專利名稱:苯并吡喃衍生物的制法的制作方法
本發明是有關新的苯并吡喃類化合物的制取方法以及含該類化合物的配方。
按照發明，給出苯并吡喃類化合物及其可作藥用的衍生物的化學式Ⅰ
式中R6和R7代表鏈-COCH＝C(E1)-O-，-COCH＝C(C6H4COOH)-O-或C(CnHxF(2n+1-x))＝CH-C(COOH)＝N-，n代表從1到10中的一個整數，x代表0或從1到2n中的一個整數，E和E1，可相同或不同，各代表-COOH或5-四唑基，假定當該鏈代表-COCH＝C(E1)-O-時，E和E1不是二者都代表-COOH基。
依照發明，也給出化學式Ⅰ的一種苯并吡喃制取方法或其可作藥用的衍生物的制取方法。該方法包括(1)把化學式Ⅱ的化合物或其適當衍生物壞化;
式中，M＊代表氫原子或堿金屬，E、R6和R7定義如上。
(2)用化學式Ⅰ的一種化合物(其中相應的E或E1代表可水解成-COOH基的基)水解的方法制取化學式Ⅰ的另一種化合物(其中E和E1至少有一個代表-COOH)，(3)用化學式Ⅰ的一種化合物(其中相應的E或E1代表-CN)在溶劑(在反應條件下是惰性的)中與疊氮化物反應的方法制取化學式Ⅰ的另一種化合物(其中E和E1至少有一個代表5-四唑基)，(4)用化學式Ⅰ的一種化合物或其衍生物(其中相應鏈代表-C(L1)＝CH-C(COOH)＝N-，L1是一個鹵原子)與化合物CnHxF(2n+1-x)L2(其中n和x按上述定義，L2代表氯、溴或碘)反應，制取化學Ⅰ的另一種化合物(其中R6和R7同時代表C(CnHxF(2n+1-x))＝CH-C(COOH)＝N-)，如有必要或需要，可把化學式Ⅰ的這種化合物轉換成一種可作藥用的衍生物或相反。
化學式Ⅱ的化合物，其衍生物及制取過程中所需的中間體可用例子中介紹的方法制取。
用上述制法可制得化學式Ⅰ的化合物或其衍生物。本發明范圍還包括處理用該法制取的任一衍生物時析出化學式Ⅰ的游離化合物，或把一種衍生物轉變為另一種衍生物。
化學式Ⅰ的化合物中可作藥用的衍生物包括可作藥用的鹽，如堿金屬鹽等。當E或E1的任一個代表羧基時，不包括可用作藥物的酯或酰胺類。
化學式Ⅰ的化合物和可作藥用的鹽以及當E或E1是-COOH基時可作藥用的羧基的酯和酰胺是有用的，因為它們對動物有藥效作用;它們尤其有用，因為它們抑制由幾種抗體和特異性抗原在活體內組合(如反應性抗體與特異性抗原的組合)而引起的藥物介體的釋放和(或)作用。(見英國書1，292，601號例27)。還發現這些新化合物可干擾實驗動物和人體內的反射通道，尤其是與肺功能有關的反射。對人體而言，過敏受試者可先服用這些新化合物來抑制由于吸入特異性抗原而產生的主客觀變化。因此，表明這些新化合物可用于治療可逆性通道障礙和(或)預防過量粘液的分泌。從而表明這些新化合物可治療變應性氣喘病、所謂“內源性”氣喘病(可證實該病對外源性抗原不敏感)、支氣管炎、咳嗽以及與普通感冒有關的鼻腔和支氣管障礙。
當然，就上述用途而言，投藥劑量隨所用化合物、投藥方式和治療需要而變。不過，一般來說，在英國書1，292，601號例27進行的試驗中，當化合物投藥量從0.001到50毫克(每公斤動物體重)時，結果是滿意的。
按照本發明，我們也提供了一種藥物配方，由(重量少于80%為佳，少于50%則更佳的)化學式Ⅰ的一種化合物((或可作藥用的鹽，或當E量-COOH基時，-COOH的酯或酰胺)配以可作藥用的輔藥、稀釋劑或載體組成。
本發明已詳細說明，但決不受以下例子所限。下列例子均用攝氏溫度。
例110-丙基-2，8-雙(1H-四唑基-5-基)-4H，6H-苯并(1，2-6∶5，4-b′)二吡喃-4，6-二酮(1)4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二羧酰胺。
4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二羧酸二乙酯(2克，5毫摩爾)溶于乙醇(100毫升)，向溶液通入氨氣2小時。停止通氨后，再攪拌反應混合物一小時，所得懸濁液用乙醇HCl和水處理，然后過濾，用二氯甲烷重結晶后，得小標題的化合物，為米色固體。
(2)4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二腈。
把第(1)步的產物(7.5克，21.9毫摩爾)在0℃緩緩加進POCl3(6.12毫升，65.65毫磨爾)的N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)溶液中。把混合物加熱至60并保持該溫度42小時，然后將反應混合物冷卻，例入水中，攪拌1.5小時過濾，干燥，并用乙酮重結晶，得暗桃紅色固體的小標題化合物。
(3)4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2，8-二(5H-四唑)把第(2)步的產物(300毫克，0.9毫摩爾)、氯化銨(0.138克，2.5毫摩爾)和疊氮化鈉(0.168克)邊攪拌邊緩緩加進無水N，N-二甲基甲酰胺(50毫升2.58毫米摩爾)中。懸濁液溫度在兩個多小時內升至60，繼續保持該溫度2.5小時。然后將反應混合物冷卻并倒入水(150毫升)中，形成透明溶液。接著加進稀HCl，直至懸濁液呈酸性，將所得沉淀濾出，用水和氯仿洗滌，干燥，得小標題產物。
(4)10-丙基-2，8-雙(1H-四唑基-5-基)-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-4，6-二酮二鈉將1.5132克碳酸氫鈉邊攪拌邊加進放入20毫升水中的第(3)步產物(3.5795克，8.9毫摩爾)，將所得溶液過濾，蒸發至其容積的一半與乙酮(40毫升)一起研磨后，靜置，過濾，用乙酮洗滌沉淀。然后將沉淀溶于無菌水中，過濾，冷凍干燥，得標題化合物的鈉鹽。
分析實測值C36.80，H2.48，N19.80含水量(21.5%)要求值C36.81，H2.29N20.15
例28-(4-羧苯基)-4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2-羧酸(1)6-乙酰基-7-(4-甲氧羧基苯甲酸基)-4-氧-8-丙基-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯將6-乙酰基-7-羧基-4-氧-8-丙基-4H-(3，2-b)苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.5克，4.7毫摩爾)和在無水吡啶(20毫升)中的對甲氧羰基苯甲酰氯(975毫克，4.9毫摩爾)在蒸汽浴上加熱4小時。然后將混合物倒入濃鹽酸中，用乙酸乙酯萃取(3次)。有機層用下列溶液洗滌2M鹽酸，水、稀碳酸氫鈉溶液(3次)和水(兩次)稀碳酸氫鈉溶液(3次)和水(兩次)，然后干燥，除掉溶劑后，生成淺黃色固體。用乙醇重結晶，得灰白色晶體的小標題化合物1.86克。1H核磁共振法測量(CDCl3)，δ8.61(S，1H);8.27(ABq，4H);7.9(S，1H);4.60(q，2H);4.00(S3H);3.00(t，2H);2.64(S，3H)，1.7(m，2H);1.51(t，3H);1.02(t，3H)。
(2)8-(4-羧苯基)-4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2-羧酸二甲酯和甲、乙酯混合物第(1)步的產物(2克，4M毫摩爾)和氫化鈉(50%油狀懸濁液1.4克，29毫摩爾)在二噁烷中，并在室溫及氮氣氛下攪拌0.5小時，然后在回流下再加熱5小時。
把產物混合物倒入甲醇鹽酸(200毫升)中，并在回流下加熱1小時。然后把黃色溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)。用水(2次)洗滌化合的有機物，干燥(用無水硫酸鈉)，并蒸發，得一灰色固體，用甲醇(500毫升)回流15分鐘。令懸濁液冷卻主室溫，把灰色固體濾出，用五氧化二磷干燥，得930毫克小標題的二甲酯和甲乙酯的5∶2的混合物。濃縮母液又得320毫克所需產物。
(3)(4-羧苯基)-4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2-羧酸第(2)步的二酯(175毫克，0.39毫摩爾)在乙酸(20毫升)和濃鹽酸(5毫升)中回流加熱。8小時后再加濃鹽酸(3毫升)，并繼續回流一夜。令混合物冷卻并在室溫下靜置24小時，然后濾出淺灰色固體，并洗滌，得標題的產物155毫克，熔點250。1H核磁共振法測量，(d6(CD3)2SO);δ8.55(S，1H);8.20(ABq，4H);7.21(S，1H);6.96(S，1H);3.22(m，2H);1.8(m，2H);1.03(t，3H)。
元素分析C23H16O8要求值C65.71，H3.84%實測值C65.56，H3.81%。
(4)8-(4-羧苯基)-4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并(1，2-b∶5，4-b′)二吡喃-2-羧酸二鈉第(3)步所得二酸(920毫克，219毫摩爾用碳酸氫鈉(368毫克，4.38毫摩爾)在水中(25毫升)中處理。加入乙酮，沉淀出淺紅棕色固體，將固體濾出，溶于水中，用微用微孔過濾器(0.45微米)過濾;冷凍干燥，得標題化合物的二鈉鹽997毫克。
元素分析C23H14Na2O84H2O要求值C51.49;H4.13;Na8.57%;
實測值C51.38;H2.59;Na8.55%例34-氧-10-丙基-6-(三氟甲基)-4H-吡喃(3，2-g)喹啉-2，8-二羧酸，二鈉鹽(1)6-溴-4-氧-10-丙基-4H-吡喃-(3，2-g)喹啉-2，8-二羧酸2-乙.8-甲酯4，6-二氧-10-丙基-4H-吡喃(3，2-g)喹啉-2，8-二羧酸2-乙.8-甲酯(40克，0.108摩爾)爾)和三溴氧化磷(62克，0.216摩爾)在1，2-二氯乙烷(2.5升)中回流加熱攪拌3小時。將混合物冷卻，過濾，加入甲醇(1升)。將溶液蒸發至干，將石油醚(40-60)與殘渣一起研磨，得橙色針狀體的小標題化合物21.8克(45%)，熔點177-8。
(2)8-甲基-4-氧-10-丙基-6(三氟甲基)-4H-吡喃(3，2-g)喹啉-2，8-二羧酸2-乙酯在壓力容器中，100°時，在氮氣氛下，將第(1)步產物(12.5克，28毫摩爾)與三氟甲碘(50克，25毫摩爾)及活性銅粉(50克，由硫酸銅與鋅生成的沉淀制取)在六甲基磷酰三胺(200毫升)中一起攪拌3小時。令混合物冷卻，用水(1升)稀釋，將固體分離。將二氯甲烷加進固體中，濾出不溶的銅。將有機濾液干燥，過濾，蒸發濾液至干，余下棕色固體。該固體在硅石上形成色譜的同時用醚-石油醚(60-80)(3∶1)洗脫硅石。蒸發洗脫劑，得黃色固體2.5克(20%)，熔點172-3°。
(3)4-氧-10-丙基-6-(三氟甲基)-4H-吡喃(3，2-g)喹啉-2，8-二羧酸第(2)步所得產物溶液(2.4克，55毫摩爾)在沸甲醇(300毫升)中，在回流下攪拌，同時加入N/10氫氧化鈉溶液(110毫升)。加完后，在回流下將溶液加熱30分鐘，然后倒進大容量乙酮中。濾出所得固體，溶于水中，所得溶液用稀HCl酸化。濾出所得固體，用水仔細洗滌，吸干。用乙醇使產物重結晶，得淺黃色針狀體1.6克(73%)，熔點248-9°分析實測值C，53.4 H，2.9;N，3.43%C18H12F3NO6要求值含2.54%水C，53.3;H，2.95;N，3.45%(4)4-氧-10-丙基-6-(三氟甲基)-4H-吡喃(3，2-g)喹啉-2，8-二羧酸二鈉將第(3)步產物(1.466克，3.711毫摩爾)加入碳酸氫鈉(0.6235克，7.422毫摩爾)的水(50毫升)溶液中。所得溶液用玻璃過濾器過濾，將濾液冷凍干燥。在真空中干燥所得固體，得標題化合物的二鈉鹽1.5克(97%)分析實測值C，42.33;H，2.09;N，2.66%C8H10F3NNa2O6
要求值13.2%水C，42.7;H，1.97;N2.2.77%例4下列化合物用本說明書所述方法制取4，6-二氧-10-丙基-8-(1H-四唑基-5-基)-4H，6H-苯并〔1，2-6∶5，4-6′〕二吡喃-2-羧酸酯，6-(七氟丙基)-4-氧-10-丙基-4H-吡喃〔3，2-g〕喹啉-2，8-二羧酸，4-氧-6-(五氟乙基)-10-丙基-4H-吡喃〔3，2-g〕喹啉-2，8-二羧酸。
權利要求
1.化學式I的苯并吡喃及其可作藥用的衍生物的制法。
式中R6和R7代表鏈-COCH=C(E1)-O-，-COCH=C(C6H4COOH)-O-或C(CnHxF(2n+1-x)=CH-C(COOH)=N-，n代表從1到10中的一個整數，X代表0或從1到2n中的一個整數，E和E1可同或不同，分別代表-COOH或5-四唑基，假定當鏈代表-COCH=C(E1)-O-時，E和E1二者都不代表-COOH。該制法包括(1)化學式Ⅱ的化合物或其適當衍生物的環化，
式中，M代表氫原子或堿金屬，E、R6和R7定義如上述。(2)用化學式I的化合物(其中相應的E或E1代表可水解為-COOH基的一個基)的水解，產生其E和E1至少有一個代表-COOH的化學式I的化合物，(3)用化學式I的一種化合物(其中相應的E或E1代表-CH)在溶劑(在反應條件下是惰性的)與疊氮化物反應的方法制制取化學式I的另一種化合物(其中E和E1至少有一個代表5-四唑基)，(4)用化學式I的化合物或其衍生物(其中相應鏈代表-C(L1)=CH-C(COOH)=N-，L1是鹵原子)與化合物CnHxF(2n+1-x)L2(n和x定義如權利要求
1，L2代表氯、溴或碘)反應，生成化學式I的另一種化合物，含C(CnHxF(2n+1-x)=CH-C(COOH=N-，如有必要或需要，把化學式1的化合物轉變為其可作藥用的衍生物或相反。
2.按照權利要求
1，苯并吡喃及其可作藥用的衍生物的制法，其中R6和R7一起形成鏈-COCH＝CE1-O-，鏈中-O-連于R7，E代表-COOH或5H-四唑基，E1代表5H-四唑基。
3.按照權利要求
1，苯并吡喃及其可作藥用的衍生物的制法，其中R6和R7代表鏈-COCH＝C(C6H4COOH)-O-，E和E1均代表-COOH。
4.按照權利要求
1，苯并吡喃及其可作藥用的衍生物的制法，其中R6和R7均代表鏈-C(CnHxF(2n+1-x))＝CH-C(COOH))＝N-。
5.按權利要求
1，苯并吡喃或其可作藥用的衍生物的制法，其中化學式Ⅰ的化合物是10-丙基-2，8-雙(1H-四唑基-5-基)-4H，6H-苯并〔1，2-b∶5，4-b′〕二吡喃-4，6-二酮。
6.按照權利要求
1，苯并吡喃衍生物或其可作藥用的衍生物的制法，其中化學式Ⅰ的化合物是8-(4-羧苯基)-4，6-二氧-10-丙基-4H，6H-苯并〔1，2-b∶5，4-b′〕二吡喃-2-羧酸。
7.按照權利要求
1，苯并吡喃或其可作藥用的衍生物的制法，其中，化學式Ⅰ的化合物是4-氧-10-丙基-6-(三氟甲基)-4H-吡喃〔3，2-g〕喹啉-2，8-二羧酸。
8.按照權利要求
1，苯并吡喃或其可作藥用的衍生物的制法，其中，化學式Ⅰ的化合物是6-(七氟丙基)-4-氧-10-丙基-4H-吡喃〔3，2-g〕喹啉-2，8-二羧酸，4-氧-6-(五氟乙基)-10-丙基-4H-吡喃〔3，2-g〕喹啉-2，8-二羧酸，6-(二氟甲基)-4-氧-10-丙基-4H-吡喃〔3，2-g〕喹啉-2，8-二羧酸。
專利摘要
描述可作藥用(如變應性藥)的新苯并吡喃類化合物制法。
文檔編號C07D311/00GK85105645SQ85105645
公開日1987年1月28日 申請日期1985年7月24日
發明者I·D·迪克, J·L·蘇希伊基 申請人:菲索斯公立有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan