專利名稱:紅霉素a衍生物選擇性甲基化法的制作方法
本發(fā)明涉及紅霉素A衍生物6-位羥基選擇性甲基化的方法。
6-O-甲基紅霉素可作為抗菌素或合成抗菌素之中間體。例如，6-O-甲基紅霉素A不僅在酸性條件下是穩(wěn)定的，而且較之紅霉素A有更強(qiáng)的抗菌活性。該化合物通過口服治療傳染疾病尤為有效，因而是一種有效的抗菌素。
但是正如下式(Ⅰ)所示，因?yàn)榧t霉素A有許多羥基，所以僅對(duì)6-位上特定的羥基作選擇性的甲基化十分困難。
從前有一種對(duì)紅霉素A6-位羥基進(jìn)行甲基化制備6-O-甲基紅霉素衍生物的方法。該方法包括如下步驟先用芐氧羰基取代紅霉素A衍生物的2′-羥基上的氫和3′-二甲氨基上的甲基，然后在堿存在下的非質(zhì)子傳遞型溶劑中用甲基化試劑與之反應(yīng)，以便使6-羥基產(chǎn)生甲基化(美國(guó)專利NO.4，331，803)。然而這種方法卻導(dǎo)致多種產(chǎn)物，因?yàn)榉?-位的羥基在反應(yīng)中也被甲基化為氧甲基。所以該法需要復(fù)雜的步驟才能提純目標(biāo)產(chǎn)物6-O-甲基紅霉素A，因而產(chǎn)率很低。
本發(fā)明提供了一種對(duì)紅霉素A衍生物6-位羥基進(jìn)行選擇性甲基化的方法。該方法的特點(diǎn)在于先將紅霉素A衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榧t霉素A9-肟衍生物，然后將此衍生物再跟甲基化試劑反應(yīng)。
“紅霉素A衍生物”一詞指的是，按常規(guī)方法制備的，在2′-羥基的氫原子和(或)3′-二甲氨基的甲基位置上沒有取代基或具有在有機(jī)合成中常見取代基的紅霉素A?！凹t霉素A9-肟衍生物”一詞指的是在9-位上具有如下通式的紅霉素A
式中R是氫原子，或諸如這樣一類取代基低級(jí)烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基等)、低烯烴基(如烯丙基等)，芳代甲基(如芐基、對(duì)甲氧芐基、對(duì)氯芐基、間氯芐基、鄰氯芐基、2，4-二氯芐基、對(duì)溴芐基、間硝基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基、1-萘甲基等)，取代的烷氧基[如甲氧甲基、(2甲氧乙氧)甲基、(2-乙氧乙氧)甲基、(2-甲基丙氧)甲基、2-氯代乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-乙氧乙基、芐氧甲基、對(duì)氯苯氧乙基等)，取代的烷基[如(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、3，3-二甲基-2-氧丁基等)，或取代的硫甲基(如甲硫甲基、乙硫甲基、苯硫甲基等)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，按照已知的方法(如英國(guó)專利1，100504)或類似上面提及的方法，將紅霉素A衍生物轉(zhuǎn)化為具有式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)的紅霉素A9-肟衍生物，其中R為氫原子。所制得的具有式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)(其中R為氫原子)的紅霉素A9-肟衍生物再跟R′X反應(yīng)(其中R′是非氫原子的R)，或者將紅霉素A跟氧取代的羥胺反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)變?yōu)榧t霉素A9-肟衍生物(Ⅱ)其中R為非氫原子的取代基(按照已知方法，如美國(guó)專利4，349，545，或類似上面提到的方法)?；衔颮′X的若干例子有低級(jí)囟代烷(如碘甲烷、碘乙烷、碘代正丙烷、溴代異丙烷等)，低級(jí)囟代烯烴(如溴代丙烯等)，囟代芳甲烷(如芐基氯、對(duì)甲氧芐基氯、對(duì)氯芐基氯、間氯芐基氯、鄰氯芐基氯、2，4-二氯芐基氯、對(duì)溴芐基溴、間硝基芐基氯、對(duì)硝基芐基氯、二苯甲基氯、三苯甲基氯、1-萘甲基氯等)，取代的囟氧烷烴(如甲氧甲基氯、(2-甲氧乙氧)甲基氯、(2-乙氧乙氧)甲基氯、(2-甲氧丙氧)甲基氯、(2-氯乙氧甲基氯)(2，2，2-三氯乙氧)甲基氯、2-乙氧乙基氯、芐氧甲基氯、對(duì)氯苯氧乙基氯等等)，取代的囟代烷[如(1，3-二氧環(huán)戊環(huán)-2-基)甲基氯、3，3-二甲基-2-氧丁基氯，等等)，腈類化合物(例如，溴乙腈、β-氯丙腈等)，或取代的囟代硫甲烷(例如，甲硫甲基氯、乙基硫甲基氯、苯基硫甲基氯，等等)。
將紅霉素A9-肟衍生物溶于某種溶劑，然后加入甲基化試劑和堿，在-15～40℃、最好在0℃至室溫下，將混合物攪拌0.5～6小時(shí)，以便制得6-O-甲基紅霉素A9-肟衍生物。當(dāng)用薄層色譜或高速液體色譜檢測(cè)反應(yīng)過程時(shí)，要使反應(yīng)進(jìn)行到幾乎檢測(cè)不到紅霉素A9-肟衍生物為止。為了得到這樣制取的6-O-甲基紅霉素A9-肟衍生物，在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液傾入水中。將沉淀出的6-O-甲基紅霉素A9-肟衍生物的結(jié)晶過濾。再一種方法是，用非親水有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)溶液。如有必要，可用硅膠柱色譜法或重結(jié)晶法作進(jìn)一步純化。
當(dāng)用具有(Ⅱ)式結(jié)構(gòu)的紅霉素A9-肟衍生物(其中R為氫原子)進(jìn)行甲基化反應(yīng)時(shí)，得到的是具有式(Ⅱ)(其中R為甲基)的6-O-甲基紅霉素A9-肟衍生物。
用于甲基化的較好溶劑是極性的非質(zhì)子傳遞型溶劑，諸如二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、由二種或三種上述溶劑組成的混合溶劑、或由上述溶劑之一與四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷組成的混合溶劑等。最好的溶劑為二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合物、二甲亞砜與1，2-二甲氧基乙烷(1∶1)的混合物或N，N-二甲基甲酰胺。
甲基化試劑有囟代甲烷，諸如碘甲烷，溴甲烷等;硫酸二甲酯;對(duì)甲苯磺酸甲酯;甲磺酸甲酯，等等。
雖然每一摩爾紅霉素A9-肟衍生物可用1.0～10摩爾當(dāng)量的甲基化試劑，但通常使用1.0～2.6摩爾當(dāng)量的該試劑就足夠了。
所用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀等。每一摩爾紅霉素A9-肟衍生物，可用1.0～1.7摩爾當(dāng)量，最好是1.0～1.2摩爾當(dāng)量的堿。堿可一次或分批加入。
紅霉素A9-肟衍生物6-位上氧甲基的存在可由核磁共振譜上的特征峰檢出。
6-氧-甲基紅霉素A9-肟衍生物和紅霉素A9-肟衍生物能以順式、反式或順、反式混合的異構(gòu)體存在。
用于作原料的紅霉素A衍生物的3′-二甲氨基上的甲基取代基團(tuán)為烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、正丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、2-乙基-己氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、
氧基羰基、，等等)，烷氧烷氧羰基(如甲氧甲氧羰基、乙氧甲氧羰基、2-甲氧乙氧羰基、2-乙氧乙基羰基、2-乙氧乙氧羰基、2-丁氧乙氧羰基、2-甲氧乙氧甲氧羰基、等等)，囟代烷氧羰基(如2-氯乙氧羰基、2-氯乙氧羰基＊、2，2，2-三氯乙氧羰基等)，不飽和的烴氧羰基(如烯丙氧羰基、炔丙氧基羰基、2-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基等)，取代的芐氧羰基(如芐氧羰基、對(duì)甲芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2，4-二硝基芐氧羰基、3，5-二甲基芐氧羰基、對(duì)氯芐氧羰基、對(duì)溴芐氧羰基等)以及取代的苯氧羰基(如苯氧羰基、對(duì)硝基苯氧羰基、鄰硝基苯氧羰基、2，4-二硝基苯氧羰基、對(duì)甲基苯氧羰基、間甲基苯氧羰基、鄰溴苯氧羰基、3，5-二甲苯氧羰基、對(duì)氯苯氧羰基、2-氯-4-硝基苯氧羰基等)。用作取代2′-羥基上氫原子的取代基有如上所述的各種羰基、通常有機(jī)合成中用的?；?例如低碳烷的單?；T如乙酰基、丙炔酰基、丁?；惗□；?低烯鏈基單?；绫；?、甲基丙烯?；?低碳烷氧羰基烷基?；?，諸如甲氧羰基甲基?；?、乙氧羰基甲基酰基、乙氧羰基乙基?；?芳酰基，如苯甲?；?、對(duì)甲氧基苯甲?；?、3，4，5-三甲氧苯甲酰基、對(duì)氯苯甲酰基、2，4-二氯苯甲?；?，5-二氯苯甲酰基、二苯基乙酰基、1-萘乙?；?-萘乙?；?。這些紅霉素A衍生物的制備是通過用相應(yīng)的
氣、酰氯或酸酐，按常規(guī)方法與紅霉素A進(jìn)行反應(yīng)而完成的。
當(dāng)使用2′-羥基上的氫原子和3′-二甲氨基上的甲基不經(jīng)取代的紅霉素A衍生物為原料時(shí)，可在甲基化之前按常規(guī)方法使用相應(yīng)的
氣酰氯或酸酐，按任意順序向紅霉素A的2′-和(或)3′-位置上引入上面所述的各種取代基。
如上所述，本發(fā)明使得過去曾經(jīng)難以實(shí)現(xiàn)的、僅對(duì)紅霉素A6-位羥基進(jìn)行選擇性甲基化成為可能，并提供了一種新的抗菌素或中間體，使用這種中間體易于合成可用作多種抗菌素的6-氧甲基紅霉素A。例如，6-氧甲基紅霉素A9-肟衍生物可進(jìn)行脫肟反應(yīng)(按常規(guī)方法)，從而得到6-氧甲基紅霉素A衍生物。如有必要，可在脫肟反應(yīng)之前或之后，對(duì)2′-羥基氫和(或)3′-二甲氨基上的甲基之取代基作消除反應(yīng)，隨之進(jìn)行N-甲基化。
最后，將用下列例子及參考實(shí)例具體闡述本發(fā)明。但本發(fā)明決不僅限于此。
例1 2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟的制備將49.4克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A、17.4克鹽酸羥胺和18.73克咪唑加入到300毫升的干燥甲醇中，混合物在室溫下攪拌三天。將大部分溶劑蒸去后，剩留物傾入700毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液中，再用500毫升乙酸乙酯萃取該混合溶劑兩次。將兩次乙酸乙酯的萃取液合并，用300毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑即得粗產(chǎn)物，然后用氯仿與石油醚之混合溶劑重結(jié)晶，最終得34.67克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)149～151℃對(duì)C52H78N2O17的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C62.26，H7.84，N2.79實(shí)測(cè)值(%)C61.97，H7.58，N2.72例2 2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[氧-(間硝基芐基)-肟]的制備將5克2-氧，3-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟，0.94克間硝基芐氯和0.362克85%的氫氧化鉀粉末加入到30毫升丙酮中，混合物攪拌兩小時(shí)。
減壓下蒸去溶劑。向剩留物中加入100毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液，用150毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。將萃取液合并，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法[用ako Junya Ku公司生產(chǎn)的Wako C-200膠、苯與乙酸乙酯(3∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化所得的粗產(chǎn)物，最終得到4.79克標(biāo)題化合物，然后用乙酸乙酯與正己烷的混溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。
熔點(diǎn)108～110℃按類似方法制得下列化合物2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-甲基肟]熔點(diǎn)118～121℃2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-乙基肟]熔點(diǎn)112～114℃2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-異丙基肟]熔點(diǎn)103～105℃2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)甲氧芐基)肟]熔點(diǎn)100～102℃2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(間氯芐基)肟]熔點(diǎn)99～100℃2-氧，3-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(1-萘甲基)肟]熔點(diǎn)187～189℃例3 2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)溴芐基)肟]的制備將20.0克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟溶于80毫升丙酮，加入6.0克對(duì)溴芐基和1.232克85%的氫氧化鉀粉末，在室溫下將混合物攪拌兩小時(shí)。
按例2所述之類似方法操作，得到粗產(chǎn)物。然后用乙醚與石油醚的混合溶解重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物21.3克。
熔點(diǎn)100～102℃按類似方法制得下列化合物2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(正丙基)肟]熔點(diǎn)109～111℃2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)氯芐基)肟]熔點(diǎn)127～130℃2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2，4-二氯芐基)肟]熔點(diǎn)94.5～96℃2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]熔點(diǎn)119～121℃例4 2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]的制備將1克2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟和0.1毫升氯甲基甲醚溶于20毫升四氫呋喃，加入58毫克50%的氫化鈉，在室溫下將混合物攪拌15分鐘。
反應(yīng)完畢，用100毫升乙酸乙酯稀釋混合物，再加入100毫升水。分離出有機(jī)相，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、苯與丙酮(10∶1～5∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化所制得的粗產(chǎn)物，再用丙酮與正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得590毫克晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)101～104℃按類似方法制得下列化合物2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(甲硫甲基)肟]熔點(diǎn)101～104℃2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2，2，2-三氯乙氧甲基)肟]熔點(diǎn)108～111℃2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(芐氧甲基)肟]熔點(diǎn)122～124℃例5 2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備將20.06克2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟和3.37克芐基氯溶于150毫升的N，N-二甲基甲酰胺，加入1.25克60%的氫化鈉，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入600毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液中?；旌衔锔饔?00毫升和200毫升乙酸乙酯萃取兩次。乙酸乙酯相用300毫升飽和的氯化鈉水溶液洗滌三次，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法[Werck公司生產(chǎn)的Art.7734膠，乙酸乙酯與正己烷(1∶2～1∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化所制得的粗產(chǎn)物，結(jié)果制得17.92克標(biāo)題化合物，再用乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑重結(jié)晶。
熔點(diǎn)105～107℃依類似方法制得如下化合物2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-二苯甲基肟]2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2-甲氧乙氧基)甲肟]熔點(diǎn)99～104℃例6 2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]的制備將13克2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟溶于60毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后在冰冷卻下加入2.30克鄰氯芐氯和0.941克85%氫氧化鈉粉末，將混合物攪拌兩小時(shí)。
反應(yīng)畢，將混合物傾入400毫升水中，過濾得到的結(jié)晶沉淀，并用水洗滌。用100毫升10%乙醇水溶液進(jìn)一步洗滌晶體，干燥后得14.02克晶狀標(biāo)題化合物，再用乙酸乙酯與正己烷混合溶劑重結(jié)晶之。
熔點(diǎn)111～113℃例7 2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-三苯甲基肟]的制備將1.0克2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.0克三苯甲基氯和1毫升的三甲基胺，在80～100℃下將混合物攪拌五小時(shí)。反應(yīng)畢，將混合物傾入300毫升水中，并用二氯甲烷萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌二氯甲烷相，用無水硫酸鈉干燥之。蒸去溶劑后，用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、乙酸乙酯與正己烷(1∶2)混合溶劑為洗脫劑]純化所制得的粗產(chǎn)物，得到0.80克晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)126～128℃例8 2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟(由例1制得的化合物的另一種肟異構(gòu)體)的制備減壓下將例1重結(jié)晶時(shí)得到之母液濃縮至干，將剩留物移入硅膠柱色譜[Wako C-200膠、乙酸乙酯與正己烷(2∶1)混合溶劑為洗脫劑]中。收集薄層分析[Merck公司生產(chǎn)的60F254薄板硅膠、氯仿與甲醇(20∶1)混合溶劑為展開劑]中Rf值為0.21之組份，減壓下濃縮至干，得到3.0克與例1之標(biāo)題化合物相同的產(chǎn)物。
隨后，收集R值為0.12的組份，減壓濃縮至干，得540毫克、白色多孔性的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)115～130℃用薄層色譜法檢知，在氯仿中或加熱時(shí)，上述化合物的一部分異構(gòu)化為例1的標(biāo)題化合物。再則，很難用重結(jié)晶法純化該化合物，故該化合物無確定的熔點(diǎn)。
例9 2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟(例5標(biāo)題化合物之另一種肟異構(gòu)體)的制備將250毫克2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟(由例8制得的，為例1標(biāo)題化合物的另一種肟異構(gòu)體)和65毫克芐基氯溶于1.5毫升干燥的N，N-甲基甲酰胺中，加入25毫克、85%的氫氧化鉀粉末，在冰冷卻下將化合物攪拌兩小時(shí)。將混合物傾入10毫升水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，將得到的粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)入硅膠柱色譜柱中[Wako C-200膠、苯與丙酮(6∶1)混合溶劑為洗脫劑]。
在薄層色譜分析[Merck公司生產(chǎn)的60 F254薄層板、苯與丙酮(3∶1)混合溶劑為展開劑]中Rf值為0.57的組份予以收集，并濃縮至干，得50毫克與例5標(biāo)題化合物相同之產(chǎn)物。
隨后收集Rf值為0.48的組份，減壓下濃縮至干，得150毫克標(biāo)題化合物，用乙醚重結(jié)晶之。
熔點(diǎn)144～147℃
用薄層色譜法檢知，該化合物在氯仿中或加熱時(shí)不變。
例10 紅霉素A9-[O-甲基肟]-2′-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酸酯的制備將2.6克紅霉素A9-[O-甲基肟]溶于200毫升丙酮，加入1.72克3，4，5-三甲氧苯甲酰氯和2.86克碳酸氫鈉，將混合物加熱回流11小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓下蒸去溶劑。向剩留物中加水，用二氯甲烷萃取之。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥之。
減壓蒸去溶劑后得粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜法[Merck公司生產(chǎn)的Art.7734膠、氯仿與丙酮(4∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化該粗產(chǎn)物，得1.85克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)127～130℃例11(1)3′-氮-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A的制備將29克N去甲基紅霉素A溶于250毫升二氯甲烷中，后在冰冷卻下加入27.8毫升三乙胺和7.5克芐氧碳酰氯。
在0～5℃下將混合物攪拌5小時(shí)，后濃縮至約50毫升。向濃縮液中加800毫升水，經(jīng)過濾得到沉淀出的晶體20克，系標(biāo)題化合物。再用乙酸乙酯與正己烷混合溶劑重結(jié)晶。
熔點(diǎn)157～158℃(2)3′-氮-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A9-肟的制備將上述項(xiàng)(1)中制得的、12.55克3′-N-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A加入到75毫升無水甲醇中，再加入5.11克鹽酸羥胺和5.5克咪唑，在室溫下將混合物攪拌52小時(shí)。蒸去大部分溶劑，將剩留物傾入200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中，用350毫升乙酸乙酯萃取三次。
將三次乙酸乙酯相合并，用300毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，將制得的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜[Wako C-200膠、乙酸乙酯與正己烷(1∶2～3∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化，得到8.6克標(biāo)題化合物，再用乙酸乙酯與石油醚混合溶劑重結(jié)晶。
熔點(diǎn)169.5～170.5-℃例12 3′-氮-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備將4.79克3′-N-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A9-肟、1.4克芐基氯和0.92克碘化鉀溶于30毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下加入0.55克85%的氫氧化鉀粉末，將混合物攪拌兩小時(shí)。
按例6的方法處理反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜[Wako C-200膠、苯與丙酮(40∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化制得的粗產(chǎn)物，得4.55克標(biāo)題化合物，再用異丙醇重結(jié)晶。
熔點(diǎn)110～113℃例13 2′-氧-芐氧紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備將1.14克紅霉素A9-[O-芐基肟]、277毫克芐氧碳酰氯和137毫克碳酸氫鈉加入到10毫升丙酮中，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，以使反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)畢，蒸去丙酮，用乙酸乙酯萃取剩留物。萃取液依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、乙酸乙酯為洗脫劑]純化剩留物，再用乙醚與正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得1.093克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)155～157℃例14 紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]的制備將1.498克紅霉素A9-肟，354毫克鄰氯芐基氯和168毫克85%氫氧化鉀粉末溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺，于室溫下攪拌1.5小時(shí)，以促使反應(yīng)進(jìn)行。
隨后，將反應(yīng)混合物傾入500毫升冰水中，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、乙酸乙酯為洗脫劑]純化剩留物，再用正己烷重結(jié)晶，得1.562克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)114～117℃將5克上述制得的化合物和5.77克碳酸氫鈉溶于8.5毫升二氧六環(huán)中，然后加入8.14毫升芐氧碳酰氯(在55～65℃下邊攪拌邊滴加)。在65℃下將混合物攪拌一小時(shí)。反應(yīng)畢，相反應(yīng)混合物加入10毫升二氯甲烷。過濾，濾液用80毫升正己烷稀釋，得5.92克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]晶體。根據(jù)熔點(diǎn)、紅外光譜和核磁共振數(shù)據(jù)，該化合物與例6所制得的化合物相同。
例15 2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]的制備將1.5克紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]、438毫克芐氧碳酰氯和216毫克碳酸氫鈉，加入到15毫升丙酮中。隨后按類似于例13的方法處理該混合物，所制得的晶體用乙醚與正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得1.248克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)156～160℃例16 6-O-甲基-2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備將1.02克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，向溶液中加入341毫克碘甲烷和100毫克85%的氫氧化鉀粉末，在室溫下將混合物攪拌兩小時(shí)以促進(jìn)反應(yīng)。反應(yīng)畢，加入100毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液各用100毫升和50毫升乙酸乙酯萃取一次。用100毫升飽和的氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯相三次，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、乙酸乙酯與正己烷(1∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化所制得的粗產(chǎn)物，得0.82克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
對(duì)C54H82N2O17的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C62.89，H8.02，N2.72實(shí)測(cè)值(%)C62.48，H7.93，N2.65
例17 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-乙基肟]的制備按照類似于例16的方法，將1.028克2-氧，3-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-乙基肟]、341毫克碘甲烷和100毫克85%的氫氧化鉀粉末，溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，得到1.05克粗產(chǎn)物，后用乙醚與正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得0.85克標(biāo)題化合物晶體。
熔點(diǎn)105～108℃對(duì)C55H84N2O17的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C63.20，H8.10，N2.68實(shí)測(cè)值(%)C63.23，H7.84，N2.72例18 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(正丙基肟)]的制備按照類似于例16的方法，將1.042克2-氧，3-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(正丙基)肟]、370毫克碘甲烷和100毫克85%的氫氧化鉀粉末，溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，制得1.13克粗產(chǎn)物，用例16中同樣的硅膠柱色譜法純化之，得0.52克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
對(duì)C56H86N2O17的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C63.49，H8.18，N2.65實(shí)測(cè)值(%)C63.53，H8.10，N2.75例19 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-異丙基肟]的制備按照類似于例16的方法，將0.44克2-氧，3-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-異丙基肟]、144毫克碘甲烷和41.8毫克85%的氫氧化鉀粉末，溶于6毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。按常規(guī)方法操作，接著用例16的同樣硅膠柱色譜純化之，得0.36克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
對(duì)C56H86N2O17的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C63.49，H8.18，N2.65實(shí)測(cè)值(%)C63.39，H7.86，N2.72例20 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]的制備將1.0克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(甲氧甲基)肟]、320毫克碘甲烷和95毫克85%的氫氧化鉀粉末加入到10毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，在室溫下將混合物攪拌45分鐘以進(jìn)行反應(yīng)。按類似于例16的方法操作獲得粗產(chǎn)物，后用丙酮與正己烷的混合溶劑重結(jié)晶，得705毫克標(biāo)題化合物晶體。
熔點(diǎn)197～199℃對(duì)C H N O的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C62.25，H7.98，N2.64實(shí)測(cè)值(%)C62.25，H7.99，N2.75例21 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(甲硫甲基)肟]的制備按照例16的類似方法，將230毫克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(甲硫甲基)肟]、98毫克碘甲烷和20毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于4毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑以進(jìn)行反應(yīng)。隨后按常規(guī)方法操作，制得230毫克粗產(chǎn)物，然后用硅膠柱色譜(Wako C-200膠，二氯甲烷為洗脫劑)純化，得白色多孔狀標(biāo)題化合物98毫克。
NMR(CDcl3)δ2.23(3H，-SCH3)，3.07(3H，6-OCH3)，5.08(2H，-OCH2S-)例22 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備按照例16類似的方法，將1.09克2-氧，3-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]、341毫克碘甲烷和99毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑，進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物后，得830克白色多孔狀標(biāo)題化合物，再用乙醚與石油醚混合溶劑重結(jié)晶。
熔點(diǎn)154.5～156℃對(duì)C60H86N2O17的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C65.08，H7.83，N2.53實(shí)測(cè)值(%)C64.76，H7.83，N2.53例23 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)甲氧芐基)肟]的制備將5.6克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)甲氧芐基)肟]、1.7克碘甲烷和995毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于60毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑，攪拌3.5小時(shí)以促進(jìn)反應(yīng)。按例16類似方法操作，得約6克粗產(chǎn)物，后用硅膠柱色譜法(Wako C-200膠，乙酸乙酯與正己烷(1∶2)混合溶劑為洗脫劑)純化，得4.3克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
對(duì)C61H88N2O18的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C64.41，H7.80，N2.46實(shí)測(cè)值(%)C63.67，H7.67，N2.46例24 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)氯芐基)肟]的制備將8.3克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)氯芐基)肟]、2.5克碘甲烷和730毫克85%的氫氧化鉀粉末加入到100毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中在室溫下將混合物攪拌兩小時(shí)以促進(jìn)反應(yīng)。按照例16類似的方法操作，得粗產(chǎn)物，后用硅膠柱色譜法(Wako C-200膠，苯與丙酮(50∶1～25∶1)混合溶劑為洗脫劑)純化，得7.5克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
對(duì)C60H85ClN2O17的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C63.12，H7.50，N2.45實(shí)測(cè)值(%)C62.96，H7.40，N2.49例25 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(間氯芐基)肟]的制備將1.12克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(間氯芐基)肟]、320克碘甲烷和73毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，在室溫下將混合物攪拌兩小時(shí)以促進(jìn)反應(yīng)。按類似于例16的方法操作，得粗產(chǎn)物，后用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠，二氯甲烷為洗脫劑]純化之，得1.13克晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)86～94℃對(duì)C60H85ClN2O17的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C63.12，H7.50，N2.45實(shí)測(cè)值(%)C62.96，H7.47，N2.43例26 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]的制備將13克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]、溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下加入2.1克碘甲烷和0.827克85%的氫氧化鉀粉末，將混合物攪拌五小時(shí)。反應(yīng)畢，將混合物傾入400毫升水中，過濾得到沉淀出的晶體，用100毫升10%乙醇水溶液洗滌而后干燥。用異丙醇重結(jié)晶制得的粗產(chǎn)物，得10.27克晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)191～193℃對(duì)C60H85ClN2O17的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C63.12，H7.50，N2.45
實(shí)測(cè)值(%)C63.10，H7.39，N2.52例27 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)溴芐基)肟]的制備將11.72克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)溴芐基)肟]、3.41克碘甲烷、990毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于120毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。按類似于例16的方法操作，得粗產(chǎn)物，然后用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠，乙酸乙酯與正己烷(1∶2)混合溶劑為洗脫劑]純化，得10.45克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)98～103℃對(duì)C60H85BrN2O17的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C60.75，H7.22，N2.39實(shí)測(cè)值(%)C60.92，H7.02，N2.37例28 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2，4，-二氯芐基)肟]的制備將4.044克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2.4-二氯芐基)肟]、1.33克碘甲烷、380毫克85%的氫氧化鉀粉末加入到48毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，將混合物攪拌以促進(jìn)反應(yīng)。反應(yīng)45小時(shí)后，按類似于例1的方法操作得粗產(chǎn)物，然后用乙醚與正己烷的混合溶劑重結(jié)晶，得3.5克晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)180～181℃對(duì)C60H84ClN2O17的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C61.27，H7.20，N2.38實(shí)測(cè)值(%)C61.34，H7.04，N2.45例29 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(二苯甲基)肟]的制備將940克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-二苯甲基肟]、350毫克碘甲烷和92毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，攪拌1小時(shí)。按類似于例16的方法操作，得粗產(chǎn)物，然后用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠，乙酸乙酯與正己烷(1∶2)混合溶劑為洗脫劑]純化，得620毫克標(biāo)題化合物。
例30 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-三苯甲基肟]的制備將450毫克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-三苯甲基肟]、123毫克碘甲烷和30毫克85%的氫氧化鉀粉末加入到4毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，將混合物攪拌3小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)畢，按類似于例16的方法操作得粗產(chǎn)物，然后用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠，二氯甲烷為洗脫劑]純化，得270毫克標(biāo)題化合物。
例31 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備將547毫克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]和1.37克碘甲烷溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑，加入34毫克60%氫化鈉，將混合物攪拌1小時(shí)促使反應(yīng)。按類似于例16的方法操作制得粗產(chǎn)物，然后用硅膠柱色譜法[Merck公司生產(chǎn)的Art.7734膠、乙酸乙酯與正己烷(1∶3)混合溶劑為洗脫劑]純化，得383毫克標(biāo)題化合物。
根據(jù)熔點(diǎn)，紅外光譜與核磁共振數(shù)據(jù)判斷，該化合物與例22所制備的化合物相同。
例32 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]的制備將1.1克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑，加入0.23毫升硫酸二甲酯和98毫克85%的氫氧化鉀粉末，將混合物在室溫下攪拌90分鐘以促使反應(yīng)。按類似于例16的方法操作制得粗產(chǎn)物，然后用硅膠柱色譜法[Merck公司生產(chǎn)的Art.7734膠、二氯甲烷為洗脫劑]純化，得760毫克與例26所制備的相同化合物。
例33 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(間硝基芐基)肟]的制備將2.97克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(間硝基芐基)肟]溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，后在冰冷卻下加入0.444克碘甲烷和0.132克95%的氫氧化鈉粉末，在冷卻條件下將混合物攪拌1.5小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)畢，傾入70毫升乙酸乙酯，所得混合物再用100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌五次，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、苯與乙酸乙酯(3∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化，得2.023克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
例34 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)硝基芐基)肟]的制備將20.2克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(對(duì)硝基芐基)肟]加入到250毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)的混合溶劑中，在冷卻下加入3.02克碘甲烷和1.41克85%氫氧化鉀粉末，將混合物攪拌1.5小時(shí)以促使反應(yīng)。接著，再加入2.52克碘甲烷和0.586克85%氫氧化鉀粉末，將混合物再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，按例33的方法操作并純化，得5.78克標(biāo)題化合物例35 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(1-萘甲基)肟]的制備將4克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(1-萘甲基)肟]溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷卻下加入0.745克碘甲烷和0.254克85%的氫氧化鉀粉末，將混合物攪拌2小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。按照例16的方法制得粗產(chǎn)物，再用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠，乙酸乙酯與苯(3∶10)混合溶劑為洗脫劑]純化，得2.21克標(biāo)題化合物，再用異丙醚重結(jié)晶。
熔點(diǎn)193～195℃。
對(duì)C64H88N2O17的元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值(%)C66.56，H7.67，N2.48計(jì)算值(%)C66.42，H7.66，N2.42例366-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2-甲氧乙氧甲基)肟]制備將8.58克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2-甲氧乙氧甲基)肟]和5.38克碘甲烷溶于94毫升二甲基亞砜與1，2-二甲氧基乙烷(1∶1)混合溶劑，再加入1.04克85%氫氧化鉀粉末，將混合物攪拌1小時(shí)。接著再加入0.26克85%氫氧化鉀粉末，再攪拌1小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)畢，按例16方法操作制得粗產(chǎn)物，再用硅膠柱色譜法[Merck公司生產(chǎn)的Art.7734膠、氯仿與丙酮(20∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化，得6.15克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)87～93℃對(duì)C57H88N2O19的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C61.94，H8.02，N2.53實(shí)測(cè)值(%)C62.21，H7.81，N2.56例37 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2，2，2-三氯乙氧甲基)肟]的制備將1.16克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(2，2，2-三氯乙氧甲基)肟]、342毫克碘甲烷和100毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于10毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)混合溶劑，室溫下攪拌1.5小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。按例1方法制得粗產(chǎn)物，再用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、苯與丙酮(50∶1～10∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化，再用丙酮與正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得860毫克棱晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)110～113℃對(duì)C56H83Cl3N2O18的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C57.07，H7.10，N2.38實(shí)測(cè)值(%)C57.32，H6.82，N2.41例38 6-O-甲基2-氧，3-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(芐氧甲基)肟]的制備將12.9克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(芐氧甲基)肟]、溶于100毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)混合溶劑，加入3.92克碘甲烷和1.14克85%的氫氧化鉀粉末，將混合物在室溫下攪拌40分鐘進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)畢，按例16方法操作制得粗產(chǎn)物，再用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、苯與丙酮(100∶1～12.5∶1)混合溶劑為洗脫劑]純化，再用異丙醚與正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得9.35克晶狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)135～136℃對(duì)C61H88N2O18的元素分析結(jié)果為計(jì)算值(%)C64.42，H7.80，N2.46實(shí)測(cè)值(%)C64.41，H7.61，N2.49例39 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟](例22標(biāo)題化合物之另一種肟異構(gòu)體)的制備按照例16的方法，將例9所制得的130毫克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟](例5標(biāo)題化合物的另一肟異構(gòu)體)、26毫克碘甲烷和10毫克85%氫氧化鉀粉末溶于1.2毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)混合溶劑進(jìn)行反應(yīng)。制得的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、乙酸乙酯與正己烷(1∶2)混合溶劑為洗脫劑]純化，得102毫克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)94～99℃例40 6-O-甲基紅霉素A9-[O-甲基肟]-2′-(3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯)的制備將580毫克紅霉素A9-[O-甲基肟]-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯)溶于6毫升二甲基亞砜和1，2-二甲氧基乙烷(1∶1)混合溶劑中，加入136.8毫克碘甲烷和66毫克85%的氫氧化鉀粉末，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)畢，加入2毫升三乙胺，用乙酸乙酯萃取之。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯相，再用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[Merck公司生產(chǎn)的Art.7734膠、氯仿與丙酮(4∶1混合溶劑洗脫]純化，得260毫克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)131～133℃例41 6-O-甲基-2′-氧，3′-氮-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備將335毫克3′-N-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]溶于3毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)混合溶劑，加入75毫克碘甲烷和29毫克85%的氫氧化鉀粉末，在冰冷卻下將混合物攪拌1小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。按例16方法操作，制得粗產(chǎn)物，再用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、苯與丙酮(40∶1)混合溶劑洗脫]純化，得185毫克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)109～114℃進(jìn)一步洗脫色譜柱，又回收100毫克3-N-芐氧羰基-N-去甲基紅霉素A9-[O-芐基肟]原料。
例42 6-O-甲基-2′-氧，3′-氮-芐氧羰基紅霉素A9-[O-芐基肟]的制備按例16方法，將487毫克2′-O-芐氧羰基紅霉素A9-[O-芐基肟]、78.1毫克碘甲烷和30.8毫克85%氫氧化鉀粉末溶于5毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。制得的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、乙酸乙酯為洗脫劑]純化，得405毫克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.99(3H，6-OCH3)例43 6-O-甲基-2′-O芐氧羰基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基肟]的制備按照例42的方法，將1.008克2′-O-芐氧羰基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]、185毫克碘甲烷和84毫克85%的氫氧化鉀粉末溶于10毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。純化后得855毫克白色多孔狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.98(3H，6-OCH3)例44 6-O-甲基2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-甲基肟]的制備將1.0克2′-氧，3′-氮-雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-肟溶于12毫升二甲基亞砜與四氫呋喃(1∶1)混合溶劑，接著加入355毫克碘甲烷和145毫克85%氫氧化鉀粉末，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。按常規(guī)方法操作完畢，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[Wako C-200膠、乙酸乙酯為洗脫劑]純化，得0.8克標(biāo)題化合物。根據(jù)紅外光譜與核磁共振數(shù)據(jù)判斷，該化合物與例16制得的化合物相同。
參考例子11.4克6-O-甲基2′-氧，3′-氮雙(芐氧羰基)-N-去甲基紅霉素A9-[O-(鄰氯芐基)肟]溶于45毫升甲醇的溶液中，加入2.85克10%鈀炭、6毫升甲酸和1克甲酸鈉，將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)畢，濾去催化劑。向?yàn)V液中加水。用氫氧化鈉水溶液將制得的溶液的PH值調(diào)至約10。將得到的結(jié)晶濾出，用水洗滌，干燥，再用乙醇重結(jié)晶，得5.6克6-O-甲基-N-去甲基紅霉素A9-肟。
熔點(diǎn)247～249℃對(duì)C37H68N2O13的元素分析結(jié)果計(jì)算值(%)C59.34，H9.15，N3.74實(shí)測(cè)值(%)C59.35，H8.87，N3.78將2克6-O-甲基-N-去甲基紅霉素A9-肟和2.25克的連二亞硫酸鈉溶于12毫升乙醇與12毫升水之混合溶劑中，將溶液回流5小時(shí)。反應(yīng)畢，將反應(yīng)溶液傾入水中，用碳酸鈉水溶液將其PH值調(diào)至約10。用二氯甲烷萃取之。二氯甲烷層用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮。用氯仿與乙醚混合溶劑重結(jié)晶，得1.22克6-O-甲基-N-去甲基紅霉素A。熔點(diǎn)217～219℃。
向0.4克6-O-甲基-N-去甲基紅霉素A溶于50毫升甲醇的溶液中加入0.2克5%鈀炭和0.4毫升37%的甲醛水溶液。在室溫并氫氣氛保護(hù)下將混合物攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完畢，濾去催化劑，減壓濃縮濾液。向殘留物中加50毫升水，用稀氫氧化鈉水溶液將其PH值調(diào)至約10～10.3，再用二甲烷萃取之。用水洗滌二氯甲烷層，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。將所得的結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得0.37克6-O-甲基紅霉素A。
權(quán)利要求
1.紅霉素A衍生物中6-位上羥基選擇性甲基化方法，其特征在于先把紅霉素A衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榧t霉素A9-肟衍生物，然后將所得的紅霉素A9-肟衍生物與甲基化試劑反應(yīng)。
2.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于所指的紅霉素A衍生物乃是一種在2′-羥基上的氫原子和(或)3′-二甲氨基上的甲基位置無取代基、或具有常見取代基的紅霉素A。
3.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于甲基化是在堿存在下的溶劑中進(jìn)行的。
4.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于甲基化試劑是碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、對(duì)甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酯。
5.按照權(quán)項(xiàng)3所述的方法，其特征在于溶劑為極性的非質(zhì)子傳遞型溶劑。
6.按照權(quán)項(xiàng)5所述的方法，其特征在于極性的非質(zhì)子傳遞型溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、由兩種或多種上述溶劑組成的混合溶劑、或由上述溶劑之一與四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷組成的混合溶劑。
7.按照權(quán)項(xiàng)3所述的方法，其特征在于所指的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉或氫化鉀，且對(duì)應(yīng)于每摩爾紅霉素A9-肟衍生物需用1.0～1.7摩爾當(dāng)量堿。
8.按照權(quán)項(xiàng)1所述的方法，其特征在于當(dāng)使用2′-羥基上的氫原子和3′-二甲氨基的甲基位置上無取代基的紅霉素A衍生物為原料時(shí)，應(yīng)在甲基化之前按任意順序，用常見取代基取代2′-羥基的氫原子和(或)3′-二甲氨基上的甲基。
專利摘要
提供了一種紅霉素A衍生物6—位上羥基進(jìn)行選擇性甲基化的方法，其特征在于將紅霉素A衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)榧t霉素A9—肟衍生物，再將所得的紅霉素A9—肟衍生物與甲基化試劑反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K31/335GK85101458SQ85101458
公開日1987年1月17日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者渡邊慶昭, 森本繁夫, 五井正美, 三口守公, 安達(dá)孝, 中神二, 朝賀俊文, 江口正, 曾田馨 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan