)或液態(如注射液，懸浮液或糖漿)的形式。比較合適的配劑形式是凝膠，外科粉劑，注射液或懸浮液以及粉劑安瓿-溶劑安瓿。
本發明的藥物成分適于口服，胃腸外或直腸給藥，或局部使用(如軟膏)。上述藥物制劑可以含有常用的和傳統的藥物載體(如碳酸鎂，硬脂酸鎂，淀粉，滑石，水等)，或作為更有效的成分的環狀糊精和可選擇的輔加劑(如裂介劑，乳化劑等)。
適于口服給藥的制劑可以是片劑，膠囊，帶皮丸劑或糖衣片，含有普瑞霉素鹽的制劑也可用于獸醫治療，例如作為溶液加到飼料中。非腸胃用制劑可以是水乳液，溶液或懸浮液。適于局部應用的制劑可以是粉劑，軟膏，水乳液或油乳液或用這些溶液或懸浮液或噴霧浸漬過的繃帶或包扎材料。
按本發明的更進一步特點是為藥物制劑的制備提供了一種工藝，其中包括將有機酸或無機酸形成的普瑞霉素鹽(除外由硫酸形成的鹽)和選擇的另外的抗微生物藥劑作為有效成分與合適的惰性藥物載體，填充劑和(或)輔助劑相混合。
本發明的更詳細的說明將在下述非限定性的實例中找到。除非另作說明，例中采用的混合溶劑都是以體積/體積的比例表示的。
例10.088克(0.446毫莫爾)碳酸鋇在5毫升甲酸中加熱至沸騰，直到得到透明的溶液為止。將無色溶液在真空中蒸發直到干燥。殘渣溶解到10毫升甲醇中，這樣獲取的溶液加到由1.0克(0.887毫莫爾)普瑞霉素硫酸鹽和70毫升甲醇組成的懸浮液中。反應混合液在不斷攪拌下加熱沸騰10分鐘。沉淀的硫酸鋇鹽經Celite過濾輔助劑熱過濾。剩下的濾液在真空中蒸發，殘渣用乙醚處理。白色粉末產品用丙酮和水的比例為2∶1的混合液20毫升沖洗，然后用無水乙醚洗。于是得到0.96克普瑞霉素甲酸鹽，回收率為94.8%。
MP162-164℃，(α)25D＝+31.9°。(在n-丁醇、甲醇和水的比例為2∶2∶1的混合液中，c＝0.1%)例20.88克(4.459毫莫爾)的無水碳酸鋇攪拌于100℃的10毫升醋酸中，直到固體完全溶解為止。在真空中除去溶劑。殘渣溶于20毫升甲醇中，然后將該溶液倒入600毫升甲醇和10g(8.87毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽形成的懸浮液中。懸浮液不斷攪拌加熱沸騰10分鐘。沉淀的硫酸鋇經Celite過濾輔助劑過濾，濾液在真空中蒸發。殘渣用丙酮和水的比例為2∶1的混合液50毫升處理，并過濾。得到的固體在紅外燈下干燥。于是可以獲取9.4克普瑞霉素醋酸鹽，回收率為91.43%。
MP186-188℃，(α)25D＝+30°。
例30.088克(0.446毫莫爾)的無水碳酸鋇和0.146克(0.887毫莫爾)的三氯醋酸在20毫升甲醇中加熱，直到全部碳酸鋇溶解為止。熱的無色溶液加到由1克(0.887毫莫爾)普瑞霉素硫酸鹽和80毫升甲醇組成的懸浮液中。將反應混合液加熱沸騰20分鐘。將沉淀的硫酸鋇熱過濾并在真空中蒸發濾液。固態殘渣用乙醚處理，干燥，粉末產品用丙酮和水的比例為2∶1的混合液15毫升沖洗。于是可得到0.96克普瑞霉素三氯醋酸鹽，回收率85.9%。
MP.165-166℃，(α)25D＝+17.9°。
例40.088克(0.446毫莫爾)的碳酸鋇攪拌于100℃5毫升丙酸中，直到全部碳酸鋇溶解為止。無色溶液在真空中蒸發。殘渣溶于10毫升甲醇中，然后將該溶液倒入由1.0克(0.887毫莫爾)普瑞霉素硫酸鹽和60毫升甲醇形成的懸浮液中。將懸浮液不斷攪拌加熱沸騰10分鐘。沉淀的硫酸鋇經過Celite過濾輔助劑進行熱過濾。得到的濾液在真空中蒸發。殘渣用丙酮和水的比例為2∶1的混合液20毫升進行處理并過濾。于是0.95克的米色普瑞霉素丙酸鹽即可獲取，回收率91.3%。Mp.170℃(α)25D＝+36.9°。
例50.22克(0.887毫莫爾)的十六酸溶于15毫升甲醇中，然后將水加入該溶液中，其加水量使十六酸剛剛不沉淀為止。將2.25毫升的飽和氫氧化鋇溶液加到獲得的溶液中。沉淀的鋇鹽經過濾后并加到由1.0克(0.887毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽和120毫升甲醇形成的懸浮液中。將反應混合液加熱沸騰1小時，由此十六酸鋇溶解了而不溶的硫酸鋇沉淀了。熱的反應混合液經Celite助劑過濾。將濾液在真空中蒸發。殘渣用乙醚進行處理并再次過濾。得到的固體在過濾器中用丙酮和水的比例為2∶1的混合液沖洗，并干燥到重量不變為止。于是可獲取0.98克普瑞霉素十六鹽，回收率82.2%。
Mp.180-181℃，(α)25D＝+30。
例60.087克(0.444毫莫爾)的碳酸鋇懸浮在15毫升的甲醇中，然后加入0.04克(0.444毫莫爾)的草酸。將這樣獲取的懸浮液加熱沸騰直到全部固體都溶解為止(約需10分鐘)。在真空中除去溶劑。將殘渣加到1.0克(0.887毫莫爾)普瑞霉素硫酸鹽和80毫升甲醇溶液中，并將反應混合物不斷攪拌加熱沸騰20分鐘。將沉淀的硫酸鋇經Celite助劑熱過濾。濾液在真空中蒸發。得到的固態殘渣用乙醚處理，并過濾。固體在過濾器中用丙酮和水的比例為2∶1的混合液沖洗。于是可以獲取0.93克白色普瑞霉素草酸鹽，回收率92.2%，Mp.186-187℃，(α)25D＝+40°。
例70.087克(0.444毫莫爾)的碳酸鋇溶解在8.87毫升0.1N濃度的高氯酸溶液中，稍加熱后于真空中除去水。將殘渣置于10毫升甲醇中然后再加到由1.0克(0.887毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽和80毫升甲醇形成的懸浮液中。反應混合液不斷攪拌加熱沸騰20分鐘。這樣形成的普瑞霉素高氯鹽留在溶液中而硫酸鋇則沉淀。熱的溶液經Celite助劑過濾，固體物質在過濾器中用丙酮和水的比例為2∶1的混合液10毫升徹底清洗。于是可獲取0.94克白色普瑞霉素高氯鹽，回收率為88.7%，Mp.170-171℃，(α)25D＝+20°。
例80.087克(0.444毫莫爾)的碳酸鋇在稍加熱的條件下溶于1毫升48%的溴化氫中。在真空中除去溶劑并用乙醚研磨殘渣。將溴化鋇過濾并用二氯甲烷沖洗直到除去全部溴痕。黃色的溴化鋇變成淺米色。將該鹽溶于10毫升甲醇中，得到的溶液加到1.0克(0.887毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽和80毫升甲醇的溶液中。這樣得到的懸浮液不斷攪拌加熱沸騰20分鐘。將沉淀的硫酸鋇過濾并將濾液在真空中蒸發。殘渣用乙醚處理并過濾。固體物質在過濾器中首先用丙酮和水的比例為2∶1的混合液10毫升沖洗，然后再用10毫升的二氯甲烷沖洗。于是可獲取0.91克米色普瑞霉素溴化物，回收率87.2%。
Mp.138℃，(α)25D＝-20°。
例90.087克(0.444毫莫爾)的碳酸鋇在稍加熱的情況下溶于1.5毫升57%的甲醇化的碘化氫中。在真空中除去溶劑。殘渣用乙醚處理并用30毫升的二氯甲烷徹底沖洗。如此所獲取的黃色碘化鋇溶于15毫升甲醇中，然后將溶液加到由1.0克(0.887毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽和80毫升甲醇形成的懸浮液中。為了將形成的普瑞霉素碘化物完全溶解于溶液中，將懸浮液不斷攪拌加熱沸騰20分鐘。熱的反應混合液并經Celite助劑過濾。濾液在真空中蒸發。殘渣用乙醚處理并過濾。得到的產品在過濾器中用丙酮和水的比例為2∶1的混合液10毫升沖洗到沒有碘，然后再用二氯甲烷沖洗。于是可獲取0.93克黃色普瑞霉素碘化物，回收率85.7%。Mp.178℃，(α)25D＝+10°。
例10將0.087克(0.444毫莫爾)的碳酸鋇懸浮在15毫升的甲醇中，然后加入0.11克(0.91毫莫爾)的苯甲酸。如此得到的懸浮液加熱至沸騰，直到獲得透明的溶液。將透明的無色溶液加到由1.0克(0.887毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽和80毫升甲醇形成的懸浮液中并將反應混合物攪拌加熱沸騰20分鐘。經Celite助劑過濾熱溶液并將濾液在真空中蒸發到干燥。殘渣用乙醚處理，過濾，并在過濾器中用丙酮和水的比例為2∶1的混合液15毫升沖洗獲取的固體物質。于是可獲取0.98克白色粉末形式的普瑞霉素苯甲酸鹽，回收率90.6%。Mp.17-171℃，(α)25D＝+36.9°。
例110.088克(0.446毫莫爾)的碳酸鋇和0.169克(0.892毫莫爾)的-水合p-甲苯磺酸在20毫升甲醇中加熱沸騰直到全部物質進入溶液為止。將如此獲取的無色熱溶液傾注到由1.0克(0.887毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽和80毫升甲醇形成的懸浮液中。將反應混合液不斷攪拌并加熱沸騰20分鐘。通過Celite助劑過濾熱混合液。濾液在真空中蒸發。將殘渣懸浮在丙酮和水的比例為2∶1的混合液中，過濾并用上述溶劑混合液清洗。于是可獲取1.05克白色普瑞霉素的甲苯磺酸鹽，回收率93.3%。鹽在加熱時分解，(α)25D＝-3.9°。
例120.088克(0.446毫莫爾)的碳酸鋇和0.21克(2.23毫莫爾)的一氯醋酸經加熱溶解在10毫升甲醇和水的比例為1∶1的混合液中。將仍然熱的溶液加到由1.0克(0.887毫莫爾)的普瑞霉素硫酸鹽和70毫升甲醇形成的懸浮液中。反應混合液經不斷攪拌加熱沸騰10分鐘，沉淀的硫酸鋇經Celite助劑過濾。濾液在真空中蒸發。得到的固體殘渣用乙醚處理。白色的粉末固體在過濾器中用每次都用水飽和過的10毫升乙醚沖洗三次，并干燥至重量不變。于是可獲取0.97克普瑞霉素-氯醋酸鹽，回收率93.3%。
Mp.176℃，(α)25D＝+22.0°。
在下列實例中敘述了根據本發明的含有的普瑞霉素鹽作為有效成分的特征配方的制備方法例13粉劑的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 1.0環糊精 9.0總重 10.0
例14粉劑的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 1.0非粘質淀粉 9.0(Amylum non mucilaginosum)總重 10.0例15粉劑的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 1.0薰心草油 0.02(Aetherolevm lavandulae)酸性硅膠 0.10硬脂酸鎂 0.10氧化鋅 0.20白陶土 0.50鹼式碳酸鎂 1.00(Magnesium carbonicum hydroxidatum)B-環糊精 7.08總重 10.00
例16氣霧劑的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.20異丙基肉豆蔻酸鹽 1.00(Isopropyl myristate)氟里昂11/12 5050(載氣)99.80總重 100.00例17含水氣霧劑的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.5乙醇(體積比為62.5%)10.0水 39.5載氣 50.0總重 100.0例18含水外用敷料的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.1
聚乙烯吡喀烷酮 1.50乙醇(體積比為62.5%) 48.40載氣 50.00總重 100.00例19凝膠的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.02葉綠素 0.002薄荷醇 0.2聚己二酸 0.12三乙醇胺 0.15Tween20(非離子活性劑)0.15二異丙基己二酸脂 0.50乙醇(96%) 5.0蒸餾水加到 10.0將上述混合物裝到細嘴瓶中。
例20凝膠的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.20利多卡因 2.00葉綠素 0.005
薄荷醇 0.20Carbopel 940 1.20三乙醇胺 1.50Tween 20(非離子活性劑)1.50異己二酸脂 5.00乙醇(96%) 50.00蒸餾水加到 100.00將上述混合物裝入細嘴瓶中。
例21軟膏的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 2.00液態石蠟 33.00白凡士林 31.0096%乙醇 20.00tween 60(非離子活性劑) 9.00羊毛脂 5.00總重 100.00將上述混合物裝入細嘴瓶或坩鍋中。
例22眼膏的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.04
乙醇(體積比為62.5%) 0.08蒸餾水 3.16蜂蠟 300.00膽甾醇 25.00將上述混合物用無菌蓖麻油稀釋到1000.0克。
例23可用水沖洗的軟膏成分 數量，克普瑞霉素鹽 2.0Tween 60(非離子活性劑) 5.0液態石蠟 5.0十六烷基十八烷基醇 15.0(Cetyl stearyl alcohol)白凡士林 25.0該混合物用蒸餾水稀釋到100.0克。
例24可用水洗滌的軟膏成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.100乙醇(體積比為62.5%) 2.000水 7.900硬脂酸烯基山梨酯 3.600(Sorboxaethene Steavate)
液態石蠟 3.600十六烷十八烷基醇 10.800白色凡士林 18.000丙基-對氧苯甲酸酯 0.054甲基-對氧苯甲酸酯 0.126乙醇(容積96%) 2.930利多卡因的氯化物 1.000將該混合物用蒸餾水稀釋到100.0克。
例25眼藥水的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.02碳酸氫鈉 18.00粘質溶劑4克甲基纖維素加上3.5克Nacl加上蒸餾水到510.00苯基-汞-硼酸鹽(0.1%) 15.10上述混合物用蒸餾水稀釋到1000.0克。
例26眼藥油的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.02乙醇(體積比為62.5%) 0.40
蒸餾水 1.58膽甾醇 25.00上述混合物用無菌蓖麻油稀釋到100.0克例27陰道栓劑的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.02乙醇(體積比為62.5%) 0.262明膠 1.40醋酸鈉 0.26甘油 4.50該混合物用水稀釋到9.5克例28可溶片劑的制備成分 數量，克普瑞霉素鹽 0.4脲素或Nacl 9.6將普瑞霉素鹽和填充劑溶于60%的乙醇中，蒸發該溶劑并將顆粒壓成片劑。
例29抗微生物繃帶的制備將普瑞霉素鹽溶于乙醇中，繃帶(如外傷敷料，紗布)用得到的溶液浸漬。處理過的繃帶按已知方法包裝和消毒。如此得到的具有抗微生物效能的消毒繃帶適用于任何用途。
權利要求
1.新型普瑞霉素鹽制備的工藝過程，其特征在于，用含有1-4個碳原子的脂族醇類所形成的普瑞霉素硫酸鹽懸浮液與鋇鹽起反應。
2.根據權利要求
1中所述工藝，其特征在于，采用有機酸或無機酸與鋇形成的鹽作為鋇鹽。
3.根據權利要求
2中所述工藝，其特征在于，采用含1-16個碳原子的脂族羧酸，囟化的脂族羧酸，脂族二羧酸，芳族羧酸，取代的芳族羧酸，或芳族磺酸作為有機酸，以及采用氫的囟化物作為無機酸。
4.根據權利要求
3所述工藝，其特征在于，在原位制備鋇鹽。
5.根據權利要求
4所述工藝，其特征在于，在原位制備鋇鹽，是將碳酸鋇或由含1-4個碳原子的脂族醇類所形成的碳酸鋇溶液溶解在相應的有機酸或無機酸中，蒸發得到的該溶液，并在含1-4個碳原子的脂族醇類或乙醚中溶解殘渣實現的。
6.根據權利要求
5中所述工藝，其特征在于，在原位制備鋇鹽，是將氫氧化鋇飽和水溶液與由含1-4個碳原子的脂族醇類或水，或脂族醇類和水形成的相應的有機或無機酸的溶液起反應，然后過濾混合液實現的。
7.根據權利要求
6所述工藝，其特征在于，普瑞霉素硫酸鹽與鋇鹽的反應是在20-80℃溫度中進行的，最好是溶劑的沸點。
8.根據權利要求
7中所述工藝，其特征在于，分離所形成的普瑞霉素鹽。
9.根據權利要求
10所述工藝，其特征在于，分離普瑞霉素鹽是由濾除硫酸鋇，在真空中蒸發濾液，并用一溶劑(比較合適的溶劑是丙酮與水的體積比為2∶1的混合液或乙醚，或丙酮與水的體積比為2∶1的混合液和乙醚)處理殘渣實現的。
10.制備具有抗菌作用的藥物制劑的工藝，其特征在于，將有機酸或無機酸所形成的普瑞霉素鹽(由硫酸形成的鹽除外)和可選擇的另外的抗微生物成分作為活性成分，與一適當的惰性藥物載體，填充劑或輔助劑，或惰性藥物載體，填充劑和輔助劑相混合。
11.根據權利要求
10所述制劑，其特征在于，藥物制劑是以粉劑，氣霧劑凝膠，膠胨，軟膏，眼藥水或其它局部適用的藥物制劑的形式。
12.根據權利要求
10所述制劑，其特征在于，藥物制劑是以注射制劑的形式，特別是如懸浮液或注射液;或者以粉劑安瓿-溶劑安瓿的形式。
13.根據權利要求
10所述制劑，其特征在于，藥物制劑是以抗微生物繃帶或外用包扎物的形式。
14.根據權利要求
10所述制劑，其特征在于，藥物制劑是以可溶片劑的形式。
15.具體參考說明書中有關的實例作為要點所公開的工藝過程。
專利摘要
本發明涉及的是由有機酸(比較合適的是C
文檔編號A61K31/365GK85105864SQ85105864
公開日1987年1月28日 申請日期1985年8月2日
發明者吉尤拉·迪卡尼, 朱迪特·弗朗克 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan