具有多包衣層的膜－包衣片劑的制作方法

專利名稱:具有多包衣層的膜－包衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膜-包衣片劑，其含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其生理學(xué)可接受的鹽。
背景技術(shù)：
(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文有時(shí)稱為莫沙必利(mosapride))是一種選擇性血清素4受體激動(dòng)劑，并顯示了良好的胃腸活動(dòng)促進(jìn)作用(參見(jiàn)US專利No.4,870,074)。此外，莫沙必利和其生理學(xué)可接受的鹽可用作治療胃食管反流疾、胃切除術(shù)后綜合征及其它胃腸癥狀的藥物。
作為含有莫沙必利的固體制劑，含有莫沙必利檸檬酸鹽的片劑描述在US專利No.4,870,074的實(shí)施例245中。具體地說(shuō)，公開(kāi)了含有莫沙必利檸檬酸鹽、玉米淀粉、乳糖、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、輕質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂的固體制劑。
此外，莫沙必利檸檬酸鹽二水合物實(shí)際上已經(jīng)用于改進(jìn)與慢性胃炎有關(guān)的胃腸癥狀。在日本，含有2.5mg或5mg莫沙必利檸檬酸鹽(無(wú)水)的片劑(1.72mg或3.44mg莫沙必利)已經(jīng)以“Gasmotin”的商品名進(jìn)行銷售。由于莫沙必利是苦味藥，這種片劑是膜-包衣片劑。片劑是鋁包裝的，以防止產(chǎn)生副產(chǎn)物和在長(zhǎng)期保存期間變色。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供在儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面優(yōu)越的快速溶解的膜-包衣片劑，即使沒(méi)有鋁包裝，其含有莫沙必利或其生理學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了各種研究，以試圖獲得含有莫沙必利或其生理學(xué)可接受的鹽的快速溶解的固體制劑，即使沒(méi)有鋁包裝，其在儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面也具有優(yōu)越性。在所述過(guò)程中，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所考慮的、形成膜包衣片劑的包衣層所需的特定藥學(xué)賦形劑促進(jìn)莫沙必利的分解。因此，他們使用不含特定藥學(xué)賦形劑的包衣組合物嘗試制備膜-包衣片劑。結(jié)果，他們最新發(fā)現(xiàn)，使用形成包衣層的組合物，導(dǎo)致制劑的制備困難。然而，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以下兩個(gè)組分之間不接觸來(lái)制備含有莫沙必利和藥學(xué)賦形劑的膜-包衣片劑時(shí)，可以保持快速溶解性能，在制備中不會(huì)引起困難，即使沒(méi)有鋁包裝，在長(zhǎng)期保存期間也抑制了莫沙必利的分解，并且可以抑制制劑的變色，這些導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
因此，本發(fā)明提供了含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文稱為“化合物A”)或其生理學(xué)可接受的鹽的快速溶解的膜-包衣片劑，其中膜-包衣片劑含有特定的藥學(xué)賦形劑，化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽不與特定藥學(xué)賦形劑接觸，具體地說(shuō)，快速溶解的膜-包衣片劑在未包衣片劑的表面上具有兩個(gè)或更多個(gè)包衣層，其中在未包衣片劑上形成的第一層基本上不含特定藥學(xué)賦形劑，并且第二層和后續(xù)的層中的至少一層含有特定的藥學(xué)賦形劑。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了下面的發(fā)明。
一種快速溶解的膜-包衣片劑，包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文稱為“化合物A”)或其生理學(xué)可接受的鹽，其中膜-包衣片劑包含至少一種藥學(xué)賦形劑(在下文稱為“組分B”)，所述賦形劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片劑具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽不與組分B接觸。
[1]的膜-包衣片劑，其包含(a)含有化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽的未包衣片劑，和(b)在未包衣片劑的表面上形成的兩個(gè)或更多個(gè)包衣層，其中在未包衣片劑上形成的第一層基本上不含組分B，并且第二層和后續(xù)層中的至少一層含有組分B。
[2]的膜-包衣片劑，其中第二層和后續(xù)層中的至少一層包含約5至約98wt％濃度的組分B。
[2]或[3]的膜-包衣片劑，其中最外面包衣層包含組分B。
[1]至[4]的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
[2]的膜-包衣片劑，其中包衣層包括第一層和第二層，其中第二層包含組分B。
[6]的膜-包衣片劑，其中第一層覆蓋約0.5至約10mg/cm2未包衣片劑表面。
[6]或[7]的膜-包衣片劑，其中第二層覆蓋約0.1至約20mg/cm2的第一層表面。
[2]的膜-包衣片劑，其中第一層包含一或多種膜包衣試劑。
[1]至[9]的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽是化合物A的檸檬酸鹽二水合物。
[1]至[10]的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基于化合物A的約0.5至約70wt％的比例包含化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽。
[1]至[11]的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中當(dāng)將片劑放置在容器中并在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，產(chǎn)生的化合物A的相關(guān)物質(zhì)比例不大于約1％。
[6]的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基于化合物A的約0.5至約50wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含一或多種膜包衣試劑，并且覆蓋約0.7至5mg/cm2的未包衣片劑表面，和第二層覆蓋約0.5至10mg/cm2的第一層表面。
[13]的膜-包衣片劑，其中膜包衣試劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸共聚物。
[13]的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
[6]的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基于化合物A的約0.5至約30wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含羥丙基甲基纖維素，并且覆蓋約1.5至3mg/cm2的未包衣片劑表面，第二層包含聚乙二醇6000，并且覆蓋約1至5mg/cm2的第一層表面，和當(dāng)將片劑放置在容器中并在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，產(chǎn)生的化合物A的相關(guān)物質(zhì)比例不大于約0.6％。
一種商業(yè)包裝物，包含[1]的膜-包衣片劑和與其有關(guān)的書(shū)面內(nèi)容，其中在包裝物上或在包裝物中的書(shū)面內(nèi)容中包含了膜-包衣片劑可以或應(yīng)該用于促進(jìn)胃腸活動(dòng)性、改善胃切除術(shù)后綜合征或預(yù)防或治療胃食管反流(GERD)的說(shuō)明。
由于本發(fā)明的膜-包衣片劑具有以上所述特征，即使沒(méi)有保護(hù)性包裝例如鋁包裝等，化合物A和其生理學(xué)可接受的鹽不容易分解，并且可以在穩(wěn)定狀態(tài)下存儲(chǔ)。而且，在制備期間不會(huì)引起困難。此外，在給藥期間沒(méi)有注意到苦味。
圖1是表示本發(fā)明化合物A-a(化合物A的外消旋體)的檸檬酸鹽和每個(gè)組分B的不相容性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。
圖2是表示在實(shí)施例1至5和對(duì)比例1中獲得的制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。
圖3是表示在實(shí)施例1至5和對(duì)比例1中獲得的制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。
圖4是表示在實(shí)施例6至8和對(duì)比例2中獲得的制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。
圖5是表示在實(shí)施例6至8和對(duì)比例2中獲得的制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。
具體實(shí)施方式本發(fā)明的膜-包衣片劑的“快速溶解性能”是指在日本藥典第14版中描述的溶解試驗(yàn)(37℃，攪拌方法，50rpm，分離介質(zhì)900ml水)中，30分鐘之后不少于約85％的溶解比率，優(yōu)選不少于90％，更優(yōu)選不少于95％。
化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽本發(fā)明的化合物A，即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺是由下式表示的化合物 化合物A作為選擇性血清素4受體激動(dòng)劑具有良好的胃腸活動(dòng)促進(jìn)作用。在本發(fā)明中，化合物A可以是外消旋體或者是旋光體中的一種，優(yōu)選外消旋體。
在本發(fā)明中，化合物A可以是游離態(tài)或其生理學(xué)可接受的鹽。對(duì)于鹽，優(yōu)選酸加成鹽。與有機(jī)酸的加成鹽的例子包括甲酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，己二酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，甲磺酸鹽，馬來(lái)酸鹽等。與無(wú)機(jī)酸的加成鹽的例子包括鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等。這些當(dāng)中，尤其優(yōu)選檸檬酸鹽。化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽可以是溶劑化物、水合物或非水合物。優(yōu)選檸檬酸鹽的水合物，尤其優(yōu)選檸檬酸鹽二水合物。
以上所述化合物A和其生理學(xué)可接受的鹽可以例如通過(guò)美國(guó)專利No.4870074中描述的方法或其類似方法制備。
組分B本發(fā)明的膜-包衣片劑的主要組分、并且不與化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽接觸存在的藥學(xué)賦形劑(組分B)的例子包括聚乙二醇，泊洛沙姆，聚山梨醇酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油和丙三醇。由于化合物A與組分B接觸促進(jìn)化合物A的分解，所以在本發(fā)明中組分B接觸不到化合物A。
認(rèn)為組分B是制備膜-包衣片劑所必需的。例如，在膜組分中不存在組分B會(huì)導(dǎo)致膜成型問(wèn)題，例如脆性膜、滑動(dòng)性能(包括流動(dòng)性)降低、失去光澤等。當(dāng)組分B不存在時(shí)，在工業(yè)生產(chǎn)期間發(fā)生采集(picking)等問(wèn)題，致使制備非常困難。采集是指在膜包衣步驟期間，在片劑之間或片劑和裝置之間的接觸點(diǎn)的膜層的分層。
聚乙二醇是由H(OCH2CH2)nOH(n不小于4)表示的化合物，并且具有約200至9000的分子量。例如，聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等是已知的。“聚乙二醇”之后標(biāo)明的數(shù)字是指平均分子量。
泊洛沙姆是α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的嵌段共聚物，具有約2000至20000的分子量，并且已知其是非離子型表面活性劑。泊洛沙姆的例子包括泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407等。具體地說(shuō)，例如，可以使用以普流羅尼(pluronic)等的商標(biāo)名稱銷售的那些。
聚山梨醇酯是聚氧乙烯山梨糖醇酯，并且是非離子型表面活性劑。對(duì)于可商業(yè)購(gòu)買的化合物，聚山梨醇酯80(吐溫80)等是已知的。
聚氧乙烯氫化蓖麻油是如下制備的將氫氣加入到蓖麻油中，得到氫化蓖麻油，然后將其與各種數(shù)量的環(huán)氧乙烷進(jìn)行加成聚合。具有不同聚合度的幾種產(chǎn)物是可商業(yè)購(gòu)買的，如NIKKOLHCO-20，NIKKOL HCO-40，NIKKOL HCO-50，NIKKOLHCO-60等。
丙三醇是由CH2(OH)CH(OH)CH2OH表示的化合物。
用于制備本發(fā)明的膜-包衣片劑的優(yōu)選組分B是聚乙二醇，更優(yōu)選聚乙二醇4000或6000，尤其優(yōu)選聚乙二醇6000。
無(wú)接觸的結(jié)構(gòu)如以下參考實(shí)施例所示，本發(fā)明人首先發(fā)現(xiàn)，當(dāng)本發(fā)明的化合物A或生理學(xué)可接受的鹽與上述組分B接觸時(shí)，產(chǎn)生化合物A的大量分解產(chǎn)物(相關(guān)物質(zhì))。
對(duì)于“無(wú)接觸的結(jié)構(gòu)”，例如，可以提及這樣的結(jié)構(gòu)，其包含未包衣片劑，所述未包衣片劑包含化合物A或生理學(xué)可接受的鹽，第一層，其由基本上不含上述組分B的組合物制成，其覆蓋未包衣片劑，以及第二層和后續(xù)層中的至少一層，其由包含組分B的組合物制成。在下面具體解釋這種實(shí)施方案。
未包衣片劑“未包衣片劑”可以單獨(dú)包括化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽，并且通常它進(jìn)一步包含非上述組分B的藥學(xué)賦形劑。
“其它藥學(xué)賦形劑”可以是任何物質(zhì)，前提是它不引起由于混合造成的不便并且是必需的。例如，作為其例子，可以列舉粘合劑、稀釋劑、助流劑、崩解劑等。
在未包衣片劑中，基于化合物A，以約0.01至約90wt％的比例包含化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選約0.5至約70wt％，更優(yōu)選約0.5至約50wt％，更加優(yōu)選約0.5至約30wt％。
粘合劑粘合劑的具體例子包括阿拉伯樹(shù)膠，漿糊，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，支鏈淀粉，明膠，乙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，糊精，聚乙烯基吡咯烷酮等。優(yōu)選的是羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮等。粘合劑的含量可以是任何數(shù)量，只要它可以保持片劑的硬度并且不妨礙在胃腸道中分解。通常，在未包衣片劑中，以約0.5至約10wt％、優(yōu)選約1至約7wt％的比例包含粘合劑。
稀釋劑稀釋劑的具體例子包括乳糖，淀粉，甘露糖醇，結(jié)晶纖維素，蔗糖，赤蘚醇，海藻糖，無(wú)水磷酸氫鈣，硫酸鈣等，優(yōu)選乳糖，淀粉，甘露糖醇，結(jié)晶纖維素等。在未包衣片劑中，通常以約5至約97wt％、優(yōu)選約10至約80wt％的比例包含它。
助流劑助流劑的具體例子包括輕質(zhì)無(wú)水硅酸、偏硅酸鋁鎂等，優(yōu)選輕質(zhì)無(wú)水硅酸。在未包衣片劑中，通常以約0.01至約10wt％、優(yōu)選約0.1至約5wt％的比例包含它。
崩解劑崩解劑的例子包括低-取代的羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚乙烯聚吡咯烷酮等。這些當(dāng)中，使用羥丙基含量通常約5至約16wt％，優(yōu)選約7至約16wt％，更優(yōu)選約10至約16wt％的低取代的羥丙基纖維素。在未包衣片劑中，通常以約2至約30wt％、優(yōu)選約5至約25wt％的比例包含崩解劑。
此外，根據(jù)需要可以加入藥學(xué)賦形劑，例如潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣等)等。
未包衣片劑可以按照常規(guī)方法、通過(guò)將上述藥學(xué)賦形劑適當(dāng)?shù)鼗旌喜⒓訅耗Ｖ苼?lái)制備。從上述賦形劑中優(yōu)選地選擇乳糖和淀粉作為稀釋劑，羥丙基纖維素作為粘合劑，輕質(zhì)無(wú)水硅酸作為助流劑，低-取代的羥丙基纖維素作為崩解劑，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。
包衣層本發(fā)明的膜-包衣片劑具有至少兩個(gè)包衣層。直接覆蓋未包衣片劑的層被稱作第一層，從第一層向外，各層順序地稱為第二層、第三層(如果存在)等。按照本發(fā)明，第一層基本上不含組分B，第二層和后續(xù)層中的至少一層包含組分B。
本發(fā)明的膜-包衣片劑特性上保持快速溶解性能。通常，具有兩個(gè)或更多個(gè)膜包衣層的片劑是緩釋或包有腸溶衣的片劑?？焖偃芙馄瑒┩ǔ２痪哂袃蓚€(gè)或更多個(gè)膜包衣層。因此，發(fā)現(xiàn)存在上述組分B的本發(fā)明人嘗試制備了具有一層不含組分B的膜-包衣片劑。然而，考慮到實(shí)際制備情況，在工業(yè)生產(chǎn)期間發(fā)生采集等問(wèn)題，并且該制備是困難的。因此，確定上述組分B應(yīng)該加入到包衣層中，并且化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽和上述組分B不應(yīng)該相互接觸。具體地說(shuō)，包含化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽的未包衣片劑用不含組分B的膜層包衣，而后進(jìn)一步用包含組分B的膜層包衣。具有這種結(jié)構(gòu)的片劑保持了快速溶解性能，顯示了即使在長(zhǎng)期保存下抑制化合物A的分解和抑制制劑變色，并且在工業(yè)生產(chǎn)期間顯示了抑制采集等。
例如第一包衣層包含如下所示的膜包衣試劑。第一層的膜包衣試劑的濃度是約5至約100wt％，優(yōu)選約30至約100wt％，尤其優(yōu)選約50至約98wt％。
控制第一層的包衣數(shù)量至每1cm2未包衣片劑的表面積約0.5至約10mg，優(yōu)選約0.7至約5mg。對(duì)于該數(shù)量，當(dāng)包含組分B的組合物進(jìn)一步如下列示應(yīng)用時(shí)，化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽不與組分B接觸。更優(yōu)選，每1cm2的未包衣片劑的表面積，第一層的包衣數(shù)量是約1.5至約3mg。
形成上述第一層之后，在任何階段施用包含組分B的組合物。例如，包含組分B的組合物可施用作第二層，或可以施用不含組分B的組合物以形成一至數(shù)層，并且可以最后施用包含組分B的組合物。此外，可以形成包含組分B的兩個(gè)或更多個(gè)層。
在包含組分B的層中，以約5至約98wt％、優(yōu)選約7.5至約90wt％、尤其優(yōu)選約10至約50wt％的比例包含組分B。
包衣層的數(shù)量?jī)?yōu)選是2。在這種情況下，將第二層的包衣數(shù)量調(diào)節(jié)至每1cm2的第一層表面積約0.1至約20mg，優(yōu)選約0.5至約10mg。對(duì)于該包衣數(shù)量，由上述組分B所引起的化合物A的分解等可以被徹底地抑制。更優(yōu)選，每1cm2的第一層表面積，第二層的包衣數(shù)量是約1至約5mg。
盡管第一層與第二層的重量比沒(méi)有特別限制，每1重量份數(shù)的第一層，第二層是例如約0.1至約10重量份數(shù)，優(yōu)選約0.5至約5重量份數(shù)。
包含在每個(gè)包衣層中的成份如下。
膜包衣試劑膜包衣試劑的例子包括纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)等，乙烯基聚合物例如聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，丙烯酸類聚合物例如甲基丙烯酸共聚物等，等，優(yōu)選HPMC。
除了上述膜包衣試劑和上述組分B之外，可以包含在包衣層中的成份的例子包括著色劑例如二氧化鈦和三氧化二鐵(各個(gè)層中的數(shù)量0.1至50wt％)，抗粘結(jié)劑例如滑石(各個(gè)層中的數(shù)量0.1至50wt％)，光澤劑例如輕質(zhì)無(wú)水硅酸(各個(gè)層中的數(shù)量0.1至10wt％)等。
第一層可以如下制備選擇一或多種如上所述的膜包衣試劑，將膜包衣試劑溶解或懸浮在水或有機(jī)溶劑例如乙醇等中，優(yōu)選水，得到液體組合物(包衣液體)，并將該組合物噴在未包衣片劑上。在必要時(shí)，包衣液體可以包含上述著色劑、抗粘結(jié)劑、光澤劑等。
包含組分B的層可以如下制備選擇組分B，將其溶解或懸浮在水或有機(jī)溶劑例如乙醇等中，優(yōu)選水，得到液體組合物，并將該組合物噴涂。在必要時(shí)，該組合物可以包含以上所述膜包衣試劑、以上所述著色劑、抗粘結(jié)劑、光澤劑等。
不含組分B的其它層可以由與第一層的形成步驟相似的步驟來(lái)形成。
本發(fā)明的膜-包衣片劑是穩(wěn)定的，即使在長(zhǎng)期保存期間。因此，當(dāng)例如將本發(fā)明的膜-包衣片劑放置在容器中、在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲(chǔ)6個(gè)月并且通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)時(shí)，全部相關(guān)物質(zhì)的面積百分?jǐn)?shù)的比例不大于約1％。優(yōu)選不大于約0.6％。
相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)是化合物A的分解產(chǎn)物、制備期間的中間體、制備期間的雜質(zhì)等的總量，其是指在以下所述的高效液相色譜測(cè)量條件下可檢測(cè)的總量。面積百分?jǐn)?shù)是指數(shù)量百分率，其表示通過(guò)以下所述的高效液相色譜法獲得的相關(guān)物質(zhì)的全部峰面積相對(duì)于總峰面積的比例。
上述高效液相色譜法的測(cè)量條件如實(shí)施例所述。
本發(fā)明的膜-包衣片劑優(yōu)選用于促進(jìn)胃腸活動(dòng)性、改善胃切除術(shù)后綜合征、或預(yù)防或治療胃食管反流病(GERD)。
實(shí)施例通過(guò)實(shí)施例在下文中更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，所述實(shí)施例不應(yīng)理解為限制性的。在下面實(shí)施例中，將化合物A的外消旋體定義為化合物A-a，化合物A-a的檸檬酸鹽二水合物定義為A-b，所使用的A-b是Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.制備的(平均粒度約7μm)。
NOF Corporation制備的“聚乙二醇6000”用作聚乙二醇6000。Nacalai Tesque制備的“聚乙二醇1500”用作聚乙二醇1500，Maruishi Pharmaceutical Co.Ltd.制備的“聚乙二醇400”用作聚乙二醇400，Nacalai Tesque制備的“聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯”用作聚山梨醇酯80，BASF JAPAN LTD.制備的“普流羅尼PE 6800”用作泊洛沙姆188，并且使用Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制備的丙三醇。
對(duì)于乳糖，使用DMV制備的“Pharmatose(商標(biāo))200目”。對(duì)于淀粉，使用Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.制備的“玉米淀粉”。對(duì)于輕質(zhì)無(wú)水硅酸，使用NIPPON AEROSIL制備的“Aerosil(商標(biāo))200”。對(duì)于羥丙基纖維素，使用NIPPON Soda Co.，Ltd.制備的“NISSO HPC L”。對(duì)于低-取代的羥丙基纖維素，使用Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.制備的“L-HPC(LH-11)”。對(duì)于硬脂酸鎂，使用Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.制備的源于植物的“硬脂酸鎂”。對(duì)于羥丙基甲基纖維素，使用Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制備的“TC-5RW”。對(duì)于二氧化鈦，使用Ishihara Sangyo Kaisha，Ltd.制備的“二氧化鈦”。對(duì)于滑石，使用Nippon Talc Co.，Ltd.制備的一種。
參考實(shí)施例對(duì)化合物A-b和各種“組分B”(聚乙二醇6000，聚乙二醇1500，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，泊洛沙姆188，丙三醇)進(jìn)行不相容性試驗(yàn)。具體地說(shuō)，將化合物A-b與每個(gè)組分B在玻璃容器中以1∶1的重量比混合，容器被氣密密封，并在60℃進(jìn)行一個(gè)月的儲(chǔ)存試驗(yàn)。混合時(shí)當(dāng)它們不溶解時(shí)，將它們制備為懸浮液或在接觸狀態(tài)下放置。對(duì)于對(duì)比例，將化合物A-b單獨(dú)放置在玻璃容器中，容器被氣密密封，并在60℃以同樣方式進(jìn)行一個(gè)月的儲(chǔ)存試驗(yàn)。氣密密封一個(gè)月后，測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)。通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(面積百分?jǐn)?shù))。相關(guān)物質(zhì)的總量是指化合物A-a的分解產(chǎn)物、制備期間的中間體、制備期間的雜質(zhì)等的總量。通過(guò)將水∶甲醇(1∶9)加入到上述玻璃容器中、攪拌混合物20分鐘、離心分離混合物并獲得上清液來(lái)制備樣品。使用的柱是Deverosil ODS-7(Nomura Chemical Co.，Ltd.)，對(duì)于流動(dòng)相，使用檸檬酸鈉緩沖液(pH值3.4)/甲醇/乙腈(24∶9∶7)的混合物。測(cè)定波長(zhǎng)是274nm。結(jié)果示于圖1中。已經(jīng)弄清楚，當(dāng)化合物A-b與泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯或丙三醇混合時(shí)，產(chǎn)生的相關(guān)物質(zhì)的數(shù)量比單獨(dú)貯存化合物A-b時(shí)更大。
實(shí)施例1(1)制備未包衣片劑按照示于表1中的配方，制備每個(gè)片劑含有3.43mg化合物A-a的未包衣片劑。(每個(gè)片劑130mg，圓形片劑，直徑7.0mm，表面積115.5mm2)。
表1
(2)形成包衣層制備各個(gè)包衣液體，以形成每個(gè)片劑具有表2中所描述組合物的各個(gè)包衣層。即，將二氧化鈦和滑石加入到凈化水中，得到懸浮液，將預(yù)先制備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過(guò)篩(No.80)，得到第一層的包衣液體。此外，將聚乙二醇6000和輕質(zhì)無(wú)水硅酸加入到凈化水中到得懸浮液，將該懸浮液通過(guò)篩(No.80)，得到第二層的包衣液體。
表2
將上述(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個(gè)片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，F(xiàn)reund Corporation)中，并將第一層的包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑4.25mg。
隨后，將第二層的包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑0.75mg。包衣完成之后，將片劑在Hicoater中干燥，得到目標(biāo)膜-包衣片劑。
實(shí)施例2除了將滑石從第一層的包衣液體中去除并將滑石加入到第二層的包衣液體中之外，用和實(shí)施例1(2)同樣的方法，將在實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個(gè)片劑)用下面表3中描述的兩種層給每個(gè)片劑包衣，得到膜-包衣片劑。
表3
實(shí)施例3將實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑用表4中描述的兩種層給每個(gè)片劑包衣，得到膜-包衣片劑，如下所示。
表4
制備各個(gè)包衣液體。即，將二氧化鈦和滑石加入到凈化水中，得到懸浮液，將預(yù)先制備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過(guò)篩(No.80)，得到第一層的包衣液體。
此外，將聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石和輕質(zhì)無(wú)水硅酸加入到凈化水中，得到懸浮液，將10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過(guò)篩(No.80)，得到第二層的包衣液體。
將上述實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個(gè)片劑)放置在Hieoater(HC-LABO，F(xiàn)reund Corporation)中，并將第一層的包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑3.00mg。
隨后，將第二層的包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑2.00mg。包衣完畢后，將片劑在Hicoater中干燥。
實(shí)施例4用和實(shí)施例3同樣的方法，將在實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個(gè)片劑)用表5中描述的兩種層給每個(gè)片劑包衣，得到膜-包衣片劑。
表5
實(shí)施例5除了不將二氧化鈦加入到第一層的包衣液體中之外，用和實(shí)施例3同樣的方法，將實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個(gè)片劑)用下面表6中描述的兩種層給每個(gè)片劑包衣，得到膜-包衣片劑。
表6
對(duì)比例1如下所示，制備膜-包衣片劑，其中表7中描述的每個(gè)片劑包衣層(1層)是在實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑的表面上形成的。
表7
將聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石和輕質(zhì)無(wú)水硅酸加入到凈化水中，得到懸浮液，將預(yù)先制備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過(guò)篩(No.80)，得到包衣液體。
將上述實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個(gè)片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，F(xiàn)reund Corporation)中，并將包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑5.00mg。包衣完畢后，將片劑在Hicoater中干燥。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例1至5和對(duì)比例1中獲得的片劑在(1)玻璃瓶(氣密密封)中、在40℃、75％RH條件下保存6個(gè)月，或在(2)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存6個(gè)月，并在所給定的時(shí)間段內(nèi)檢驗(yàn)相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)和色調(diào)方面的變化。如下測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量按照參考實(shí)施例中描述的方法制備樣品，其中將水(1ml)和甲醇(9ml)加入到兩個(gè)片劑中，并對(duì)樣品進(jìn)行參考實(shí)施例中描述的高效液相色譜法(面積百分?jǐn)?shù))，并且視覺(jué)上評(píng)價(jià)色調(diào)方面的變化。
結(jié)果示于圖2(氣密密封的玻璃瓶)和圖3(未密封的玻璃瓶)和表8(氣密密封的玻璃瓶)和表9(未密封的玻璃瓶)中。
表8
表9 結(jié)果，即使貯存6個(gè)月之后，本發(fā)明的膜-包衣片劑顯示對(duì)于未密封和氣密密封來(lái)說(shuō)，相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)值(1％)。此外，色調(diào)沒(méi)有變化并且樣品是穩(wěn)定的。
如上述結(jié)果顯示，本發(fā)明的膜-包衣片劑在40℃、75％RH的條件下，在穩(wěn)定性方面具有優(yōu)越性。因此，本發(fā)明的膜-包衣片劑也可以進(jìn)行給定數(shù)量的貯存，而不用分別包裝(例如PTP包裝等)，即所謂的散裝。因此，可以以簡(jiǎn)單的包裝形式(例如用玻璃紙、醫(yī)用紙等包裝)開(kāi)處方給予患者本發(fā)明的膜-包衣片劑，或?qū)τ诿看谓o藥集中單劑量包裝。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2苦味屏蔽試驗(yàn)將上述實(shí)施例1至5中獲得的片劑進(jìn)行苦味屏蔽試驗(yàn)。即，通過(guò)3個(gè)專家小組成員來(lái)檢驗(yàn)與化合物A-b相比較的令人不悅的味道的屏蔽效應(yīng)。結(jié)果，所有的片劑明顯地顯示了屏蔽效應(yīng)，其完全阻止了令人不悅的味道。
實(shí)施例6至8膜-包衣片劑按照示于表10中的配方，制備每個(gè)片劑含有1.72mg化合物A-a的未包衣片劑(每個(gè)片劑80mg，圓形片劑，直徑6.5mm，表面積83.6mm2)，并用和實(shí)施例1至5同樣的方法，按照示于表11中的配方，在所獲得的未包衣片劑上形成包衣層，得到膜-包衣片劑。
表10
表11
對(duì)比例2如下所示，制備膜-包衣片劑，其中表12中描述的每個(gè)片劑的包衣層(1層)是在實(shí)施例6中獲得的未包衣片劑的表面上形成的。
表12
將聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石和輕質(zhì)無(wú)水硅酸加入到凈化水中，得到懸浮液，將預(yù)先制備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過(guò)篩(No.80)，得到包衣液體。
將實(shí)施例6中獲得的未包衣片劑(400g，約5000個(gè)片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，F(xiàn)reund Corporation)中，并將包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑3.00mg。包衣完畢后，將片劑在Hicoater中干燥。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例6至8和對(duì)比例2中獲得的片劑在(1)玻璃瓶(氣密密封)中、在40℃、75％RH條件下保存6個(gè)月，或在(2)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存6個(gè)月，并在所給定的時(shí)間段內(nèi)檢驗(yàn)相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)和色調(diào)方面的變化。用和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1同樣的方法、通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(面積百分?jǐn)?shù))，并視覺(jué)上評(píng)價(jià)色調(diào)方面的變化。
結(jié)果示于圖4(氣密密封的玻璃瓶)和圖5(未密封的玻璃瓶)和表13(氣密密封的玻璃瓶)和表14(未密封的玻璃瓶)中。
結(jié)果，即使貯存6個(gè)月之后，本發(fā)明的膜-包衣片劑顯示對(duì)于未密封和氣密密封來(lái)說(shuō)相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)值(1％)。此外，色調(diào)沒(méi)有變化并且樣品是穩(wěn)定的。
表13 表14 實(shí)施例9如下所示，制備膜-包衣片劑，其中表15中描述的每個(gè)片劑的兩種包衣層是在實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑的表面上形成的。
表15
制備各個(gè)包衣液體。即，將二氧化鈦和滑石加入到凈化水中，得到懸浮液，將預(yù)先制備的10wt％羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將分散體通過(guò)篩(No.80)，得到第一層的包衣液體。
此外，將泊洛沙姆188、二氧化鈦、滑石和輕質(zhì)無(wú)水硅酸加入到凈化水中，得到懸浮液，將10wt％含羥丙基甲基纖維素水溶液加入其中，得到分散體，將懸浮液通過(guò)篩(No.80)，得到第二層的包衣液體。
將上述實(shí)施例1(1)中獲得的未包衣片劑(400g，約3100個(gè)片劑)放置在Hicoater(HC-LABO，F(xiàn)reund Corporation)中，并將第一層的包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑3.00mg。
隨后，將第二層的包衣液體噴在其上，以使干燥之后的包衣數(shù)量變成每個(gè)片劑2.00mg。包衣完畢后，將片劑在Hicoater中干燥。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例9中獲得的片劑在(1)玻璃瓶(未密封)中、在40℃、75％RH下保存1個(gè)月，并用和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1同樣的方法測(cè)定相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生數(shù)量(相關(guān)物質(zhì)的總量)。結(jié)果，所有的片劑是穩(wěn)定的。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例5溶解試驗(yàn)使用實(shí)施例4的片劑，按照日本藥典第14版描述的溶解試驗(yàn)(37℃，攪拌方法，50rpm，分離介質(zhì)900ml水)，進(jìn)行溶解試驗(yàn)。結(jié)果，30分鐘之后的溶解比率是102.7％。
工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明的膜-包衣片劑，化合物A和其生理學(xué)可接受的鹽不容易分解，并且可以以穩(wěn)定狀態(tài)保存，即使沒(méi)有保護(hù)性包裝例如鋁包裝等。此外，在制備期間不會(huì)引起困難。此外，在給藥期間沒(méi)有注意到苦味。
本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)No.2004-220863，在此引入其全部?jī)?nèi)密作為參考。
權(quán)利要求
1.一種快速溶解的膜-包衣片劑，包含4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(在下文稱為“化合物A”)或其生理學(xué)可接受的鹽，其中膜-包衣片劑包含至少一種藥學(xué)賦形劑(在下文稱為“組分B”)，所述賦形劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片劑具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽不與組分B接觸。
2.權(quán)利要求
1的膜-包衣片劑，包含(a)含有化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽的未包衣片劑，和(b)在未包衣片劑的表面上形成的兩個(gè)或更多個(gè)包衣層，其中在未包衣片劑上形成的第一層基本上不含組分B，并且第二層和后續(xù)層中的至少一層含有組分B。
3.權(quán)利要求
2的膜-包衣片劑，其中第二層和后續(xù)層中的至少一層包含約5至約98wt％濃度的組分B。
4.權(quán)利要求
2或3的膜-包衣片劑，其中最外面包衣層包含組分B。
5.權(quán)利要求
1至4的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
6.權(quán)利要求
2的膜-包衣片劑，其中包衣層包括第一層和第二層，其中第二層包含組分B。
7.權(quán)利要求
6的膜-包衣片劑，其中第一層覆蓋約0.5至約10mg/cm2的未包衣片劑的表面。
8.權(quán)利要求
6或7的膜-包衣片劑，其中第二層覆蓋約0.1至約20mg/cm2的第一層的表面。
9.權(quán)利要求
2的膜-包衣片劑，其中第一層包含一或多種膜包衣試劑。
10.權(quán)利要求
1至9的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽是化合物A的檸檬酸鹽二水合物。
11.權(quán)利要求
1至10的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基于化合物A的約0.5至約70wt％的比例包含化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽。
12.權(quán)利要求
1至11的任一項(xiàng)的膜-包衣片劑，其中當(dāng)將片劑放置在容器中并在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，產(chǎn)生的化合物A的相關(guān)物質(zhì)比例不大于約1％。
13.權(quán)利要求
6的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基于化合物A的約0.5至約50wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含一或多種膜包衣試劑，并且覆蓋約0.7至5mg/cm2的未包衣片劑的表面，和第二層覆蓋約0.5至10mg/cm2的第一層的表面。
14.權(quán)利要求
13的膜-包衣片劑，其中膜包衣試劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和甲基丙烯酸共聚物。
15.權(quán)利要求
13的膜-包衣片劑，其中組分B是聚乙二醇。
16.權(quán)利要求
6的膜-包衣片劑，其中未包衣片劑以基于化合物A的約0.5-約30wt％的比例包含化合物A的檸檬酸鹽二水合物，第一層包含羥丙基甲基纖維素，并覆蓋約1.5至3mg/cm2的未包衣片劑的表面，第二層包含聚乙二醇6000，并且覆蓋約1至5mg/cm2的第一層的表面，和當(dāng)將片劑放置在容器中并在未密封條件下、在40℃、75％RH下存儲(chǔ)6個(gè)月時(shí)，產(chǎn)生的化合物A的相關(guān)物質(zhì)比例不大于約0.6％。
17.一種商業(yè)包裝物，包含權(quán)利要求
1的膜-包衣片劑和與其有關(guān)的書(shū)面內(nèi)容，其中在包裝物上或在包裝物中的書(shū)面內(nèi)容中包含了膜-包衣片劑可以或應(yīng)該用于促進(jìn)胃腸活動(dòng)性、改善胃切除術(shù)后綜合征或預(yù)防或治療胃食管反流(GERD)的說(shuō)明。
專利摘要
本發(fā)明的目的是提供快速溶解的膜－包衣片劑，其包含4－氨基－5－氯－2－乙氧基－N－[[4－(4－氟芐基)－2－嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(化合物A)或其生理學(xué)地可接受的鹽，其在儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面具有優(yōu)越性。本發(fā)明的膜－包衣片劑含有化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽，其中膜－包衣片劑含有至少一種藥學(xué)賦形劑(在下文是指“組分B”)，所述賦形劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯和丙三醇，并且片劑具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中化合物A或其生理學(xué)可接受的鹽不與組分B接觸。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1993132SQ200580025627
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年7月27日
發(fā)明者村上貴之, 藤原惠一, 栗山輝明 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan