制備1，3唑烷-2-酮衍生物的方法

專利名稱:制備1，3唑烷-2-酮衍生物的方法
本發明是關于新的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，特別是關于由下列通式(Ⅰ)所代表的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物
其中R是有3至6個碳原子的直鏈或分枝烷基，X是氫或鹵原子，也可以是一個低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整數-或其酸加成鹽。另外，本發明涉及制備這類衍生物的方法。
已肯定地指出，谷氨酸在較高等動物的中樞神經系統和較低等動物的神經肌連接點處，起興奮性神經遞質作用(“Glutamate as a Neurotransmitter”edited by G.D.CHiara &.G.L.Gessa，Raven press，New，York，1981 and H.M.GerschenfeldPhysiol.Rev，53，1-119(1973))。另據報導行為異常、強直、震顫、抽搐等是由于投服紅藻氨酸、多姆氨酸(domoic acid)、使君子氨酸(quisqualic acid)、鵝膏覃氨酸等引起的，而這些酸均為高等動物體內之谷氨酸的極強激動劑〔Oleny et alBrain.，Res 77，507-512(1974)〕。
也已了解到隨著老化的進行，中樞和外周神經系統反應性減弱，而發展為帕金森氏病，運動神經元功能紊亂、癡呆、震顫、脊髓及小腦退化等。這些疾病被人認為是因某些特殊部位神經元喪失導致的興奮神經和抑制神經間的平衡失調，或者神經系統的總的反應性減弱而引起的〔Toshishige HiraiShinkei Shimpo，17，69(1973)〕。
鑒于上述觀點，凡能選擇性地阻斷谷氨酸的藥物均可用于治療最常見于衰老病人的神經病，其所包括的主訴如有眩暈、肩部不適、抽搐、震顫等，所有這些病變都是由于神經系統平衡失調或肌肉神經反應性過弱而造成的。
谷氨酸對于昆蟲的神經肌連接點起到興奮性神經遞質作用，能夠阻斷谷氨酸的化學藥品，因其能夠降低或減弱昆蟲的活動性，故也適合于農業上的應用〔Morifusa Etokagaku to Seibutsu，21，725(1983)〕通過導致本發明的廣泛的研究，業已發現上述結構式(Ⅰ)的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物對谷氨酸具有阻斷作用，并有軸突肌肉松弛作用，即對缺血性去大腦強直的動物具有強直減弱或緩解效應。
作為結構上相似于本發明之化合物的化合物，以前知道的有4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮〔Zikolova et alFarmatsiya(Sofia);14，16-21(1964)and NikolovaIzv.Inst.Fiziol.，Bulg.Akad.Nauk.，12，217-226(1969)〕和4-甲基-5-苯基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮〔Zikolova et alFarmatsiya(Sofia)，14，16-21(1964)〕。
然而，Zikolova等人并沒有報告這些化合物的藥學作用。Zikolova報導4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮具有止痛作用，但不發揮抗抽搐或軸突肌肉松弛作用，在本發明人所進行的實驗中，已發現后者化合物的神經軸突肌肉松弛作用極弱。
本發明的一個目的是提供上述結構式(Ⅰ)所代表的新的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其具有極好的阻斷谷氨酸的作用及減弱和緩解強直的作用，故可用作醫藥和農業化學藥品。
本發明的另一個目的是提供一個適于制備這樣的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物的新方法。
首先一個方面，本發明提供有下列結構式的一種1，3-噁唑烷-2-酮衍生物及其酸加成鹽
式中R是有3至8個碳原子的直鏈或分枝烷基，X是一個氫或鹵原子，或者是一個低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整數。
本發明的第二個方面，是提供一種制備某一衍生物或其酸加成鹽的方法，該方法包括以由下列結構式表示的化合物
其中R，X和n與上述定義同-與一個二烷基碳酸鹽或由下列結構式代表的化合物
其中Y是鹵原子或三氯甲氧基-反應;并隨意選擇地將該反應產物轉化為其酸加成鹽。
本發明的第三個方面是提供一種制備某一衍生物或其酸加成鹽的方法，該方法包括以由下列結構式代表的化合物
其中R、X和n的定義同前-與由下列結構式代表的化合物
其中R1是低碳烷基-反應，產生一種由下列結構式代表的化合物
其中R，R1，X和n為如前面所定義的;在有一種堿存在時加熱最后提到的化合物，以成環，并隨意選擇地將該反應產物轉化成其酸加成鹽。
本發明的第四個方面，是提供一個制備某衍生物或其酸加成鹽的方法，其包括當有碳酸鉀或碳酸鈉存在時，以由下列結構式所代表的化合物
其中R和X為如前面所定義的-與由下列結構式所代表的化合物
其中Z是鹵原子或甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或乙酰氧基，n是如前所限定的整數-反應;并隨意選擇地將該反應產物轉化為其酸加成鹽。
本發明的有結構式(Ⅰ)之化合物如前所述，結構式(Ⅰ)中R所代表的直鏈或分枝烷基包括如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、6-甲基庚基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丁基等。用作為X的低碳基包括如甲基、乙基、正丙基和異丙基，也用作X的低碳烷氧基包括如甲氧基、乙氧基和正丙氧基。也用作X的鹵原子包括如氯、溴和氟。
本發明所預期的各種化合物，均包括該化合物的體視異構體(Stereoscopic isomers)，即順式異構體(4RS.5SR)和反式異構體(4RS、5RS)，以及其光學異構體(4R，5S)、(4S，5R)、(4R，5R)和(4S，5S)。應注意到這兩種類型的異構體包括在本發明范圍之內。
本發明之化合物可用下列的任一種方法制得。
方法1以結構式(Ⅱ)之化合物與碳酸二烷基酯或結構式(Ⅲ)之化合物反應，制備所需要的結構式(Ⅰ)之化合物。
其中Y是一個鹵原子或三氯甲氧基，R、X和n為如前面述及結構式(Ⅰ)時所限定的。
該反應在有一種堿如氫氧化鈉存在時，于-10到+10℃，在水和一種有機溶劑如乙醚或氯仿的不均一相溶劑中進行，優先選擇的條件是，每摩爾化合物(Ⅱ)所用的碳酸二烷基酯或化合物(Ⅲ)為2-4摩爾，且反應時間為0.5至2小時。
方法2以化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅳ)反應，產生一種結構式(Ⅴ)之化合物，之后在一種堿的情況下，將其加熱，使之成環變為化合物(Ⅰ)。
其中R1是一個低碳烷基，R、X和n為如前所限定的。
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅳ)的反應是當有一種堿如氫氧化鈉的存在下，在水和一種有機溶劑如乙醚或氯仿的不均一相溶劑中，于-5至+15℃進行的。化合物(Ⅴ)的環化是于存在一種堿如甲醇鈉、乙醇鈉或異丙氧基鋁情況下，在一種溶劑如甲苯或二甲苯中，于100至140℃加熱同一化合物而達到的。
優先選擇的條件是，每摩爾化合物(Ⅱ)所用的化合物(Ⅳ)為1至2摩爾，反應時間為0.5至2小時。
方法3以結構式(Ⅵ)之化合物與結構式(Ⅶ)之化合物反應，制備化合物(Ⅰ)
其中Z是鹵原子或甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或乙酰氧基;R、X和n定義同前。
化合物(Ⅵ)與化合物(Ⅶ)的反應，是于存在一種弱堿如碳酸鉀或碳酸鈉條件下，在一種有機溶劑如丙酮、甲基。乙基酮或甲基。異丁基酮中于50℃至回流溫度下完成的。其優選的反應條件是，所用的化合物(Ⅶ)和弱堿分別是化合物(Ⅵ)之摩爾數的1-2倍和至少2倍，且反應時間為2至50小時，優先選用的化合物(Ⅶ)是其穩定的鹽酸鹽。
用于上述方法1至3的兩種原料，即化合物(Ⅱ)和(Ⅵ)，可按下列反應圖解式來制備。
其中R、R1、X、Z和n為如前所限定的。
結構式(Ⅹ)之化合物可通過以結構式(Ⅷ)之化合物與苯鄰二甲酰亞胺鉀反應制得，或者于存在一種氯化鋁催化劑情況下，由酰基氯和苯的Friedel-Crafts酰化作用制得，用亞硫酰氯處理，由結構式(Ⅸ)之化合物得到酰基氯。
結構式(Ⅺ)之化合物可通過用還原劑如氰氫酸鈉或異丙氧基鋁還原化合物(Ⅹ)而制得。
結構式(Ⅻ)之化合物可通過化合物(Ⅺ)的肼解作用或由經鈀催化的結構式(ⅩⅢ)之化合物的氫化而得到。
化合物(Ⅱ)可由化合物(Ⅻ)與化合物(Ⅶ)反應得到。化合物(Ⅵ)可由化合物(Ⅻ)與化合物(Ⅲ)或(Ⅳ)反應來制備。
化合物(Ⅰ)的各異構體可用能夠優先產生一種異構體的方法或通過分離結構式(Ⅺ)之異構體的混合物得到。
如此制備的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物(Ⅰ)，可以慣用的方法轉化為其酸加成鹽，用于本發明的酸加成鹽，如包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、對位甲苯磺酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。
本發明之化合物(Ⅰ)中的特別典型者列舉如下化合物1(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物2(4RS，5RS)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物3(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物4(4RS，5RS)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物5(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物6(4R，5S)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物7(4S，5S)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物8(4R，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物9(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物10(4RS，5RS)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物11(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物12(4RS，5RS)-4-(1-甲基乙基)-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物13(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物14(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物15(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物16(4RS，5RS)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3
-(全氫化氮雜
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物17(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物18(4R，5S)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物19(4S，5S)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物20(4R，5R)-4-(2-甲基丙基)-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基-)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物21(4RS，5SR)-5-(2-甲基苯基)-4-(2-甲基丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物22(4RS，5RS)-5-(2-甲基苯基)-4-(2-甲基丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物23(4RS，5SR)-5-(3-甲基苯基)-4-(2-甲基丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物24(4RS，5RS)-5-(3-甲基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物25(4RS，5SR)-5-(4-甲基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物26(4RS，5RS)-5-(4-甲基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物27(4RS，5SR)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)1，3-噁唑烷-2-酮化合物28(4RS，5RS)-5-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物29(4RS，5SR)-5-(4-氟苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物30(4RS，5RS)-5-(4-氟苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物31(4RS，5SR)-5-(4-氯苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物32(4RS，5RS)-5-(4-氯苯基)-4-(2-甲基·丙基)-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物33(4RS，5RS)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物34(4RS，5SR)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-4-丙基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物35(4RS，5RS)-4-丁基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物36(4RS，5SR)-4-丁基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物37(4RS，5RS)-4-戊基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物38(4RS，5SR)-4-戊基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物39(4RS，5RS)-4-(3-甲基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物40(4RS，5SR)-4-(3-甲基丁基)-5-苯基-3(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物41(4RS，5RS)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物42(4RS，5SR)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物43(4RS，5RS)-4-己基-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物44(4RS，5SR)-4-己基-5-苯基-3-(3-吡咯烷基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物45(4RS，5RS)-4-己基-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物46(4RS，5SR)-4-己基-3-〔3-(全氫化氮雜
-1-基)丙基〕-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物47(4R，5R)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物48(4R，5S)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物49(4S，5S)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物50(4S，5R)-4-己基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物51(4RS，5RS)-4-庚基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物52(4RS，5SR)-4-庚基-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物53(4RS，5RS)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基-4-辛基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物54(4RS，5SR)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-4-辛基-1，3-噁唑烷-2-酮化合物55(4RS，5RS)-4-(1-甲基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物56(4RS，5SR)-4-(1-甲基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物57(4RS，5RS)-4-(4-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物58(4RS，5SR)-4-(4-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物59(4RS，5RS)-4-(1-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物60(4RS，5SR)-4-(1-甲基戊基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物61(4RS，5RS)-4-(5-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物62(4RS，5SR)-4-(5-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物63(4RS，5RS)-4-(1-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物64(4RS，5SR)-4-(1-甲基己基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物65(4RS，5RS)-4-(6-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物66(4RS，5SR)-4-(6-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物67(4RS，5RS)-4-(1-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物68(4RS，5SR)-4-(1-甲基庚基)-5-苯基-3-(3-噁啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物69(4RS，5RS)-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物70(4RS，5SR)-4-(1，1-二甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物71(4RS，5RS)-4-(1-乙基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮化合物72(4RS，5SR)-4-(1-乙基丁基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮依據于本發明的化合物之效能是就由阻斷谷氨酸作用、神經軸突肌肉松弛作用(對缺血性去大腦強直動物的強直減弱或緩解作用)以及毒性水平所決定的，下列這些化合物是用來進行比較的。
比較化合物1toluperisone hydrochloride比較化合物2(4RS，5SR)-4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸化物比較化合物3(4RS，5RS)-4-甲基-5-苯基-3-(2-哌啶子基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸化物比較化合物4(4RS，5SR)-4-甲基-5-苯基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸化物比較化合物5(4RS-5RS)-4-甲基-5-苯基-3-(2-吡咯烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸化物實驗1對缺血性去大腦強直的影響缺血性去大腦強直動物模型基本上是按照Fukuda等人〔Japan J.Pharmacol.，24，810(1974)〕的方法制備的。即將Wistar雄性大鼠(體重270至350克)仰臥固定，于乙醚麻醉下在動物的頸部切開，暴露氣管和頸總動脈，之后進行氣管插管;雙結扎兩側頸總動脈并切斷兩側頸總動脈和食管。暴露枕骨，并通過枕骨鉆一園形孔，雙結扎中心延伸的腦底動脈，當大鼠由麻醉中醒過來時，其前肢即強直，記錄強直狀態大鼠前肢肌肉(肱三頭肌)發出的肌電圖(EMG)反應，以進行測定，每10秒鐘將EMG脈沖轉化為累積值，并以直方圖記錄在記錄器上。
各試驗化合物對強直的影響以抑制率來表示，經股靜脈注射每種試驗化合物的生理鹽水溶液之后，測定經10分鐘直方園上降低的EMG脈沖部分的面積，之后根據下列公式計算抑制率。
抑制率(%)＝ (a)/(A) ×100其中a因給予試驗化合物引起的EMG脈沖面積的降低A未給予試驗化合物時的EMG脈沖面積(對照)。
表1展示本實驗的結果。
表1試驗化合物 抑制率(%)列舉的化合物1 12.02 19.83 18.04 21.25 37.76 14.97 64.88 12.010 18.714 10.217 93.025 10.927 8.429 9.9比較化合物1 4.82 3.63 2.24 1.05 3.0
實驗2對喇咕的神經肌連接點處谷氨酸的阻斷效應使用Ishida等人〔J.Physiol.298，301-319(1980)〕的方法和Shinozaki等人〔Comp.Biochem.Physiol.，70c，49-58(1981)〕的方法，以喇咕第一行走的鉗開肌(Opener muscle)作為本實驗的材料，將該神經肌樣品裝在一個槽內，借以用適于喇咕的生理溶液〔成份(mM)Nacl(195)，CaCl2(18)，KCl(5.4)，tris-馬來酸鹽(PH7.5;10)，葡萄糖(11)〕，于室溫下并以恒定流速灌注，將各裝有3MKCl溶液的玻璃微電極插入肌纖維的中心部位，以細胞內記錄肌細胞膜的電位改變。
用試驗化合物溶液作5分鐘予處理期間，使用L-谷氨酸(10-4M)浸浴引起的去極化;各種試驗化合物對谷氨酸的阻斷作用是根據其對去極化的抑制率來估計的，實驗結果列于表2中。
實驗3急性毒性使用ddN雄性小鼠，依據走時方法(up-and-down method)檢驗各試驗化合物的急性毒性水平，將一定量的試驗化合物溶解在生理鹽水中，并通過尾靜脈給藥，結果如表3所示。
表3試驗化合物 LD50(mg/kg iv)列舉的化合物1 29.72 18.83 55.54 29.95 69.07 30.410 54.613 75.114 53.217 40.125 34.927 39.829 66.140 53.6現以下列特定實施例和參考實施例對本發現作進一步描述。
實施例1(1)(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮將(1RS，2SR)-3-甲基-1-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)丁烷-1-醇二氫氯化物(755mg，2.0mmol)懸浮于10%氫氧化鈉的水溶液(12ml)中，之后加入乙醚(28ml)。該混合物經攪拌后變為澄清，于冰水中冷卻，于1小時以上時間內，逐滴加入20%溶于甲苯(4.0ml)中的三氯甲基氯甲酸酯(以下簡稱為“TCF”)。TCF完全加入后，于室溫下攪伴該混合物30分鐘。分離有機層，用鹽水洗一次，經硫酸鈉干燥，之后于低壓下蒸發。用硅凝膠柱層析法(硅膠7g;液劑氯仿/甲醇＝20/1)純化所得到的粗產物，得到613mg予期的化合物，其為淡黃色晶體(收率93%)。
IRKBrMax(Cm-1)2930，2860，2760，1730，1605，1440，1415，1125，1030，755695NMR(CDCl3)δ0.68(3H，d，J＝7HZ，CHCH3)0.89(3H，d，J＝7HZ CHCH3)1.20-2.01(9H，m，CHCH3)2CH2CH2
2.12-2.52(6H，m，CH2
)2.92-3.30(1H，m，
)
3.54-4.00(2H，m，
)5.60(1H，d，J＝8Hz，CH-0)7.16-7.48(5H，m，芳族質子)(2)(4RS，5SR)-4-(1-甲基乙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮延胡索酸鹽。
將本實施例之條目(1)中得到的化合物(430mg，1.30mmol)溶解在乙醇(4ml)中，之后加入延胡索酸(151mg，1.30mmol)的熱乙醇溶液(5ml)，于低壓下蒸發該液合物，將殘留物溶解在丙酮中并放置過夜，將該混合物于冰水中冷卻后，經過濾收集沉淀的結晶，用丙酮將結晶物洗3次，得到491mg欲得到的化合物，其為白色結晶(收率85%)。
m，p，142-144℃(分解的)
)
4.04(1H，dd，J＝8Hz，2Hz，
)5.75(1H，d，J＝8Hz，CH-O)6.78(2H，S，-CH＝CH-)7.16-7.44(5H，m，芳族質子)實施例2(1)(1RS，2SR)-2-〔N-乙氧基羰基-N-(3-哌啶子基丙基)氨基〕-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇于冰冷卻和攪拌下，向(1RS，2SR)-4-甲基-1-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)戊烷-1-醇(637mg，2.00mmol)的氯仿溶液(6ml)內逐滴加入氯甲酸乙脂(543mg，5.0mmol)的氯仿溶液(4ml)約一半量，同時將反應溫度控制在15℃以下，此后，再逐滴加入剩余的一半剛剛提到的氯仿溶液以及氫氧化鈉(200mg，5.0mmol)的水溶液(8ml)，同時將反應溫度保持在15℃以下，且兩種溶液同時加完，將得到的混合物于5℃攪拌一小時，之后分離氯仿層，之后經硫酸鈉干燥氯仿層并于低壓下蒸發之，得到781mg想要的化合物，其為粘鞘的微帶黃色的油(收率100%)。
IRν純凈最大(Cm-1)3440，2940，2870，2800，1680，1465，1450，1420，1310，1250，1230，1100，750，700NMR(CDCI3)δ0.67(3H，d，J＝6Hz，CHCH3)0.80(3H，d，J＝6Hz CHCH3)
0.96-2.72(18H，m，CH2CH(CH3)2，CH2CH2
，OH)1.27-3H，t，J＝7Hz，
OCH2CH3)2.88-3.64(2H，m，
NCH2)3.90-4.48(1H，m，
NCH)4.16(2H，q，J＝7Hz，
OCH2)4.76-5.00(1H，m，CH-O)7.10-7.56(5H，m，芳香質子)(2)(4RS，5SR)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)1，3-噁唑烷-2-酮將由本實施例條目(1)得到的化合物(633mg，162mmol)的甲苯溶液(12ml)，在油浴槽上加熱至大約130℃，以完全除去存在于體系中的水，將油浴溫度降至100℃，并加入異丙氧化鋁(16mg 0.08mmol)。之后將浴槽溫度保持在130至140℃，經蒸餾除去乙醇和甲苯的共沸點混合物(9ml，約需1小時)，冷卻后，殘留物內加入乙酸乙脂，該溶液先用飽和的硫酸鈉水溶液洗，之后再用鹽水洗，將所得到的溶液經硫酸鈉干燥，之后于低壓下蒸發，得到558mg想要的化合物，其為微帶黃色晶體(產率100%)。
IRν純凈的(neat)最大(max)(Cm-1)2930，2800，2770，1750，1490，1460，1440，1410，1375，1345，1315，1245，1215，1170，1120，1035，1010755，695
NMR(GDCl3)δ0.44-0.68(2H，m，CHCH3)0.68-0.92(3H，m，CHCH3)1.00-1.26(3H，m，CH2CH(CH3)2)1.30-1.92(8H，m，CH2CH2
)2.16-2.52(6H，m，CH2
)2.88-3.24(1H，m，
)3.32-3.72(1H，m，
3.84-4.12(1H，m，
5.52(1H，d，J＝8Hz，CH-O)7.33(5H，m，芳環質子)實施例3(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-3-(3-哌啶子基丙基)-1，3-噁唑烷-2-酮延胡索酸鹽將(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(10.97g，50mmol)、(3-氯丙基)哌啶鹽酸鹽(12.38g，6.25mmol)、無水碳酸鉀粉末(17.28g，125mmol)和甲基·乙基酮(100ml)的混合物，于回流下加熱攪拌24小時。反應完成后，使反應混合物冷卻并過濾除去不溶性物質，用甲基·乙基酮洗不溶性物質，將洗滌液和濾液收集在一起并于低壓下濃縮，將殘留物溶解于甲苯(70ml)中，用水洗滌該甲苯溶液3次并于低壓下蒸發，之后將殘留物溶解在乙醇(50ml)中，再加入延胡索酸(5.80g，50mmol)。加熱制得的混合物以溶解延胡索酸，于室溫下將該溶液放置過夜，經過濾收集沉淀的結晶用乙醇(30ml)洗3次后干燥之，得到粗結晶(19.04g)，由水中重結晶該粗結晶，得到16.73克所要的化合物，其為白色結晶(產率73%)。
m.p.174-176℃(分解的)〔α〕D＝+12.0°(C1.00，MeoH)IRνKBrmax(Cm-1)3560，3450，2950，2640，2350，1740，1725，1690，1635，1540，1450，1405，1240，1200，995，975，765，745，695實施例4用相似于例1至3的方法，得到表4中所給出的化合物。
參考例12-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-酮向2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚-2-基)-4-甲基戊酸(83.61g，320mmol)和苯(320ml)的混合物中，加入亞硫酰氯(34.8ml，480mmol)。將所得混合物于回流下加熱2小時，于低壓下蒸餾除去溶劑和過量的亞硫酰氯，之后加入苯(320ml)，使成溶液，除去苯，再另加入苯(480ml)使成溶液，向該溶液內立即加入去水氯化鋁(106.7g，800mmol)于室溫下攪拌混合物3小時，將反應混合物傾入冰水(700ml)中，用苯(200ml)抽提水層，先用水洗，之后再用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，收集有機層并經硫酸鈉干燥，之后于低壓下蒸發之，用乙醇處理殘留物得到結晶體，將此結晶體加熱溶解于乙醇(80ml)并加入己烷(160ml)，過濾收集沉淀的結晶并先用乙醇和己烷的1∶2混合溶液(240ml)，之后再用己烷洗滌，于空氣中干燥該結晶體，得到74.6g所要的化合物，其白色晶體(收率73%)。
參考例2(1RS，2SR)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇和(1RS，2RS)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇向溶于氯仿(660ml)和醋酸(440ml)的參考例1中得到的化合物(141.4g，440mmol)之溶液中加入氰基氫硼化鈉(177g，2.82mmol)，于3小時以上時間內加完，并使反應溫度維持在30℃以下，于室溫下，將得到的混合物攪拌3小時并加入氯仿(1升)和水(1.4升)，分離有機層并用水洗兩次，經碳酸氫鈉水溶液洗一次，再用鹽水洗一次，經硫酸鈉干燥后，于低壓下蒸發有機層，得到白色結晶體(142g)，之后將該結晶體作硅膠柱層析(硅膠2.8kg，溶劑苯)分離，首先得到94.3g呈白色結晶的(1RS，2SR)異構體(收率66%)，之后得到也呈白色結晶的(1RS，2RS)異構體(收率34%)。
參考例3(1RS，2RS)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇向2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-酮(72.3g，225mmol)在異丙醇(1000ml)中制成的懸液內加入異丙氧基化鋁(125.6g，615mmol)，于回流下將該混合物加熱6.5小時，于低壓下蒸餾去除異丙醇并向殘留物內加乙酸乙酯(800ml)，再加硫酸鈉的水溶液，潷去有機層并用乙酸乙酯(200ml)洗殘留物兩次，用鹽水洗滌收集的有機層，干燥有機溶液并于低壓下蒸餾去除溶劑，殘留物由苯中重結晶兩次，得到29.3g所要的化合物，其為白色晶體(收率40%)。
參考例4(1RS，2SR)-2-氨基-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇加熱使(1RS，2SR)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇(80.0g，247mmol)溶解于(50℃)乙醇(800ml)，之后加85%水合肼(19.0ml)在乙醇中(200ml)的混合物，將所得的混合物于回流下加熱3小時，冷卻，冰冷卻后加入4N鹽酸(700ml)，于室溫將此混合物攪拌30分鐘，通過Cellite過濾除去不溶性物質，之后用4N鹽酸(140ml)洗滌，將洗液加入濾液并于低壓下凝卻該溶液，以除去乙醇，加入冰冷卻的6N氫氧化鈉溶液(570ml)并用氯仿提取該混合物三次，經硫酸鈉干燥后蒸發有機層，得到43.2g想要的化合物，其為白色結晶體(收率91%)。
參考例54-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(1，3-二氧代-2-吖吲哚烷-2-基)戊烷-1-酮將2-溴代-4-甲基-1-(4-甲基苯基)戊烷-1-酮(13.5g，50mmol)與鄰苯二甲酰亞氨基鉀(9.26g，50mmol)徹底混勻并于160℃加熱2小時，冷卻后，向反應混合物內加乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，分離所得到的有機層并用鹽水洗，之后經硫酸鈉干燥并于低壓下蒸發之，用己烷處理殘留物使之結晶，將得到的結晶體再用己烷重結晶，得到12.2g想要的化合物，其為白色晶體(收率73%)。
參考例6(1RS，2RS)-2-氨基-1-苯基戊烷-1-醇將醋酸酐(10ml)加入(1RS，2SR)-2-氨基-1-苯基戊烷-1-醇(4.15g20mmol)，于70℃將該混合物加熱10分鐘，冷卻后，將反應混合物倒入水(100ml)中，并向其中加入氯仿，之后再漸漸加入氫氧化鈉水溶液，以氯仿抽提該堿化的溶液并干燥提取物。于低壓下蒸餾去除溶劑，得到一種無色的油，冰冷卻后，向油內加亞硫酰氯(20ml)，于室溫下攪拌該混合物10分鐘，小心加入有限量的水(30ml)，并于回流下將該混合物加熱2小時，混合物經冷卻之后加入水，分離所得之水層并用氫氧化鈉水溶液堿化，用氯仿抽提該混合物三次并干燥之，于低壓下蒸發有機溶液得到白色結晶，由己烷中重結晶出晶體得到目的產物，其為白色結晶體(收率66%)。
參考例7(1RS，2SR)-2-氨基-1-(4-甲基苯基)-4-甲基-戊烷-1-醇將2-羥亞胺基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-戊烷-1-酮(8.72g，37.1mmol)溶解在醋酸(88ml)中，向該溶液內加入5%披鈀木炭(0.87g)，且于常壓和80℃溫度下使該反應劑催化加氫，直到氫以三倍于反應劑的摩爾量被吸收，過濾也除催化劑后，于低壓下除去醋酸，將殘留物溶解于1N鹽酸(80ml)中，該溶液用乙醚(30ml)洗兩次，并用氫氧化鈉的20%水溶液將水層堿化，用氯仿將如此處理得到的水層抽提3次，將提取物合在一起之后再用鹽水洗一次，經硫酸鈉干燥所得到的提取物，并于低壓下蒸餾除去溶劑，得到微帶黃色的結晶體(6.80g)，由苯和己烷中重結晶出來，得到5.24g所要的化合物，其為白色晶體(產率63%)。
參考例8(1RS，2SR)-4-甲基-1-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)戊烷-1-醇二氫氯化物將(1RS，2SR)-2-氨基-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇(40.6g，210mmol)和1-(3-氯丙基)哌啶(34.0g，210mmol)的混合物，于氮氣中50-70℃下共融，之后將該混合物于110-120℃油浴槽上加熱3小時，冷卻后，將該反應混合物加熱溶解于乙醇(750ml)，之后加入濃鹽酸(17ml)，冷卻并經過濾收集沉淀之結晶體，將晶體物再懸浮于乙醇(1.200ml)并于回流下加熱1小時，該混合物經冷卻后析出結晶并經過濾收集之，洗滌并干燥后得到58.8g想要的化合物，其為白色晶體〔收率72%，溶點(m.p.)268-270℃(分解的)〕。
用作本發明之化合物的原料化合物氨基醇是結合各參考例中闡述的方法(方法A參考例1、2、4和8;方法B參考例6和8;方法C參考例7和81方法D參考例5、3、4和8;方法E參考例5、2、4和8)合成的，表5中給出如此得到的原料化合物(見42-45頁)。
參考例9(4S，5R)-4-(2-甲基丙基)-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮將(1R，2S)-2-氨基-4-甲基-1-苯基戊烷-1-醇(96.64g，0.5mmol)溶于氯仿(800ml)中，之后加水(400ml)，并冰冷卻該混合物，于10℃之溫度以下，隨攪拌逐滴加入氯甲酸乙酯(47.5ml)，再于同一溫度下逐滴加入另一份氯甲酸乙酯(47.5ml)和7.5N氫氧化鈉水溶液(150ml)。兩次滴加同時完成，于同一溫度下將得到的混合物繼續攪拌30分鐘。分離有機層并用氯仿(80ml)抽提水層，經硫酸鈉干燥集合的有機層并于低壓下蒸發之。將殘留物溶于甲苯(1.5升)，之后經蒸餾去除200毫升甲苯，加異丙基化鋁(2.0g)并于回流下將該混合物加熱1小時，蒸餾除去800ml甲苯，以去除付產物乙醇，隨攪拌向殘留物內加正己烷(600ml)并將該溶液放置過夜，過濾收集沉淀的白色晶體并用甲苯和正己烷的1∶1混合溶劑(300ml)洗兩次，再用正己烷(300ml)洗一次，干燥結晶物以得到104.5g目的化合物(收率98%)。
m.p.163-164℃〔α〕25D-137.4℃(C1.016，CHCl3)
上述對本發明的描述，對于本領域內的熟練技術人員來說是十分顯然的，在不違背本申請所提出的精神實質和范圍之前提下，可對其作各種改變或修改。
權利要求
1.一種制備由下列結構式所表示的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其特征在于制備該化合物
其中R是一個有3至8個碳原子的直鏈或分枝的烷基，X是一個氫或鹵原子，或者是低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整數-或其酸加成鹽的方法，包括以由下列結構式所表示的一種化合物
其中R、X和n具有如前所限定的同樣意義-與碳酸二烷基酯或一種由下列結構式表示的化合物
其中Y是一個鹵原子或三氯甲氧基-反應，并隨意選擇地將反應產物轉變為其酸加成鹽。
2.一種制備由下列結構式所表示的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其特征在于制備該化合物
其中R是一個有3至8個碳原子的直鏈或分枝的烷基，X是一個氫或鹵原子，或者是低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整數-或其酸加成鹽的方法，包括以由下列結構式所表示的一種化合物
其中R、X和n具有如前所限定的同樣意義-與由下列結構式所表示的化合物
其中R是一個低碳烷基-反應，產生由下列結構式所表示的化合物
其中R、R1、X和n具有如前所限定的同樣之意義。在有一種堿存在下，加熱最后提到的化合物以使之成環，并隨意選擇地將該反應產物轉化為其酸加成鹽。
3.一種制備由下列結構式所表示的1，3-噁唑烷-2-酮衍生物，其特征在于制備該化合物
其中R是一個有3至8個碳原子的直鏈或分枝的烷基，X是一個氫或鹵原子，或者是低碳烷基或低碳烷氧基，且n是4至6的整數-或其酸加成鹽的方法，包括當存在碳酸鉀或碳酸鈉時，以由下列結構式表示的化合物
其中R和X具有如前所限定的同樣意義-與由下列結構式所表示的化合物
其中Z是鹵原子或甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或乙酰氧基，且n具有如前所限定的相同意義-反應，并隨意選擇地將該反應之產物轉化為其酸加成鹽。
專利摘要
結構式為
文檔編號C07D263/00GK85104606SQ85104606
公開日1986年12月24日 申請日期1985年6月17日
發明者真崎光夫 申請人:日本化學醫藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan