專利名稱:3-連氮甲基利福霉素類物質的制備方法
本發明提供具有下列通式Ⅰ結構的3-連氮甲基利福霉素
其中R代表氫或乙酰基;
R1代表氫或低級烷基;
R2代表一個具有2到4個碳原子的烷基，該烷基可被二烷氧基取代，該二烷氧基的兩個烷氧基相同且各具有1到3個碳原子。
R3代表一個具有1到4個碳原子的烷基;
R2和R3可以和氨基氮原子形成一個四到八員的雜環，該雜環最多具有二個雜原子，且可由下列基團所取代羥基、烷氧基、二烷氧基或亞烷二氧基(其中烷氧基、二烷氧基的烷氧基和亞烷二氧基各具有1到4個碳原子且二烷氧基的兩個烷氧基相同)、具有7到9個碳原子的芳烷氧亞胺基團、具有1到4個碳原子的酰氧基團;
R1和R2可同氨基氮原子以及碳原子形成一個五到七員的雜環，該雜環可以被具有1到4個碳原子的烷基或烷氧基所取代。
利福霉素類包括許多化合物，它們的抗菌作用引起人們很大的興趣。在第3位置的側鏈上與本發明不同的一些該類產品已公布在下列專利號的美國專利中4，124，585、4，124，586、4，164，499、4，165，317、4，175，077、4，217，278和4，447，432。
本發明也提供式Ⅰ的上述特征的化合物的制造方法。
式Ⅰ化合物可以“本身”已知的方式、將3-甲酰利福霉素SV與肼和與下列結構式Ⅱ的一種化合物反應來生產
式中Y代表一個烷氧基團;R1、R2和R3的含意如前述;X代表一種酸的殘基，它適合于和氨基氮原子形成一種季銨鹽。
此反應是在一種惰性溶劑(如四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷)中進行。
此反應中生成的化合物可按照已知的方法進行結晶操作從反應混合物中分離出來。
原料3-甲酰利福霉素是已知的化合物，它已公布在美國專利3，342，810中。式Ⅱ的化合物也是公知的，或者易于用常規方法制得。
利福霉素SV系列的結構式Ⅰ的化合物可以已知方式進行氧化轉變為相應的1，4-醌式利福霉素S系列，可用氧化劑如過硫酸銨、鐵氰酸鉀或二氧化錳進行氧化。
本發明的新化合物具有抗生、特別是抗細菌的作用，能抗革蘭式陰性菌和革蘭式陰性菌并抗分支桿菌屬、特別是結核桿菌。
已經試驗過本發明的利福霉素化合物抗某些革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌和抗結核桿菌的體外活性(連續稀釋法)，其結果見表1，其中新化合物是與利福霉素比較，表內數據是抗細菌的最小有效濃度(MIC)，其單位是微克/毫米。
表Ⅰ
本發明也涉及藥物制劑，該制劑含有上述結構式Ⅰ的一種化合物和一種藥物上適宜的載體或稀釋劑。
以下實例闡述本發明但不限制其范圍。
例13-(1-甲基-吡咯烷-2-亞基-連氮甲基)利福霉素SV將6克硫酸單甲酯1-甲基-2-甲氧基-△1-吡咯啉鎓〔Chem.Berichte 97，3076，(1964)〕與2.5克80%的水合肼反應，生成的粗產物被加入到由3.6克3-甲酰-利福霉素SV和60毫升四氫呋喃所組成的溶液中。
在30℃攪拌15分鐘后，將反應混合物用250毫升二氯甲烷稀釋，用稀鹽酸酸化到PH3的水洗滌，然后再水洗若干次。用無水硫酸鈉干燥后，在真空中蒸發掉溶劑，將殘余物從乙醇中結晶出來。
得到2.2克具有式Ⅰ結構的紅色化合物，其中R為-COCH2并且
紙色譜法中的比移值(Rf)＝0.49〔在CHCl3/CH2OH(9∶1)內〕質子核磁共振(CDCl3)-0.27δ[d，CH3(34)];0.71δ[d，CH3(33)];0.75δ[d，CH3(31)];0.98δ[d，CH3(32)];1.78δ[s，CH3(13)];
2.06δ[s，CH3(36)];2.10δ[s，CH2(30)];
2.22δ[s，CH3(14)];
2.93δ[s，NCH3];3.04δ[s，CH3(37)];
4.92δ[d，H(25)];
5.10δ[dd，H(28)];5.84δ[ddd，H(19)];
6.2-6.4δ[m，H(17)，H(18)，H(29)];
9.04δ[s，CH＝N-N＝]11.94δ[s，OH-C(4)];13.17δ[s，-NH-CO-];
13.32和13.42δ[s，OH-C(1)，OH-C(8)]。
質譜(MS)820(M+)例23-(1-甲基吡啶-2-亞基-連氮甲基)利福霉素SV將6.5克硫酸單甲酯1-甲基-2-甲氧基-△1-四氫吡啶鎓與2克水合肼反應并將所得粗制腙衍生物加入到溶解在40毫升四氫呋喃中的2.4克3-甲酰-利福霉素SV的溶液中。攪拌反應混合物24小時，然后用200毫升二氯甲烷稀釋，再用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，在真空中蒸發掉溶劑，再將殘余物從二氯甲烷/異丙基醚中結晶出來。
得到式Ⅰ的一種化合物1.5克，其中R是-COCH2而
紙色譜法中的比移值(Rf)＝0.37〔在CHCl3/CH3OH(9∶1)內〕質譜(MS)834(M+)例33-(1-乙基-吡咯烷-2-亞基-連氮甲基)利福霉素SV使6.5克硫酸單甲酯1-乙基-2-甲氧基-△1-吡咯啉鎓與2克水合肼反應，再將生成的粗產物加入到3.6克3-甲酰利福霉素SV溶解在60毫升四氫呋喃內的溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后用200毫升二氯甲烷稀釋，并用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，把溶液濃縮到60毫升，任其結晶。
得到2.1克具有式Ⅰ結構的紅色化合物，其中R是-COCH2，而
紙色譜法中的比移值(Rf)＝0.47〔在CHCl2/CH2OH(9∶1)內〕質譜(MS)834(M+)例43-(4′-羥基-哌啶子基亞甲基-連氮甲基)利福霉素SV將4克3-甲酰-利福霉素SV溶解在含有0.5毫升水合肼的75毫升四氫呋喃中。
把5克N-甲酰基-4-羥基哌啶縮二甲醇加入到溶液中，在攪拌下任其反應24小時。反應混合物用二氯甲烷(200毫升)稀釋并用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，在真空中蒸去溶劑，并將殘余物在甲醇中結晶。
得到1.9克具有式Ⅰ結構的紅色化合物，其中R是-COCH3，R1是氫，而-NR2R3是
紙色譜法中的比移值(Rf)＝0.38〔在CHCl2/CH3OH(9∶1)內〕質譜(MS)＝850(M+)例53-〔8-氮雜-1，4-二噁-螺旋〔4，5〕-癸-8-基-亞甲基-連氮甲基〕利福霉素SV在0℃時，將7克3-甲酰利福霉素SV加入到溶解在75毫升四氫呋喃中的0.9毫升80%的水合肼溶液中。
在上述反應生成的混合物中，滴入5毫升N-甲酰基-4-羥基乙二醇縮哌啶酮縮二甲醇，然后溫熱到35℃并保溫2小時。用200毫升二氯甲烷稀釋后，溶液用酸化到PH3的水洗滌，然后再水洗若干次。用無水硫酸鈉干燥后，在真空中蒸去溶劑，并將產物在醋酸乙酯中結晶。
得到3.5克具有式Ⅰ結構的化合物。其中，R是-COCH2，R1是氫，
是4-亞乙二氧基哌啶基。
Rf(紙色譜法中的比移值)＝0.67〔在CHCl3/CH3OH(9∶1)內〕
質子核磁共振(PMP)(CDCl3)-0.31δ〔d，CH2(34)〕(CDCl3)-0.31δ[d，CH3(34)];0.64δ[d，CH2(33)];
0.74δ[d，CH3(31)]0.98δ[d，CH3(32)];1.78δ[s，CH3(13)];
2.05δ[s，CH3(36)];
2.10δ[s，CH2(30)]，2.21δ[s，CH3(14)];
3.02δ[s，CH2(37)];
3.99δ[s，OCH2-CH2O];4.90δ[d，H(25)];
5.08δ[dd，H(28)];
5.86δ[ddd，H(19)];6.26δ[d，H(29)];
6.35δ[dd，H(17)];
6.57δ[dd，H(18)];7.73δ[s，CH＝N-N＝CH-N];
9.00δ[s，CH＝N-N＝CH-N];11.95δ[s，OH-C(4)];
13.25δ[bs，OH-C(1)，OH-C(8)];
13.77δ[s，-NH-CO-]質譜(MS)892[M+]例63-(N-甲基-β-二甲氧乙基氨基亞甲基-連氮甲基)利福霉素SV在室溫下將0.4毫升的水合肼加入到5.4克3-甲酰-利福霉素SV和90毫升四氫呋喃的混合物中，經10分鐘的攪拌后，在生成的3-亞肼甲基利福霉素SV的溶液中滴入5毫升N-甲基-N-β-二甲氧基乙基甲酰胺，任所得混合物在25℃反應30分鐘。加入300毫升二氯甲烷，然后將有機溶液用水洗滌。
用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，并使殘留物在甲醇中結晶。得到3.9克具有式Ⅰ結構的化合物。其中R是-COCH2，R1是氫，R2是-CH3，R3是-CH2CH(OCH2)2。
紙色譜法中的比移值(Rf)＝0.67〔在CHCl3/CH3OH(9∶1)內〕質譜(MS)868(M+)例73-(4-甲酰-哌嗪代亞甲基-連氮甲基)-利福霉素SV在室溫下將1.8克3-甲酰-利福霉素和在30毫升的四氫呋喃中的0.125毫升水合肼反應15分鐘。在反應混合物中加入8克N-甲酰基哌嗪縮二甲醇，并在35℃靜置60分鐘。
經200毫升二氯甲烷稀釋后，用水洗滌若干次，蒸去溶劑并使產品在醋酸乙酯中結晶。
得到0.80克具有式Ⅰ結構的化合物，其中R是-COCH2，R1是氫，
是4-甲酰-哌嗪代。
紙色譜法中的比移值(Rf)＝0.42〔在CHCl2/CH3OH(9∶1)內〕質子核磁共振(CDCl3)-0.29δ[d，CH3(34)];0.64δ[d，CH3(33)];
0.73δ[d，CH3(31)];0.99δ[d，CH3(32)];
1.79δ[s，CH3(13)];
2.06δ[s，CH3(36)];2.10δ[s，CH2(30)];
2.23δ[s，CH3(14)];
3.03δ[s，CH3(37)];4.92δ[d，H(25)];
5.11δ[dd，H(28)]
5.86δ[ddd，H(19)];6.25δ[d，H(29)];
6.36δ[dd，H(17)]6.57δ[dd，H(18)];7.78δ[s，CH＝N-N＝CH-N]8.12δ[s，CHO];9.05δ[s，CH＝N-N＝CH-N];
12.04δ[s，OH-C(4)]13.27δ[bs，OH-C(1)，CH-C(8)];13.59δ[s，-NH-CO-]質譜863(M+)例83-(4-芐氧亞氨基-哌啶子基亞甲基-連氮甲基)-利福霉素SV在0℃把3.6克3-甲酰-利福霉素SV，加入到0.25毫升水合肼溶解于50毫升四氫呋喃的溶液中。攪拌10分鐘后，加入3.5克N-甲酰-4-芐氧基亞氨基哌啶縮二甲醇。在40℃溫熱反應混合物30分鐘，用200毫升甲基-異丁酮稀釋，用緩沖液洗滌若干次，到PH為8.5，然后用水洗滌。
溶劑在真空中蒸去后，殘余物用二異丙醚溶解，再用己烷稀釋使其沉淀。
得到1.2克具有式Ⅰ結構的化合物，其中R為-COCH2，R1為H，
為4-芐氧亞氨基哌啶基團紙色譜法中的比移值(Rf)0.67〔在CHCl3∶CH3OH(9∶1)內〕質譜953(M+)
權利要求
1.制備具有下式(Ⅰ)結構的3-連氮甲基利福霉素的一種方法
式中R代表氫或乙酰基；R1代表氫或低級烷基；R2代表具有2到4個碳原子的烷基，該烷基可被二烷氧基所取代，該二烷氧基的兩個烷氧基相同且具有1到3個碳原子；R3代表一個1到4個碳原子的烷基；R2和R3可以和氨基氮原子形成一個四到八員的雜環，該雜環最多含有二個雜原子，可由下列基團所取代羥基、烷氧基、二烷氧基或亞烷二氧基團，其中烷氧基、二烷氧基的烷氧基和亞烷二氧基各具有1到4個碳原子且二烷氧基的兩個烷氧基相同，或具有7到9個碳原子的芳烷亞胺基，或具有1到4個碳原子的酰氧基；R1和R2可同氨基氮原子以及碳原子形成一個五到七員的雜環，該雜環可被具有1到4個碳原子的烷基或烷氧基所取代；本方法包括在一種惰性有機溶劑中將3-甲酰基-利福霉素SV同肼、并且同具有結構式Ⅱ的一種化合物反應，
其中Y代表烷氧基，R1、R2和R3已解釋如上，X代表一種酸的殘基，它適合于同氨基氮原子形成一種季銨鹽，并且通過結晶操作使所得化合物分離出來。
2.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-(1-甲基-吡咯烷-2-亞基-連氮甲基)-利福霉素SV。
3.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-(1-乙基-吡咯烷-2-亞基-連氮甲基)-利福霉素SV。
4.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-(1-甲基-哌啶-2-亞基-連氮甲基)-利福霉素SV。
5.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-〔(8-氮雜-1，4-二噁-螺旋〔4，5〕-癸-8-基)-亞甲基-連氮甲基〕-利福霉素SV。
6.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-(4-甲酰-哌嗪代-亞甲基-連氮甲基)-利福霉素SV。
7.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-(4-芐氧亞氨基-哌啶子基-亞甲基-連氮甲基)-利福霉素SV。
8.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-(N-甲基-β-二甲氧基乙基-連氮甲基)-利福霉素SV。
9.根據權利要求
1的方法，用該法制備3-(4-羥基-哌啶子基-亞甲基-連氮甲基)-利福霉素SV。
10.制造一種藥物組合物的方法，該法包括將權利要求
1中所述的一種3-連氮甲基利福霉素與一種藥物學上適宜的載體或稀釋劑相混合。
專利摘要
式I中R為氫或乙酰基；R
文檔編號C07D498/00GK85101155SQ85101155
公開日1987年1月10日 申請日期1985年4月1日
發明者倫納多·馬希禮, 馬科·福爾希阿恩, 里納托·希羅基 申請人:多布發有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan