專利名稱:制酸組成物的制造方法
本發明是有關藥劑組成物的制造方法，尤其是用來治療胃與食道及胃腸刺激之藥劑組成物的制造方法。
食道癌，即通常所言的心口灼熱，是胃回流(gastric reflux)的癥狀。胃回流是指少量的胃液及/或膽汁酸逆流入食道的下部，會引起食道的刺激。典型而言，在飯后，尤其是飽食后，彎腰或躺下，會加重胃回流;而且患有裂孔疝脫或食道括約肌衰弱的病人常會發生胃回流。嚴重的胃回流的發生會使食道粘膜發炎，導致更厲害的回流食道炎，使食道下部的鱗狀上皮嚴重損傷或耗失。若食道炎持續或嚴重，則會導致食道發炎性的阻礙。
本發明是有關用于治療回流食道炎之組成物的制造方法。
持續的胃回流歷來是利用減低胃體積，抑制胃酸及促進空胃來加以治療的。降低胃酸通常可以經常性(如每小時服用制酸劑，如氫氧化鋁膠體。亦可服用藥物如擬副交感神經劑(Urecholine
)及變氯吡醯胺(Reglan
)，以提高食道下部括約肌的張力及加速空胃。若這些方法仍無法抑制發炎，則要采用外科療法。
另一治療胃回流的方法系服用能形成浮在胃內容物上的泡沫或浮體的藥劑。此泡沫含有制酸劑，可在胃內容物回流至食道之前先接觸食道，以保護食道不受到刺激。膠凝泡沫體由夾帶二氧化碳體和不溶于酸的膠凝物質所形成。已知用來形成泡沫的制劑包含有碳酸氫鈉，藻朊酸，(Aliginic acid)或其鈉鹽的固態或液態組成物。以往的藥劑有Marion實驗室的產品(Gaviscon
)及美國專利4，140，760號所述的組成物。
此種已知的組成物含有相當少量的制酸物質及相當多量的鈉，因此該類已知的組成物并不太適用于實質上必須調整胃部PH值之病人和/或不能服用過量的鈉之病人。
作為本發明組成物中之主要成份的藻朊酸鎂(Magnesium alginate)可用藻朊酸來制備，此藻朊酸和它的鹽如藻朊酸鈉一樣含有a-D-甘露糖醛酸及β-古羅糖醛酸的1，4′連接的殘基的聚合物。甘露糖醛酸對古羅醛糖酸殘基之比可變化，視藻朊酸鹽萃取的來源褐藻而定。表1列出了由各種不同類型的市售的主要褐藻而制得的藻朊酸的組成。
表1由市售褐藻所制得藻朊酸的甘露糖醛酸(M)及古羅糖醛酸(G)的組成M含量 G含量 M/G比 M/G比褐藻 (%) (%) 范圍Macrocystis pyrifera 61 39 1.56 --Ascophyllum nodosum 65 35 1.85(1.1) 1.40-1.95Laminaria digitata 59 41 1.45 1.40-1.60Laminaria hyperborea 31 69 0.45 0.40-1.00Ecklonia cava 及 62 38 1.60 --Eisenia bicyclis
藻朊酸及許多種市售之藻朊酸鹽之結構及性質詳述於Kelco(莫克公司之一部門)出版的「科學水控制用之藻朊酸之藻朊/親水衍生物」(第二版)。
藻朊酸及其衍生物的組成變化可導致其性能，包含粘度的變化。市售藻朊酸鹽的粘度測定，可使用60轉/分鐘轉盤粘度計(LVF型)，以適當的轉子在25℃對1至2%溶液測定，測得粘度為約10至約17，000厘泊。
本發明的藥劑組成物采用藻朊酸的鎂鹽，較佳為采用具有下列粘度之藻朊酸鎂7.5%重量溶液在25℃以12轉/分的2號轉子測定的轉盤粘度(LVF型)為約10至約17，000厘泊，較佳為約100至約1000厘泊。
藻朊酸鎂可用多種方法制備，但較佳的方法是使碳酸鎂及藻朊酸在水液介質中反應，然后調整反應混合物之PH值至約7.5而得。用來制造鎂鹽的藻朊酸包含由甘露糖醛酸及古羅糖醛酸段元所形成的聚合物鏈，其中甘露糖醛酸對古羅糖醛酸之比為約0.4∶1至約2∶1，較佳為約0.4∶1至約1∶1。以重量百分比計算時，則藻朊酸較佳為含28至約35%重量的甘露糖醛酸及約65至約72%重量的古羅糖醛酸，能提供最佳的藻朊酸來源乃Laminaria hyperborea(一種褐藻)。
本發明的藥劑組成物包含制酸物質。可將藻朊酸和制酸物質混合制成藥劑制酸物質的用量必須至少能足夠中和胃中過剩的胃酸。制酸物質對藻朊酸鎂的重量比為約1∶1至約2∶1。制酸物質可包含氫氧化鎂，氫氧化鋁，碳酸鎂，三矽酸鎂，鎂咖鹽(Magaldrate)及其混合物。
較佳的制酸物質包含碳酸鎂及氫氧化鋁，成個別之成分形式和/或成結合之形式，例如碳酸鎂和氫氧化鋁共乾燥粉末，和美國專利4，351，814號所述及的羥滑石化合物(Al)w(Mg)x(OH)y(CO)z，較佳結合形式的物質包含約30至約40%重量的Al(OH)3(以Al2O3計算)及約10至約20%的MgCo3(以MgO計算)。較佳之組成物可購自SPCA公司(Societe Des Products Chemiques Alumineux)其中含約35%Al2O3及約12%MgO。
本發明的藥劑組成物可配成錠片、粉末或液體使用。液體組成物較佳為每毫升含有約1至約3毫當量酸中和能力的制酸物質的水性懸浮液。錠片組成物所包含的制酸物質系使每粒錠片之酸中和能力相當於5至約10毫升的水性懸浮液。
本發明之藥劑組成物質質上不含鈉，亦即每單位劑量或每10毫升的水性懸浮液中鈉含量不超過約10毫克。
本發明之某些組成物中可含有和酸之水溶液如胃酸接觸后會產生無毒氣體的產氣物質。產氣物質也可做為制酸物質，或做為組成物中之另一成分。較佳的產氣物質為碳酸氫鉀。制酸組成物可以用藻朊酸、制酸物質和產氣物質混合制成。
含有產氣物質的本發明組成物經服用后，和胃酸接觸會產生氣體。此氣體被組成物所形成的藻朊酸膠體吸附，於是變成含氣泡的密度低於胃內含物的膠凝泡沫體。此膠凝泡沫體浮在胃內含物之上面，形成物理屏障，阻止胃回流，此胃內容物先到食道，以保護食道。
產氣物質的用量為藻朊酸鎂組成物和胃內含物接觸能產生足夠的氣體，該氣體能使藻朊酸膠體形成膠凝泡沫體，最好用量為藻朊酸鎂用量的約1/8至約1/3。和胃酸接觸所形成泡沫體的硬度，強度及厚度視碳酸氫鹽對藻朊酸鎂之比及藻朊酸鎂的粘度而定。
本發明的特征在于泡沫形成組成物，其中含有產氣物質及兩種或兩種以上的粘度級的藻朊酸鎂。采用兩種或兩種以上的粘度級藻朊酸鎂可得穩定致密的飄浮體。較佳之組成物包含3份高粘度藻朊酸鎂(其7.5%重量溶液的粘度為約900至約1400厘泊)及2份低粘度藻朊酸鎂(其7.5%重量溶液之粘度為約80至約150厘泊)。高，低粘度級的藻朊酸鎂的混合，得長鏈和短鏈藻朊酸鹽聚合物之混合物，其5%重量的溶液的粘度在約100至約250厘泊，較佳為約200厘泊。
本發明也關系到用在水性懸浮液組成物中之制酸物質的制造方法。已知的飄浮制酸組成物只含有相當少量的制酸物質，只能中和有限量的酸，實質上不能改變胃部之PH值。本發明的組成物則能中和胃中過剩的胃酸。該類懸浮液必須能放置相當長的時間，如1至2年，或至少能在沉淀產生后，經攪拌可恢復成懸浮液。在稀懸浮液中，飄出「懸浮體」的問題不大，而在較濃的組成物中卻是大問題。此外，在某些條件下，含有兩種制酸物質如碳酸鎂及氫氧化鋁之水性懸浮液會互相作用，而會選擇性地分離出一種懸浮體，如碳酸鎂。在組成物中的制酸物質最好是盡量不互相作用的形式。
本發明使用了懸浮安定劑及采用了結合形式的碳酸鎂及氫氧化鋁，就可克服前述問題。懸浮安定劑的用量必須能足夠有效地維持制酸物質懸浮于液中。安定劑選擇要考慮到各種因素，象用于本組成物中藻朊酸鎂的量及粘度，以及制酸物質的量，密度及顆粒大小。較佳為在水性懸浮液中含有0.1至1.5%重量/體積的任何藥理許可的安定劑(較佳為不含鈉)。懸浮安定劑可以是黃蓍膠，護膠，阿飛絮(avicel)，索爾加索(solka-floc)，果膠，預膠凝化馬鈴薯粉，碳酸鈣，鈣糖精，檸檬酸或羥丙基甲基纖維素。
為使本發明之水性懸浮液能長期儲存，并且不被微生物所損壞。液態組成物中必須含有防腐劑，例如甲基及丙基對羥苯酸脂(methyland propyl paraben)，用量分別為0.1及0.05%重量/體積。在本懸浮液中還可添加抗氧化劑，以防止放久變色。
本發明之藥劑組成物中還可加入一種或多種著色劑，增甜劑或增香劑。
本發明之錠片組成物還可加入粘合劑及其他用來促進混合，壓縮，改進錠片的可口性和長期安定性的文獻上已記載的成分。
本發明較佳的組成物包含藻朊酸鎂，其中含約28至約35%重量的甘露糖醛酸及約65至約72%重量的古羅糖醛酸;
酸中和有效量的制酸物質，其中含第一部分的碳酸鎂及和氫氧化鋁結合的第二部分之碳酸鎂，該碳酸鎂以MgO計算則占約5至約20%重量;
和酸的水溶液接觸可產生無毒氣體的產氣物質，該藻朊酸鎂對該產氣物質之重量比為約3∶1至約8∶1;
該藻朊酸鎂對該制酸物質之重量比為約1/2至約1。
最好的組成物為在組成物中的第一部分的碳酸鎂和該結合形式之制酸物質之比為約1∶1至約3∶4。
較佳的水性懸浮液包含有效量的前述的懸浮安定劑，以及具有約1至約3毫當量/毫升的酸中和能力，并且粘度為約100至約300厘泊。
本發明最佳的懸浮液包含約30至約90毫克/毫升的藻朊酸鎂，約10至約50毫克/毫升的碳酸鎂，約10至約50毫克/毫升的結合形式之氫氧化鋁及碳酸鎂及約2至約20毫克/毫升的碳酸氫鉀。
現以實施例說明本發明
例1在下列懸浮液配方加水至5毫升，亦即5毫升劑量中含有下列成分毫克/5毫升藻朊酸鎂 250(200厘泊/5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160氫氧化鋁-碳酸鎂膠體(共沉淀) 180碳酸氫鉀USP 50對羥苯酸甲酯USP 5對羥苯酸丙酯USP 2.5鈉糖精NF 1.4花楸醇USP 100增香劑 適量所得產物具有均勻稠度，可傾倒，在室溫放置6個月不喪失物理及化學的安定性。此懸浮液的酸中和能力為約8.2毫當量/5毫升(約1.6毫當量/毫升)，鈉含量少于4毫克/5毫升。
例2至7乃依本發明的其他懸浮液配方。
例2毫克/5毫升藻朊酸鎂 250(200厘泊/5%重量/體積溶液)氫氧化鋁(濕膠體)USP 336 (乾燥后為準)碳酸氫鉀USP 100對羥苯酸甲酯USP 5對羥苯酸丙酯USP 2.5鈉糖精NF 1.4花楸醇USP 100增香劑 適量例3毫克/5毫升藻朊酸鎂 250(200厘泊/5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160氫氧化鋁(乾燥之膠體)USP 180碳酸氫鉀USP 50對羥苯酸甲酯USP 5對羥苯酸丙酯USP 2.5鈉糖精NF 1.4花楸醇NF 100增香劑 適量例4毫克/5毫升藻朊酸鎂 250(200厘泊/5/重量/體積溶液)羥滑石 350碳酸氫鈉USP 50對羥苯酸甲酯USP 5對羥苯酸丙酯USP 2.5鈉糖精NF 1.4花楸醇USP 100增香劑 適量例5毫克/5毫升藻朊酸鎂 250(200厘泊/5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160氫氧化鋁-碳酸鎂膠體(共沉淀) 180碳酸氫鉀USP 50羥丙基甲基組素素USP 25對羥苯酸甲酯USP 5對羥苯酸丙酯USP 2.5鈉糖精NF 1.4花楸醇USP 100增香劑 適量例6
下列諸例有關錠片配方。
例8由下配方可制得一半濃度之錠片毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160共乾燥之氫氧鋁-碳酸鎂 180碳酸氫鉀粉末USP 50可壓縮糖NF 750預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量例9毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160氫氧化鋁-碳酸鎂膠體(共沉淀) 180可壓縮糖NF 750碳酸氫鉀粉末USP 50硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量例10毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)氫氧化鋁USP 336碳酸氫鉀粉末USP 50可壓縮糖NF 750硬脂酸鎂NF 14預膠凝化淀粉USP 55增香粉 適量例11毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)氫氧化鋁USP 180氫氧化鎂USP 110碳酸氫鉀USP 50可壓縮糖NF 750預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量例12毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160氫氧化鋁USP 180可壓縮糖NF 750碳酸氫鉀USP 50預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量例13毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)羥滑石 350可壓縮糖NF 750碳酸氫鉀USP 50預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量例14使前述諸例之成分量加倍，可得全濃度之錠片。
使例9中之成分混合，壓縮可得錠片的形式。
例8及10至13之錠片制法如下篩析所有的成分(硬脂酸鎂除外)，去除非所欲的大顆粒。以少于約1毫升(對每粒全濃度錠片而言)的去離子化水濕潤所得混合之顆粒，放在爐中的盤里乾燥至剩適當的水分。研磨乾燥的顆粒，經篩子篩選。篩選硬脂酸鎂，和乾燥的顆粒混合，將所得的混合物壓成錠片。
在錠片組成物中還可以加入其他所需的成分，如緩和的羧酸，例如藻朊酸。加酸的作用是使錠片在口中咀嚼時有起泡的感覺。酸的用量取決于所欲之起泡感覺的強度，欲起泡感覺強，則提高酸之用量、若要求實質的起泡作用，則須提高錠片中含碳酸鹽制酸物質的用量，以能提供在口中及胃中起泡用的足夠的二氧化碳的來源。可另加入約為酸當量之含碳酸鹽制酸物質。
權利要求
1.一種制造抑制胃回流的制酸組成物的制造方法，其特征在于上述的制酸組成物是將藻朊酸鎂和有效的酸中和量的制酸物質混合而成。
2.如權利要求
1所述的制造方法，其特征在于還可以加入一種物質，該物質接觸酸溶液后能產生無毒性的氣體，所述的產氣物質實質上不含鈉。
3.如權利要求
2所述的制造方法，其特征在于所用的產氣物質是碳酸氫鉀。
4.如權利要求
3所述的制造方法，其特征在于所用的制酸物質包含碳酸鎂及氫氧化鋁。
5.如權利要求
4所述的制造方法，其特征在于一起混合的藻朊酸鎂對碳酸氫鉀之重量比約為8比1至3比1，碳酸鎂及氫氧化鋁含量為藻朊酸鎂重量的1至2倍。
6.如權要求1所述的方法，其特征在于混合而成的制酸混合物是制成水性懸浮液，具有1至3毫當量/毫升的酸中和能力和約100至300厘泊的粘度。
7.如權要求6所述的方法，其特征在于所述的水性懸浮液是由約30至90毫克/毫升的藻朊酸鎂，約10至50毫克/毫升的碳酸鎂，約10至50毫克/毫升的結合形式的氫氧化鋁，及碳酸鎂約2至20毫克/毫升的碳酸氫鉀混合而成。
8.如權利要求
1所述的方法，其特征在于所用的藻朊酸鎂是7.5%重量水溶液，該溶液的粘度為10至1600厘泊，所用的制酸物質是不溶于水的包含有結合形式的碳酸鎂及氫氧化鋁。
9.如權利要求
8所述的方法，其特征在于所用的結合形式的制酸物質用碳酸鎂和氫氧化鋁的水淤漿乾燥而得。
10.如權利要求
8所述的方法，其特征在于所用的結合形式的制酸物質由約25%至45%重量的氫氧化鋁(以Al2O3計算)，和約5%至20%重量的碳酸鎂(以Mgo計算)。
11.一種用于治療回流食道炎的制酸組成物的制造方法，其特征在于其中所含的藻朊酸鎂是用碳酸鎂和藻朊酸在水液介質中混合然后調整所得的混合物的PH值至約7.5而得到，所用的藻朊酸包含由甘露糖醛酸及古羅糖醛酸段元所形成的聚合物鏈，其中甘露糖醛酸對古羅糖醛酸之比值約為0.4至2。
12.如權利要求
11所述的制造方法，其特征在于所用的藻朊酸包含由甘露糖醛酸及古羅糖醛酸段元所形成的聚合物鏈，其中甘露糖醛酸對古羅糖醛酸之比值為0.4至1。
13.如權利要求
11所述的方法，其特征在于所用的藻朊酸含有約28%至35%重量的甘露糖醛酸和約65%至72%重量的古羅糖醛酸。
14.一種制造抑制胃回流的制酸組成物的方法，其特征在于由藻朊酸鎂，酸中和有效量的制酸物質和酸的水溶液接觸可產生無毒氣體的產氣物質一起混合組成，上述的藻朊酸鎂含約28%至35%重量的甘露糖醛酸和約65%至72%重量的古羅糖醛酸，上述的酸中和有效量的制酸物質，其中含有第一部分碳酸鎂和第二部分和氫氧化鋁結合的碳酸鎂，該碳酸鎂以Mgo計算占約5%至20%重量，上述的和酸的水溶液接觸可產生無毒氣體的產氣物質，其中藻朊酸鎂對產氣物質的重量比值約為3至8，藻朊酸鎂對制酸物質的重量比值約為1/2至1。
15.如權利要求
14所述的方法，其特征在于所用的第一部分碳酸鎂對結合形式的碳酸鎂之比為約1∶1至3∶4。
16.如權利要求
15所述的方法，其特征在于還可加入含有效量的懸浮安定劑，選自鈣糖精，碳酸鈣及檸檬酸，組成具有約1至3毫當量的酸中和能力及約100至300厘泊的粘度的水性懸浮液。
17.如權利要求
14所述的方法，其特征在于加入的產氣物質是碳酸氫鉀。
18.在酸性水液介質表面形成含制酸物質之泡沫的方法，是使酸性介質和用權利要求
11方法制成的混合物的水性懸浮液和同該酸性水液介質接觸可產生無毒氣體的物質接觸。
19.如權利要求
18所述的方法，其特征在于所用的產氣物質是碳酸氫鉀。
20.如權利要求
19所述的方法，其特征在于所用的懸浮液中含有的安定劑是鈣糖精或碳酸鈣。
21.如權利要求
20所述的方法，其特征在于所用的是懸浮液里還含有檸檬酸。
22.如權利要求
1至17中任一項所述的方法，其特征在于還可以加入可壓縮糖NF，硬脂酸鎂NF，增香粉一起混合，再壓縮而制成錠片。
23.如權利要求
22所述的方法，其特征在于用該方法制成的錠片的配方是毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160氫氧化鋁-碳酸鎂膠體(共沉淀) 180可壓縮糖NF 750碳酸氫鉀粉末USP 50毫克/錠片硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量將上述成份均勻混合，壓縮而得錠片。
24.如權利要求
14所述的方法，其特征在于可進一步將該法所得的混合物制成錠片，其步驟是篩析所有的成份(硬脂酸鎂除外)，除去大顆粒，以少于約1毫米(對每粒全濃度錠片而言)的去離子水濕潤所得的混合物的顆粒，放在爐中的盤里干燥到剩適當的水分，研磨乾燥的顆粒，篩去粗顆粒，篩析硬脂酸鎂然后同乾燥顆粒混合，將所得的混合物壓成錠片。
25.如權利要求
24所述的方法，其特征在于在錠片的組成物中還可加入緩和的羥酸例藻朊酸和其它制成錠片所需要及藥典所允許的成份。
26.如權利要求
25所述的方法，其特征在于該方法組成的錠片是由下列成分混合壓制而成毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160共乾燥的氫氧化鋁-碳酸鎂 180碳酸氫鉀粉末USP 50可壓縮糖NF 750預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14毫克/錠片增香粉 適量
27.如權利要求
25所述的方法，其特征在于該方法組成的錠片由下列成份混合壓制而成毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)氫氧化鋁USP 336碳酸氫鉀粉末USP 50可壓縮糖NF 750硬脂酸鎂NF 14預膠凝化淀粉USP 55增香粉 適量
28.如權利要求
25所述的方法，其特征在于該方法組成的錠片由下列成分混合壓制而成毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)氫氧化鋁USP 180氫氧化鎂USP 110碳酸氫鉀USP 50可壓縮糖NF 750預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量
29.如權利要求
25所述的方法，其特征在于該方法組成的錠片由下列成分混合壓制而成毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)碳酸鎂USP 160氫氧化鋁USP 180可壓縮糖NF 750碳酸氫鉀USP 50預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量
30.如權利要求
25所述的方法，其特征在于該方法組成錠片由下列成份混合壓制而成毫克/錠片藻朊酸鎂 250(1000-1700厘泊/7.5%重量/體積溶液)羥滑石 350可壓縮糖NF 750碳酸氫鉀USP 50預膠凝化淀粉USP 55硬脂酸鎂NF 14增香粉 適量
專利摘要
一種用來治療回流食道炎藥劑的制備方法，該藥劑含有藻朊酸鎂及制酸物質，如碳酸鎂及氫氧化鋁。
文檔編號A61K33/10GK85104754SQ85104754
公開日1986年12月10日 申請日期1985年6月12日
發明者約翰戴維·巴勒 申請人:羅勒國際(海外)有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan