專利名稱:薄膜包衣片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其生理學(xué)上允許的鹽的薄膜包衣片。
背景技術(shù)：
(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(以下也稱為莫沙必利(モサプリド))為血清素4受體的選擇性激動劑，具有良好的促進(jìn)消化道運(yùn)動的作用(美國專利第4,870,074號公報)。另外，莫沙必利及其生理學(xué)上允許的鹽還可用于反流性食道炎、胃切除后綜合征、及其它消化器官癥狀的治療藥物。
作為含有莫沙必利的固體制劑，美國專利第4,870,074號公報的實(shí)施例245中記載了含有檸檬酸莫沙必利的未包薄膜包衣的片劑。上述片劑為含有檸檬酸莫沙必利、玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、輕質(zhì)硅酸酐及硬脂酸鎂的固體制劑。
檸檬酸莫沙必利二水合物用于改善伴隨慢性胃炎的消化器官癥狀的運(yùn)用已經(jīng)實(shí)用化。含有2.5mg或5mg(莫沙必利為1.72mg或3.44mg)檸檬酸莫沙必利(酸酐)的片劑在日本以“ガスモチン”的商標(biāo)名稱進(jìn)行市售。由于市售的片劑中的莫沙必利為顯示苦味的藥物，因此制成包衣的形態(tài)，進(jìn)一步為了防止在長期保存下產(chǎn)生副產(chǎn)物及著色，還以鋁箔進(jìn)行包裝。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的題課為提供一種在含有莫沙必利或其生理學(xué)上允許的鹽的薄膜包衣片，即使不實(shí)施鋁箔包裝等保護(hù)包裝仍具有優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的速溶性薄膜包衣片。
本發(fā)明人為了解決相關(guān)問題而進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，根據(jù)在薄膜包衣片上形成包覆層時被認(rèn)為所必需的特定的增塑劑的種類的不同，有促進(jìn)莫沙必利分解的、以及有抑制莫沙必利分解(或?qū)Ψ纸獠划a(chǎn)生影響)的。
因此，首先在嘗試使用除去增塑劑的薄膜包衣組合物制造薄膜包衣片時，意外的發(fā)現(xiàn)即使不實(shí)施鋁箔包裝也可在長期保存中抑制莫沙必利的分解，且可抑制在制劑上的著色現(xiàn)象，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明人進(jìn)一步深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用含有可抑制莫沙必利的分解或?qū)Ψ纸獠划a(chǎn)生影響的特定制劑化成分的薄膜包衣組合物進(jìn)行制劑化時，不會給制造帶來障礙，并在長期保存下，不實(shí)施鋁箔包裝的情況下也能抑制莫沙必利的分解，且抑制在制劑上的著色現(xiàn)象，從而完成了本發(fā)明。
也即，本發(fā)明提供一種薄膜包衣片，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺或其生理學(xué)上允許的鹽的速溶性薄膜包衣片，其特征為，用基本上不含有增塑劑或含有特定制劑化成分的包覆層進(jìn)行包覆。
更具體而言，本發(fā)明提供以下內(nèi)容。
第1項(xiàng)薄膜包衣片，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(以下稱化合物A)或其生理學(xué)上允許的鹽的速溶性薄膜包衣片，其特征為，具有(a)含有化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的素片，及(b)在該素片的表面的包覆層，所述包覆層基本上不含有增塑劑，或含有至少一種選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化單甘油酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、丁基鄰苯二甲酰基甘醇酸丁酯及中鏈脂肪酸三甘油酯的特定制劑化成分。
第2項(xiàng)如第1項(xiàng)所述的薄膜包衣片，其具有基本上不含有增塑劑的包覆層。
第3項(xiàng)如第1項(xiàng)所述的薄膜包衣片，其具有包覆層，所述包覆層含有至少一種選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙?；瘑胃视王?、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙?；□ァ⒏视鸵挥仓狨?、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、丁基鄰苯二甲?；蚀妓岫□ゼ爸墟溨舅崛视王サ奶囟ㄖ苿┗煞?。
第4項(xiàng)如第3項(xiàng)所述的薄膜包衣片，特定制劑化成分選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙?；瘑胃视王?、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯。
第5項(xiàng)如第3項(xiàng)所述的薄膜包衣片，特定制劑化成分選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯及檸檬酸三丁酯。
第6項(xiàng)如第3項(xiàng)所述的薄膜包衣片，其特定制劑化成分為三乙酸甘油酯。
第7項(xiàng)如第3項(xiàng)所述的薄膜包衣片，在包覆層中，特定制劑化成分的含量為約0.1～約30重量％。
第8項(xiàng)如第1～7中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣片，化合物A的生理學(xué)上允許的鹽為化合物A的檸檬酸鹽的2水合物。
第9項(xiàng)如第1～8中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣片，在素片中，化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的含量換算為化合物A，為約0.5～約70重量％。
第10項(xiàng)如第1～9中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣片，上述薄膜包衣片在容器中、40℃、75RH％的開口條件下保存6個月時，化合物A的類似物的產(chǎn)生量比例，以高效液相色譜法測定的面積百分率為約1％以下。
第11項(xiàng)商業(yè)包裝，其是含有第1項(xiàng)所述的薄膜包衣片及該薄膜包衣片相關(guān)的記載物的商業(yè)包裝，在該包裝上或該包裝內(nèi)的記錄物上包括該薄膜包衣片可用于或應(yīng)該用于促進(jìn)消化道運(yùn)動功能、胃切除后癥狀的改善或胃食道反流癥的預(yù)防或治療的記述。
本發(fā)明的薄膜包衣片具有上述特征，即使未實(shí)施鋁箔包裝等保護(hù)包裝，化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽難以分解，可以穩(wěn)定的狀態(tài)進(jìn)行保存。另外，在服用本發(fā)明的薄膜包衣片時，不會感覺到苦味。
圖1為表示本發(fā)明的化合物A-a(化合物A的外消旋體)的檸檬酸鹽和各種成分之間的接觸實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖表。
圖2為表示由實(shí)施例1和比較例1得到的制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖表。
圖3為表示由實(shí)施例1和比較例1得到的制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖表。
圖4為表示由實(shí)施例2和比較例2得到的制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖表。
圖5為表示由實(shí)施例2和比較例2得到的制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖表。
具體實(shí)施方式本發(fā)明的第1方案如下，含有化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的素片、以及在該素片的表面上，具有基本上不含增塑劑的包覆層的速溶性薄膜包衣片。上述薄膜包衣片，在未實(shí)施鋁箔包裝等保護(hù)包裝的情況下，于長期保存中仍能發(fā)揮抑制作為有效成分的化合物A的分解，且有抑制在制劑上的著色現(xiàn)象的效果。
經(jīng)薄膜包衣的薄膜包衣片，通常包衣層(包覆層)含有增塑劑，而該增塑劑被認(rèn)為與有效成分不會發(fā)生反應(yīng)。但是，本發(fā)明人的研究表明，特定的增塑劑，具體而言為聚乙二醇、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油等，與化合物A或生理學(xué)上允許的鹽接觸時，將促進(jìn)化合物A的分解。具體而言，如以下的參考例所示，本發(fā)明的化合物A或生理學(xué)上允許的鹽和上述成分之間發(fā)生接觸時將產(chǎn)生非常多的分解物(類似物)。另外，另一方面確定了存在抑制化合物A的分解的增塑劑。
并且，證明了以基本上不含有通常包覆層中應(yīng)該含有的增塑劑的薄膜包衣層進(jìn)行包覆時，在長期保存中也可抑制化合物A的分解。
本方案中的“基本上不含有增塑劑”，不僅指與化合物A接觸時具有促進(jìn)該化合物A的分解的作用的增塑劑，還包含抑制化合物A的分解(或不產(chǎn)生影響)的增塑劑。此處，增塑劑可舉出泊洛沙姆、聚山梨酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙?；瘑胃视王ァ幟仕嵋阴；阴?、檸檬酸乙?；□?、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、丁基鄰苯二甲?；蚀妓岫□ァ⒅墟溨舅崛视王サ?。
本發(fā)明的第2方案如下，含有化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的素片、以及在該素片的表面上，具有含有至少一種特定制劑化成分的包覆層的速溶性薄膜包衣片。上述薄膜包衣片，通過在包覆層中配合特定制劑化成分，使包衣過程順利地進(jìn)行，在未實(shí)施鋁箔包裝等保護(hù)包裝的情況下，在長期保存中仍能發(fā)揮不促進(jìn)作為有效成分的化合物A的分解或抑制其分解，且有抑制在制劑上的著色現(xiàn)象的效果。另外，在制備中也不會帶來障礙。
特定制劑化成分本方案中的“特定制劑化成分”可舉出三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙?；瘑胃视王?、檸檬酸乙?；阴ァ幟仕嵋阴；□?、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、丁基鄰苯二甲酰基甘醇酸丁酯、中鏈脂肪酸三甘油酯。上述化合物為通常作為增塑劑與制劑配合的物質(zhì)。另外，上述化合物中，有的也作為分散劑、拋光劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等與制劑相配合。
因此，特定制劑成分的至少一種，具體而言為選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙酰化單甘油酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、丁基鄰苯二甲?；蚀妓岫□ゼ爸墟溨舅崛视王ブ械闹辽僖环N成分，與包覆層相配合是優(yōu)選的。由此，進(jìn)一步抑制化合物A的分解，增強(qiáng)包覆層，片劑的潤滑性(包含流動性)也好。優(yōu)選的配合成分為三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙?；瘑胃视王ァ幟仕嵋阴；阴ゼ皺幟仕嵋阴；□?，更優(yōu)選為三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯。
上述特定制劑化成分的含量在包覆層中為約0.1～約30重量％、優(yōu)選為約2～約25重量％、更優(yōu)選為約7～約20重量％。
以下，對本發(fā)明的第1及第2方案中共通的特征及成分進(jìn)行說明。
本發(fā)明相關(guān)的薄膜包衣片的“速溶性”指第14改正日本藥局方中記載的溶出試驗(yàn)(37℃，槳法，50轉(zhuǎn)/分鐘，溶劑為900ml的水)中，30分鐘后的溶出率為約85％以上。上述溶出率優(yōu)選為90％以上，更優(yōu)選為95％以上。
化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽本發(fā)明中的相關(guān)化合物A，即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺為下述式表示的化合物， 為血清素4受體的選擇性激動劑，具有良好的消化道運(yùn)動促進(jìn)作用。本發(fā)明相關(guān)的化合物A可為外消旋體，也可為單旋光體，優(yōu)選為外消旋體。
另外，化合物A可為游離體，也可為其生理學(xué)上允許的鹽。鹽優(yōu)選為酸加成鹽。以有機(jī)酸的加成鹽為例可舉出甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、己二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽等。以無機(jī)酸的加成鹽為例可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，其中特別優(yōu)選檸檬酸鹽。進(jìn)一步，化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽可為溶劑合物，也可為水合物及非水合物。優(yōu)選為檸檬酸鹽的水合物，更優(yōu)選為檸檬酸鹽2水合物。
上述化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽可通過例如美國專利第4870074號公報中記載的方法或基于此的方法進(jìn)行制備。
素片“素片”可為化合物A或單獨(dú)為其生理學(xué)上允許的鹽，通常與其他制劑化成分配合而成。與上述其它的制劑化成分的配合不會引起不合適，而且只要有配合的必要，就可以與任一種進(jìn)行配合。例如可例舉出粘合劑、賦形劑、助流劑、崩解劑等。
化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的含量換算為化合物A，在素片中為約0.01～約90重量％，優(yōu)選為約0.5～約70重量％，更優(yōu)選為約0.5～約50重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為約0.5～約30重量％。
粘合劑粘合劑的具體例可舉出阿拉伯膠、淀粉漿、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、明膠、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、糊精、聚維酮等。優(yōu)選羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮等。粘合劑的配合量為可維持片劑的硬度，且不妨礙消化道內(nèi)的崩解的量即可，通常在素片中為約0.5～約10重量％，優(yōu)選為約1～約7重量％左右。
賦形劑賦形劑的具體例子可舉出乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素、蔗糖、赤蘚醇、海藻糖、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣等，優(yōu)選乳糖、淀粉、甘露糖、微晶纖維素等。其配合量通常在素片中為約5～約97重量％，優(yōu)選為約10～約80重量％左右。
助流劑助流劑的具體例子可舉出輕質(zhì)硅酸酐、偏硅酸鋁酸鎂等，優(yōu)選為輕質(zhì)硅酸酐。其配合量通常為在素片中為約0.01～約10重量％，優(yōu)選為約0.1～約5重量％左右。
崩解劑崩解劑可例舉出低取代羥丙纖維素、羧甲纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等。其中，一般采用在低取代羥丙纖維素中該羥丙氧基含量為約5～約16重量％，優(yōu)選為約7～約16重量％，更優(yōu)選約10～約16重量％的。崩解劑的配合量通常在素片中為約2～約30重量％，優(yōu)選為約5～約25重量％左右。
還可以根據(jù)需要配合其它如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣等潤滑劑等制劑化成分。
素片可通過與上述制劑化成分進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合，經(jīng)常用方法壓縮成型而制造。在這些成分中賦形劑優(yōu)選為乳糖及淀粉，粘合劑優(yōu)選為羥丙纖維素，流動劑優(yōu)選為輕質(zhì)硅酸酐，崩解劑優(yōu)選為低取代羥丙纖維素，潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。
包覆層上述特定制劑化成分以外的包覆層中含有的成分可舉出下列物質(zhì)。
薄膜基質(zhì)薄膜基質(zhì)可以例舉出羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)等纖維素衍生物，聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等乙烯基高分子類，甲基丙烯酸共聚物等丙烯酸類高分子等。優(yōu)選例如HPMC。包覆層中的薄膜基質(zhì)的濃度，在為不含有增塑劑的包覆層時，為約5～約100重量％，優(yōu)選為約30～約100重量％，更優(yōu)選為為約50～約98重量％。另外，為含有特定制劑化成分的包覆層時，為約5～約99.9重量％，優(yōu)選為約30～約98重量％，更優(yōu)選為約50～約93重量％。
作為還可在上述薄膜基質(zhì)及上述特定制劑化成分以外的包覆層中追加的成分，可舉出例如氧化鈦、三氧化二鐵等著色劑(包覆層中的含量約0.1～約50重量％)、滑石粉等防粘著劑(包覆層中的含量約0.1～約50重量％)、輕質(zhì)硅酸酐等拋光劑(包覆層中的含量約0.1～約10重量％)等。還可以根據(jù)其他需要配合適當(dāng)?shù)闹苿┗煞帧?br> 包覆層的形成步驟如下，選擇上述一種或兩種以上的薄膜基質(zhì)(或薄膜基質(zhì)及特定制劑化成分)，將其溶解或混懸于水或乙醇等有機(jī)溶劑中、優(yōu)選水中而制成的液態(tài)組合物(包衣液)噴霧在素片之上而實(shí)施。另外，在包衣液中，還可根據(jù)需要配合上述著色劑、防粘著劑或拋光劑等。
本發(fā)明的薄膜包衣片即使在長期保存下也很穩(wěn)定。因此，將本發(fā)明的薄膜包衣片收納在容器中，在容器中40℃、75％RH的開口條件下保存6個月時，類似物的生成量(總類似物質(zhì)量)以高相液相色譜法進(jìn)行測定時，以面積百分率表示的該總類似物的比例為約1％以下。優(yōu)選為約0.6％以下。類似物的生成量(總類似物質(zhì)量)指化合物A的分解產(chǎn)物、制造時的中間體、制造時的雜質(zhì)等的總量，表示在后述的高相液相色譜法的測定條件下可能檢出的總量。面積百分率指，由后述的高效液相色譜法得到的總峰面積中占有的類似物的合計峰面積的比例以％所表示的數(shù)值。
上述高效液相色譜法的測定條件如實(shí)施例中所述。
本發(fā)明的薄膜包衣劑，優(yōu)選用于促進(jìn)消化道運(yùn)動、胃切除后癥狀的改善或胃食道反流癥(GERD)的預(yù)防或治療。
實(shí)施例以下舉出實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
在以下的實(shí)施例等中，化合物A的外消旋體定義為化合物A-a，另外，化合物A-a的檸檬酸鹽二水合物定義為化合物A-b，A-b使用大日本制藥(株)制的產(chǎn)品(平均粒徑約7μm)。
聚乙二醇1500采用了ナカライテスク(株)制的“聚乙二醇1500”，聚乙二醇400采用了丸石制藥(株)制的“聚乙二醇400”，聚乙二醇6000采用了日本油脂株式會社(株)制的”聚乙二醇6000”，聚山梨酯80采用了ナカライテスク(株)制的(聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)，泊洛沙姆188采用了BASF日本(株)制的“プルロニツクPE6800”，甘油采用了和光純藥工業(yè)(株)制的產(chǎn)品，失水山梨糖醇單月桂酸酯采用了ナカライテスク(株)制的產(chǎn)品，鄰苯二甲酸二乙酯采用了和光純藥工業(yè)(株)制的產(chǎn)品。另外，甘油一硬脂酸酯采用了ナカライテスク(株)制的產(chǎn)品，三乙酸甘油酯采用了有機(jī)合成藥品工業(yè)株式會社制的產(chǎn)品。
乳糖使用DMV社制的“PharmatoseR 200mesh”。淀粉采用日本食品加工株式會社制的“玉米淀粉”。輕質(zhì)硅酸酐采用日本アエロジル株式會社制的“Aerosil(注冊商標(biāo))200”。羥丙纖維素采用日本曹達(dá)株式會社制的“日曹HPC L”。低取代羥丙纖維素采用信越化學(xué)工業(yè)株式會社制的L-HPC(LH-11)。硬脂酸鎂使用太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)株式會社制的植物來源的“硬脂酸鎂”。羥丙甲纖維素采用信越化學(xué)工業(yè)株式會社制的“TC-5RW”。氧化鈦使用石原產(chǎn)業(yè)株式會社制的“氧化鈦”。滑石粉采用日本タルク株式會社制的產(chǎn)品。
參考例進(jìn)行化合物A-b和各種成分(聚乙二醇6000、聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、甘油、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油一硬脂酸酯、三乙酸甘油酯)的配伍變化試驗(yàn)。即，在玻璃容器中進(jìn)行配合使化合物A-b和各種成分的重量比為1∶1的比例，密封后進(jìn)行60℃下，1個月的保存試驗(yàn)。如配伍時發(fā)生不溶解的情況，制成混懸或接觸的狀態(tài)。在玻璃容器中只放入化合物A-b，密封后同樣的進(jìn)行在60℃下，1個月的保存試驗(yàn)，以此作為比較例。1個月以后，測定類似物的產(chǎn)生量(總類似物質(zhì)量)。類似物的產(chǎn)生量，以高效液相色譜法(面積百分率)進(jìn)行測定。另外，總類似物質(zhì)量指化合物A-a的分解產(chǎn)物、制造時的中間體、制造時的雜質(zhì)等的總量。樣品的配制如下進(jìn)行，在上述玻璃容器中加入1∶9比例的水∶甲醇，振蕩20分鐘混合后，離心分離，得到上清液。使用的柱為Deverosil ODS-7(野村化學(xué))，流動相使用檸檬酸鈉緩沖液(pH3.4)/甲醇/乙腈混合液(24∶9∶7)。測定波長為274nm。
面積百分率根據(jù)(類似物的合計峰面積/總峰面積)×100的計算式求出。
結(jié)果如圖1所示。證明了化合物A-b與泊洛沙姆188、聚乙二醇類、聚山梨酯80或甘油混合時，將產(chǎn)生類似物、促進(jìn)分解。另一方面，證明化合物A-b與失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油一硬脂酸酯或三乙酸甘油酯混合時，與化合物A-b單獨(dú)時大致相同，或在單獨(dú)保存時也可以抑制分解。
實(shí)施例1薄膜包衣片的制備(1)素片的制備表1薄膜包衣片的素片
根據(jù)表1的配方，制備每1片含有3.43mg化合物A-a的素片。(每1片130mg，圓形片，直徑7.0mm)(2)包覆層的形成表2薄膜包衣片的包覆成分
在純化水中加入氧化鈦、滑石粉及輕質(zhì)硅酸酐混懸后，加入預(yù)先制備好的10重量％的羥丙甲纖維素水溶液進(jìn)行分散，用80號篩進(jìn)行過篩，配制包衣液。
將上述(1)得到的素片400g(約3100片)投入至高效包衣機(jī)(ハイコ一タ一)(HC-LABO型，フロイント產(chǎn)業(yè))中，將包衣液進(jìn)行噴霧包衣，使干燥后的包衣量為每1片5.00mg。包衣結(jié)束后，在高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行干燥，獲得目的薄膜包衣片。
比較例1對每1片實(shí)施例1(1)中得到的素片，如下進(jìn)行制備實(shí)施了表3所記載的包覆的薄膜包衣片。
表3薄膜包衣片的包覆成分
在純化水中加入聚乙二醇6000、氧化鈦、滑石粉及輕質(zhì)硅酸酐混懸后，加入預(yù)先制備好的10重量％的羥丙甲纖維素水溶液進(jìn)行分散，用80號篩進(jìn)行過篩，配制包衣液。
將實(shí)施例1(1)得到的素片400g(約3100片)投入至高效包衣機(jī)(HC-LABO型，フロイント產(chǎn)業(yè))中，使用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，使干燥后的包衣量為每1片5.00mg。包衣結(jié)束后，在高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行干燥。
試驗(yàn)例1穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例1及比較例1中得到片劑(1)在玻璃瓶密封40℃75％RH的條件下保存6個月，或(2)在玻璃瓶開口40℃75％RH的條件下保存6個月，測定一定時期后類似物的生成量(總類似物質(zhì)量)，色澤變化。類似物的生成量可通過參考例中記載的方法，在2片片劑中加入1ml水及9ml甲醇進(jìn)行樣品的配制，以參考例中記載的高效液相色譜法(面積百分率)進(jìn)行測定，色澤變化通過目視進(jìn)行判定。
結(jié)果在圖2(玻璃瓶密封)及圖3(玻璃瓶開口)及表4(玻璃瓶密封)及表5(玻璃瓶開口)中表示。
表4玻璃瓶密封保存品的色澤變化 表5玻璃瓶開口保存品的色澤變化 其結(jié)果為本發(fā)明的薄膜包衣片在6個月保存之后，在開口·密封的任一條件下類似物質(zhì)的生成量(總類似物質(zhì)量)為基準(zhǔn)值(1％)以下。另外，未確認(rèn)有色澤變化，很穩(wěn)定。
如上述結(jié)果所示，在40℃、75％RH的條件下，本發(fā)明的薄膜包衣片的穩(wěn)定性優(yōu)良。因此，本發(fā)明的薄膜包衣片，可以在個別未實(shí)施包裝(例如PTP包裝等)的狀態(tài)一定量進(jìn)行保存，也即還可進(jìn)行零散(バラ)包裝。因此，本發(fā)明的薄膜包衣片，可以簡便的包裝(例如玻璃紙、藥物包裝紙等進(jìn)行包裝)的形態(tài)，或在每次服用時以一次性單劑量包裝的形式給予患者配方。
試驗(yàn)例2苦味掩蓋試驗(yàn)進(jìn)行上述實(shí)施例1得到的片劑的苦味掩蓋試驗(yàn)。即，與化合物A-b比較，通過3名人員試驗(yàn)是否具有異味掩蓋效果。其結(jié)果為，實(shí)施例的片劑具有明顯的異味掩蓋效果，完全感覺不到異味。
實(shí)施例2薄膜包衣片根據(jù)表6所示的配方，制造每1片含有1.72mg化合物A-a的素片(每1片80mg，圓形片，直徑6.5mm)，在其上使用含有表7的組成的膜包衣液，按照和實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行包衣，制造目標(biāo)薄膜包衣片。
表6薄膜包衣片的素片
表7薄膜包衣片的包覆成分
比較例2對每1片實(shí)施例2得到的素片，如下進(jìn)行制備實(shí)施了表8所記載的組成的包覆的薄膜包衣片。
表8薄膜包衣片的包覆成分
在純化水中加入聚乙二醇6000、氧化鈦、滑石粉及輕質(zhì)硅酸酐混懸后，加入預(yù)先制備好的10重量％的羥丙甲纖維素水溶液進(jìn)行分散，用80號篩進(jìn)行過篩，配制包衣液。
將實(shí)施例2得到的素片400g(約5000片)投入至高效包衣機(jī)(HC-LABO型，フロイント產(chǎn)業(yè))中，使用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，使干燥后的包衣量為每1片3.00mg。包衣結(jié)束后，在高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行干燥。
試驗(yàn)例3穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例2及比較例2中得到片劑(1)在玻璃瓶密封40℃75％RH的條件下保存6個月，或(2)在玻璃瓶開口40℃75％RH的條件下保存6個月，測定一定時期后類似物的生成量(總類似物質(zhì)量)，色澤變化。類似物的生成量按照與試驗(yàn)例1同樣的方法進(jìn)行測定，色澤變化通過目視進(jìn)行判定。
結(jié)果在圖4(玻璃瓶密封)及圖5(玻璃瓶開口)及表9(玻璃瓶密封)及表10(玻璃瓶開口)中表示。
其結(jié)果為本發(fā)明的薄膜包衣片在6個月保存之后，在開口·密封的任一條件下類似物質(zhì)的生成量(總類似物質(zhì)量)為基準(zhǔn)值(1％)以下。另外，未確認(rèn)有色澤變化，很穩(wěn)定。
表9玻璃瓶密封保存品的色澤變化
表10玻璃瓶開口保存品的色澤變化
實(shí)施例3對每1片實(shí)施例1(1)得到的素片，如下進(jìn)行制備實(shí)施了表11所記載的包覆的薄膜包衣片。
表11薄膜包衣片的包覆成分
在純化水中加入三乙酸甘油酯、氧化鈦、滑石粉及輕質(zhì)硅酸酐混懸后，加入預(yù)先制備好的10重量％的羥丙甲纖維素水溶液進(jìn)行分散，用80號篩進(jìn)行過篩，配制包衣液。
將實(shí)施例1(1)得到的素片400g(約3100片)投入至高效包衣機(jī)(HC-LABO型，フロイント產(chǎn)業(yè))中，使用包衣液進(jìn)行噴霧包衣，使干燥后的包衣量為每1片5.00mg。包衣結(jié)束后，在高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行干燥。
試驗(yàn)例4穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例3得到片劑(1)在玻璃瓶密封40℃75％RH的條件下保存1個月，按照與試驗(yàn)例1同樣的方法測定類似物的生成量(總類似物質(zhì)量)。其結(jié)果為任意片劑均很穩(wěn)定。
試驗(yàn)例5溶出試驗(yàn)使用實(shí)施例1的片劑，根據(jù)第14改正日本藥局方中記載的溶出試驗(yàn)(37℃，槳法，50轉(zhuǎn)/分鐘，溶劑為900ml的水)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。其結(jié)果為，30分鐘后的溶出率為約98.5％。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性通過本發(fā)明的薄膜包衣片，可在未實(shí)施鋁箔包裝等保護(hù)包裝的情況下，使化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽難以分解，得以在穩(wěn)定狀態(tài)下保存。另外，在生產(chǎn)制造中也不會帶來障礙。而且在服用時不具有苦味。
以上詳細(xì)說明了本發(fā)明的幾種具體方案，而只要為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員，在所示的特定方案中，皆可在基本上不脫離本發(fā)明的思想和優(yōu)點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn)行各種修正和變更。因此，此類修正和變更也包被含于后述的權(quán)利要求
中所要求的本發(fā)明的精神和范圍之中。
本申請以在日本申請的特愿2004-220864(申請日2004年7月28日)為基礎(chǔ)，其內(nèi)容包含于本發(fā)明的說明書當(dāng)中。
權(quán)利要求
1.薄膜包衣片，其是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(以下，稱為“化合物A”)或其生理學(xué)上允許的鹽的速溶性薄膜包衣片，其特征為具有(a)含有化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的素片，及(b)在該素片的表面的包覆層，所述包覆層基本上不含有增塑劑，或含有至少一種選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙?；瘑胃视王ァ幟仕嵋阴；阴?、檸檬酸乙酰基三丁酯、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、丁基鄰苯二甲?；蚀妓岫□ゼ爸墟溨舅崛视王サ奶囟ㄖ苿┗煞?。
2.如權(quán)利要求
1所述的薄膜包衣片，其具有基本上不含有增塑劑的包覆層。
3.如權(quán)利要求
1所述的薄膜包衣片，其具有包覆層，所述包覆層含有至少一種選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油酯、乙?；瘑胃视王?、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸乙?；□?、甘油一硬脂酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、鄰苯二甲酸二辛酯、丁基鄰苯二甲?；蚀妓岫□ゼ爸墟溨舅崛视王サ奶囟ㄖ苿┗煞帧?br>4.如權(quán)利要求
3所述的薄膜包衣片，特定制劑化成分選自三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、脂肪酸甘油三酯、乙酰化單甘油酯、檸檬酸乙?；阴ゼ皺幟仕嵋阴；□ァ?br>5.如權(quán)利要求
3所述的薄膜包衣片，特定制劑化成分為三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯及檸檬酸三丁酯。
6.如權(quán)利要求
3所述的薄膜包衣片，特定制劑化成分為三乙酸甘油酯。
7.如權(quán)利要求
3所述的薄膜包衣片，在包覆層中，特定制劑化成分的含量為約0.1～約30重量％。
8.如權(quán)利要求
1～7中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣片，化合物A的生理學(xué)上允許的鹽為化合物A的檸檬酸鹽的2水合物。
9.如權(quán)利要求
1～8中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣片，在素片中，化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的含量換算為化合物A，為約0.5～約70重量％。
10.如權(quán)利要求
1～9中任一項(xiàng)所述的薄膜包衣片，上述薄膜包衣片在容器中、40℃、75RH％的開口條件下保存6個月時，化合物A的類似物的產(chǎn)生量比例，以高效液相色譜法測定的面積百分率為約1％以下。
11.商業(yè)包裝，其是含有權(quán)利要求
1所述的薄膜包衣片及該薄膜包衣片相關(guān)的記載物的商業(yè)包裝，在該包裝上或該包裝內(nèi)的記錄物上包括該薄膜包衣片可用于或應(yīng)該用于促進(jìn)消化道運(yùn)動功能、胃切除后癥狀的改善或胃食道反流癥的預(yù)防或治療的記述。
專利摘要
本發(fā)明提供一種保存穩(wěn)定性優(yōu)良的速溶性薄膜包衣片，其為含有4－氨基－5－氯－2－乙氧基－N－[[4－(4－氟芐基)－2－嗎啉基]甲基]苯甲酰胺(以下稱為“化合物A”)或其生理學(xué)上允許的鹽的薄膜包衣片，其特征為，所述的速溶性薄膜包衣片具有(a)含有化合物A或其生理學(xué)上允許的鹽的素片，及(b)在該素片的表面的包覆層，所述包覆層基本上不含有增塑劑，或含有至少一種選自具有酯鍵的化合物的增塑劑(例如，三乙酸甘油酯)。
文檔編號A61K47/14GK1993131SQ200580025480
公開日2007年7月4日 申請日期2005年7月27日
發(fā)明者村上貴之, 藤原惠一, 栗山輝明 申請人:大日本住友制藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan