專利名稱:作為抗病毒劑的咪唑和噻唑衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及的化合物可用作病毒聚合酶抑制劑，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制劑，還涉及用這類化合物治療和預(yù)防丙型肝炎病毒感染，同時(shí)還涉及它們的制備。
丙型肝炎病毒是非胃腸道傳播的散在的非甲、非乙型肝炎(NANB-H)的主要病原體。全球約1％的人確信感染了該病毒。感染該病毒后可導(dǎo)致慢性肝炎和肝硬化，并可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌。雖然重組干擾素-α單用或與利巴韋林合用的療法在少數(shù)病例中取得了部分成功，但是目前還沒有疫苗或可靠的治療方法。因此迫切需要新型廣譜有效的治療藥。
幾種病毒編碼酶被推定為治療性介入的靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA-依賴性RNA聚合酶(NS5B)。其中，聚合酶在病毒復(fù)制中發(fā)揮了重要的作用，并因此成為對抗丙型肝炎的重要靶。
本領(lǐng)域已經(jīng)公開了某些咪唑和噻唑衍生物，但是沒有一種可以用作丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制劑。
歐洲專利申請0407 102 A1(Merck&Co.，Inc.)公開了一種取代咪唑并-稠合的5元環(huán)雜環(huán)化合物，其具有通式(A)
其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、r和X定義于該文中。這些化合物可用作血管緊張素II拮抗劑。
歐洲專利申請0461 040 A1(Roussel-Uclaf)公開了一種咪唑衍生物，其具有通式(B) 其中A表示碳環(huán)或雜環(huán)的其余部分，而R、R1、R2、R3、R4、R5和Y定義于該文中。這些化合物都進(jìn)行了血管緊張素II拮抗劑活性的測定。
已公布的國際申請WO 98/37075(Boehringer Ingelheim PharmaKG)公開了一種二取代雜環(huán)化合物，其具通式(C)Ra-A-Het-B-Ar-E (C)其中Het為下式的二環(huán)雜環(huán)
或
且Ra、A、B、E、Ar、R1、D、G、X、Y和Z定義于該文中。其中E為RbNH-C(＝NH)-基團(tuán)的式(C)化合物據(jù)公開具有藥理學(xué)活性，特別是能夠抑制凝血酶并延長凝血酶時(shí)間。
已公布的申請WO99/00372(Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.)公開了一種磺酰胺(sulfonamide)化合物，其具有通式(D)R1-SO2NHCO-A-X-R2(D)其中A表示除苯并咪唑基、吲哚基、4，7-二氫苯并咪唑基和2，3-二氫苯并嗪基外的任選取代的多雜環(huán)基團(tuán)，R1、R2和X定義于該文中。這些化合物可用于治療低血糖效應(yīng)為治療基礎(chǔ)的疾病以及以下效應(yīng)為治療基礎(chǔ)的疾病cGMP-PDE抑制、平滑肌松解(leiolytic)、支氣管擴(kuò)張、血管舒張、平滑肌細(xì)胞抑制和抗過敏效應(yīng)。
但是，這些公開中沒有一種涉及丙型肝炎病毒感染的治療。
Khozeeva等(Zhumal Organicheskoi Khimii，1977，13，232)公開了具以下結(jié)構(gòu)的化合物
Abignente等(Farmaco，1981，36，893)公開了具以下結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法 Robert等(European Journal of Medicinal Chemistry，1975，10，59)公開了具以下結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法 但是，這些公開中同樣沒有一種涉及丙型肝炎病毒感染的治療。
目前已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)某些咪唑和噻唑衍生物，包括某些上述已知的化合物有丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制劑的作用。
因此，在一個(gè)方面，提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物上的用途 其中A、B和D均為C、N、O或S；E和F為C或N；五元環(huán)中的虛線圈表示該環(huán)可為不飽和的或部分飽和的；R1為氫或C1-6烷基；R2為鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基或芳基；G為氫、C1-6烷基、C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任選被C1-4烷氧基或最高達(dá)5個(gè)氟原子或3-8個(gè)環(huán)原子的非芳香環(huán)取代，其中所述環(huán)可含有雙鍵和/或可含有O、S、SO、SO2或NH部分，且其中所述環(huán)任選被甲基、乙基或氟或芳基取代；Ar為含至少一個(gè)芳環(huán)的部分并具有5-、6-、9-或10-個(gè)環(huán)原子，任選含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A、B和D為C、N或S。優(yōu)選的，當(dāng)B為C時(shí)，A為S；且A為C時(shí)B為S。優(yōu)選的，D為N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所有的五-元環(huán)都是不飽和的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫或C1-4烷基。優(yōu)選的，R1為氫、甲基或乙基。更優(yōu)選的，R1為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中、R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。優(yōu)選的，R2為C1-4烷基或芳基。更優(yōu)選的，R2為甲基或苯基。優(yōu)選的，R2不存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，G為氫、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基或芳基。優(yōu)選的，G為氫、環(huán)己基、環(huán)己烯基或苯基。更優(yōu)選的，G為環(huán)己基或環(huán)己烯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar為5-或6-元芳環(huán)，任選含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子。優(yōu)選的，Ar為含0、1或2個(gè)N原子的6-元環(huán)，例如苯基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。更優(yōu)選的，Ar為苯基。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(Ia)化合物或其藥學(xué)可接受鹽 在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物上的用途，其中A、B、R2、G和Ar的定義見式(I)，且虛線表示單或雙鍵。
優(yōu)選的，A為S時(shí)B為C，A為C時(shí)B為S。更優(yōu)選的，A為C而B為S。
優(yōu)選的，R2為C1-6烷基或芳基。更優(yōu)選的，R2為甲基或苯基。優(yōu)選的，R2不存在。
優(yōu)選的，G為氫、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基或芳基。更優(yōu)選的，G為環(huán)己基或環(huán)己烯基。更優(yōu)選的，G為環(huán)己基。
優(yōu)選的，Ar為6-元環(huán)，含0、1或2個(gè)N原子。更優(yōu)選的，Ar為苯基。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(Ib)化合物或其藥學(xué)可接受鹽 在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物上的用途，其中A、D、R2、G和Ar的定義見式(I)，且虛線表示單或雙鍵。
優(yōu)選的，A為S時(shí)D為N，而A為N時(shí)D為S。更優(yōu)選的，A為S而D為N。
優(yōu)選的，R2為C1-6烷基或芳基。更優(yōu)選的，R2為甲基或苯基。優(yōu)選的，R2不存在。
優(yōu)選的，G為氫、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基或芳基。
優(yōu)選的，Ar為6-元環(huán)，含0、1或2個(gè)N原子。更優(yōu)選的，Ar為苯基。
當(dāng)任何變量在式(I)或任何取代基中出現(xiàn)不止一次時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)其定義都獨(dú)立于其它各次出現(xiàn)時(shí)的定義。
本文所用術(shù)語″烷基″或″烷氧基″，其作為基團(tuán)或作為基團(tuán)的一部分，是指該基團(tuán)為直鏈或支鏈。合適的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基和叔-丁基。合適的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
本文的環(huán)烷基可表示，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
本文所用術(shù)語″烯基″，其作為基團(tuán)或作為基團(tuán)的一部分，是指該基團(tuán)為直鏈或支鏈。合適的烯基的實(shí)例包括乙烯基和烯丙基。
本文的環(huán)烯基可表示，例如，1-或2-環(huán)丁烯基、1-、2-或3-環(huán)戊烯基或1-、2-或3-環(huán)己烯基。
本文所用術(shù)語″芳基″，其作為基團(tuán)或作為基團(tuán)的一部分，是指該基團(tuán)為碳環(huán)芳環(huán)。合適的芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。
本文所用術(shù)語″鹵素″指氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的鹵素為氟和氯。
當(dāng)化合物被表述為“任選取代的”時(shí)，則可存在一個(gè)或多個(gè)取代基。任選取代基可連接于被其以直接或通過連接基團(tuán)等各種方式取代的化合物或基團(tuán)，連接基團(tuán)的實(shí)例有胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺(sulfonamide)、硫酰胺(sulfamide)、亞砜、脲、硫脲和尿烷。適當(dāng)時(shí)，任選取代基本身可被其它取代基取代，后者直接連接于前者或通過以上列舉的連接基團(tuán)連接。
涵蓋于本發(fā)明的具體化合物包括1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]-5-甲酸；5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；和其藥學(xué)可接受鹽。
為用于藥物，式(I)化合物的鹽應(yīng)為無毒藥學(xué)可接受鹽。但其它鹽也可用于制備本發(fā)明化合物或其無毒的藥學(xué)可接受鹽。合適的本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受鹽包括酸加成鹽，該鹽可通過將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)可接受酸的溶液相混合而制備，藥學(xué)可接受酸有鹽酸、富馬酸、對甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺鹽也可包括氨基氮原子上帶有合適的有機(jī)基團(tuán)的季銨鹽，有機(jī)基團(tuán)實(shí)例有烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)可接受鹽可包括金屬鹽，如堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；及堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽。
這些鹽可以通過常規(guī)方法制備，例如通過將該產(chǎn)物的游離堿形式與一或多當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃嵩谒傻柠}不溶于其中的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)得到，或在水等溶劑中反應(yīng)后真空或凍干除去溶劑得到，或通過在合適的離子交換樹脂上將現(xiàn)存鹽的陰離子交換為另一種陰離子得到。
本發(fā)明也包括上述式(I)化合物的前藥。通常，這類前藥為易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需式(I)化合物的功能性衍生物。常規(guī)選擇和制備合適的前藥衍生物的方法在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述。
前藥可以是需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物以及比專利藥物分子的遞藥性質(zhì)有所改善的生物活性物質(zhì)(“專利藥”或“專利分子”)的無藥理學(xué)活性的衍生物。體內(nèi)轉(zhuǎn)化可以是，例如，一些代謝過程例如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化學(xué)或酶法水解的結(jié)果，或敏感官能團(tuán)的還原或氧化的結(jié)果。
本發(fā)明包括在其范圍中的式(I)化合物及其鹽的溶劑化物，例如水合物。
本發(fā)明還包括在其范圍中的式(I)化合物的任何對映體、非對映體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。應(yīng)理解所有這類異構(gòu)體及其化合物都包括于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治療或預(yù)防丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法包括給予患有該疾病的人或動(dòng)物受試者(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)治療或預(yù)防有效量的上述藥用組合物或上述式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽?！逵行Я俊迨侵缸阋越o受試者帶來益處或至少使受試者病情有所改觀的量。
在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途，該藥物與一種或多種其它藥物例如抗病毒劑和/或免疫調(diào)解藥例如α、β或γ干擾素特別是α干擾素聯(lián)用治療病毒感染。合適的抗病毒劑包括利巴韋林和丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制劑，例如金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA-依賴的RNA聚合酶(NS5B)抑制劑。
本發(fā)明再一方面，提供了藥用組合物，其包含以下化合物1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；或3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；或其藥學(xué)可接受鹽，以及藥學(xué)可接受載體。所述組合物可根據(jù)所要給藥的方法以合適的形式給予。其形式可以是例如口服給藥片劑、膠囊劑或液體，或胃腸外給藥的溶液劑或混懸劑形式。所述組合物可以通過將至少一種活性成分或其藥學(xué)可接受鹽與一種或多種藥學(xué)可接受輔助劑、稀釋劑或載體和/或與一種或多種其它治療或預(yù)防活性劑混合而制備。
本發(fā)明的另一方面提供1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；
5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；或其藥學(xué)可接受鹽用于治療。
本發(fā)明的另一方面提供1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；或其藥學(xué)可接受鹽。
所述化合物的給藥頻率取決于各種因素，其中包括采用的具體化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和該化合物的作用(時(shí)間)長度、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食給藥方式和時(shí)間、排泄率、藥物結(jié)合、特定病癥的嚴(yán)重性和接受治療的宿主。為治療或預(yù)防丙型肝炎病毒肝炎，合適的給藥水平可以是0.02-5或10g每天，而口服劑量應(yīng)為2-5倍高。例如，可每天一到三次給予10-50mg化合物/kg體重。合適的值可通過常規(guī)測試來選擇。該化合物可單用也可與其它療法同時(shí)或按序聯(lián)用。例如，其可與有效量的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑或疫苗聯(lián)用。其合適的給藥方式包括口服、靜脈內(nèi)、皮膚和皮下?？梢灾苯咏o予合適的部位，或以靶向特定部位如特定類型的細(xì)胞的方式給藥。合適的靶向方法是已知的。
式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物可通過前文公開的方法制備，也可通過下述有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方法制備。
按照通用方法(A)，式(I)化合物(I)，其中A為S，B和F為C，D和E為N，而R2不存在，可通過將式(II)化合物 其中Ar和G的定義同式(I)，與巰基乙酸甲酯(thioglycolate)反應(yīng)制備。該反應(yīng)通常在堿如乙醇鈉的存在下，在合適的溶劑如乙醇中進(jìn)行反應(yīng)得到。
式(II)化合物可通過將式(III)化合物 其中Ar和G的定義同式(I)，與Vilsmeier-Haack試劑在三氯氧磷和DMF中進(jìn)行反應(yīng)得到。
如果式(III)化合物沒有市售，則可用類似于所附實(shí)施例中所述的方法制備，或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。應(yīng)理解任何式(I)化合物首先從上述方法中得到，然后在適當(dāng)時(shí)再用本領(lǐng)域已知技術(shù)將其制成其它的式(I)化合物。
通過具體的實(shí)施例，其中R1表示氫的式(I)化合物可通過常規(guī)酯化方法轉(zhuǎn)化為其中R1不為氫的相應(yīng)化合物，例如通過在無機(jī)酸如鹽酸存在下用適當(dāng)?shù)氖絉1-OH的醇處理來轉(zhuǎn)化。其中R1不為氫的式(I)化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)皂化技術(shù)轉(zhuǎn)化為其中R1表示氫的相應(yīng)化合物，例如通過用堿試劑例如氫氧化鈉或氫氧化鋰處理來轉(zhuǎn)化。
當(dāng)用上述制備本發(fā)明化合物方法得到產(chǎn)物的混合物時(shí)，所需產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備HPLC或利用硅膠和/或氫氧化鋁結(jié)合適當(dāng)?shù)娜軇w系在適當(dāng)?shù)碾A段從混合物中分離出。
在上述合成程序中，有必要和/或有需要對相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)加以保護(hù)。這種保護(hù)可以通過常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行，這類保護(hù)基在Protective Groups in Organic Chemistru，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，3rd edition，1999中有描述。這類保護(hù)基可用本領(lǐng)域已知方法在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段除去。
以下實(shí)施例是對本發(fā)明的舉例說明。
對本發(fā)明的化合物在酶抑制試驗(yàn)(實(shí)施例i)中做了抗HCV RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性測試，這些化合物的IC50值通常低于50μM。
i)體外HCV NS5B酶抑制試驗(yàn)WO 96/37619描述了用編碼該酶的重組桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞來生產(chǎn)重組HCV RdRp。該純化的酶顯示出具有使用RNA作為模板的體外RNA聚合酶活性。該文獻(xiàn)描述了使用poly(A)和oligo(U)作為引物或雜聚模板的聚合試驗(yàn)。通過測定酸不溶性放射性定量加入含氚UTP或NTPs。本發(fā)明人采用這一試驗(yàn)來篩選作為HCV RdRp抑制劑的各種化合物。
放射性UMP的加入通過以下方法檢測。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)(50μl)在緩沖液中進(jìn)行，緩沖液中含20mM tris/HCl pH 7.5、5mM MgCl2、1mMDTT、50mM NaCl、0.03％N-辛基葡萄糖苷、1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)、10μM UTP和10μg/ml poly(A)或5μM NTPs和5μg/ml雜聚模板。在以Poly(A)為模板的試驗(yàn)中加入OligO(U)12(1μg/ml，Genset)作為引物。NS5B酶的終濃度為5nM。加入順序?yàn)?)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。22℃溫育1小時(shí)后，加入50μl的20％TCA終止反應(yīng)，并將樣品通過DE81濾器過濾。濾器用含1M Na2HPO4/NaH2PO4pH 7.0的5％TCA充分洗滌，用水然后用乙醇清洗，風(fēng)干，用閃爍計(jì)數(shù)器測定濾器結(jié)合的放射性。將上述每個(gè)化合物配制成各種濃度進(jìn)行反應(yīng)，用下式計(jì)算其IC50值
％殘留活性＝100/(1+[11/IC50)s其中[I]為抑制劑濃度，″s″為抑制曲線的斜率。
ii)通用方法所有溶劑皆為市售(FlukA，puriss.)，不需進(jìn)一步純化直接使用。除了常規(guī)脫保護(hù)和偶聯(lián)步驟外，反應(yīng)均在氮?dú)庀略诤嫦涓稍?110℃)的玻璃容器中進(jìn)行。有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮(濾出干燥劑后)。在公開程序(W.C.Still et ah，J.Org.Chem.1978，43，2923)后在硅膠上或在用預(yù)填充柱的半自動(dòng)急驟色譜系統(tǒng)上進(jìn)行急驟層析試劑通常從供應(yīng)商直接獲得(并按照供應(yīng)使用)，但也使用少量來自實(shí)驗(yàn)室合作收集品(in-house corporate collections)。在后一種情況下，該試劑易于用常規(guī)合成步驟得到，這些方法不是在科學(xué)文獻(xiàn)中有報(bào)道就是本領(lǐng)域已知的。
1H nmr譜記錄在Bruker AM系列質(zhì)譜儀上，其操作(報(bào)告)頻率在300-600MHz。非交換性質(zhì)子信號的化學(xué)位移(δ)(以及其中可見的交換性質(zhì)子)記錄為相對于四甲基硅烷的百萬分之幾(ppm)并用殘留溶劑峰作為參比進(jìn)行檢測。信號以以下順序制表多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰，及其組合)；偶合常數(shù)(s)，單位赫茲；質(zhì)子數(shù)。質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)用Perkin ElmerAPI 100以負(fù)(ES″)或正(ES+)離子化模式測得，結(jié)果的報(bào)告形式僅為母離子的質(zhì)量與電荷之比(m/z)。制備規(guī)模的HPLC分離在WatersDelta Prep 4000 separation module(裝配有Waters 486吸收檢測器)或在Gilson制備系統(tǒng)中進(jìn)行。在所有情況下，用都含有0.1％TFA的水和乙腈對化合物進(jìn)行線性梯度洗脫，流速為15-25mL/min。
實(shí)施例中使用以下縮寫DMF二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；DMSO二甲基亞砜；TFA三氟醋酸；THF四氫呋喃；MeOH甲醇；AcOEt乙酸乙酯；MeCN乙腈；Et2O乙醚；CHCl3氯仿；CDCl3氯仿-d；CD3OD甲基-d3醇-d；HCl氯化氫；NaOH氫氧化鈉；NaHCO3碳酸氫鈉；NH4Cl氯化銨；NH4OH氫氧化銨；min分鐘；h小時(shí)；eq.當(dāng)量；RT室溫；MS分子篩；RP-HPLC反向高壓液相色譜；Et3N三乙醇胺；NH3氨水；AcOH乙酸；NaN3疊氮化鈉；PPh3三苯基膦；TPAP四丙基銨過釕酸鹽；MeMgBr溴化甲基鎂；NBSN-丁二酰亞胺；NaOMe甲醇鈉；NMO4-甲基嗎啉N-氧化物；Br2溴。
實(shí)施例13-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸步驟1N-環(huán)己基甘氨酸乙基酯甘氨酸乙基酯鹽酸鹽在乙醇中的溶液(0.22M)用乙酸鈉(1.5eq.)和氰基硼氫化鈉(1.6eq.)處理。環(huán)己酮(1eq.)滴加到所得懸浮液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后用鹽酸水溶液(6N)酸化至pH2。蒸發(fā)溶劑，用水稀釋殘留物。水相用Et2O提取，然后將NaOH水溶液(2N)加入到水相中直到達(dá)堿性pH。所得水相用Et2O提取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌然后干燥并濃縮得到油狀標(biāo)題化合物(89％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ0.9-1.0(m，2H)，1.1-1.2(m，5H)，1.5-1.8(m，6H)，2.1(bs，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.3(s，2H)，4.08(q，J 7.2Hz，2H)；MS(ES+)m/z 186(M+H)+。
步驟2N2-環(huán)己基甘氨酰胺NH3的甲醇溶液(2M，5 eq.)加入到含N-環(huán)己基甘氨酸乙基酯(得自步驟1)的壓力容器中。關(guān)閉容器并將反應(yīng)混合物加熱至100℃過夜。然后蒸發(fā)溶劑，用石油醚研磨并過濾得到固體標(biāo)題化合物(73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 0.9-1.2(m，5H)，1.5-1.8(m，5H)，2.2-2.3(m，1H)，3.0(s，2H)，3.3-3.4(m，1H)，7.0(bs，1H)，7.2(bs，1H)；MS(ES+)w/z 157(M+H)+。
步驟31-環(huán)己基-2-苯基-1，5-二氫-4H-咪唑-4-酮N2-環(huán)己基甘氨酰胺(得自步驟2)用原苯甲酸三乙基酯(triethylorthobenzoate)(1.03eq.)和催化量的冰冷的(glacial)AcOH處理。反應(yīng)混合物加熱至120℃持續(xù)1.5h然后冷至RT并濃縮。將丙酮加入殘留物中并將所得沉淀過濾得到標(biāo)題化合物(52％)的固體。1H NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.9(m，7H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(s，2H)，7.5-7.6(m，5H)；MS(ES+)m/z 243(M+H)+。
步驟44-氯-1-環(huán)己基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛將三氯氧磷(7eq.)加入到冰冷的DMF(3eq.)中。使混合物恢復(fù)至室溫，然后將1-環(huán)己基-2-苯基-1，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(來自步驟3)加入到預(yù)先形成的Vilsmeier-Haack試劑中。將混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷至室溫并倒入冰冷的水中。將形成的淺黃色沉淀過濾并用水洗滌、干燥得到固體標(biāo)題化合物(82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.1-1.4(m，3H)，1.6-1.8(m，5H)，2.3-2.5(m，2H)，4.2-4.3(m，1H)，7.5(m，5H)，9.8(s，1H)；MS(ES+)m/z 289(M+H)+。
步驟51-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸乙酯巰基乙酸甲酯的乙醇溶液(1.15M，1.2 eq.)室溫滴加到攪拌中的鈉的乙醇溶液(0.17M，1.2eq.)中。然后經(jīng)15分鐘滴加4-氯-1-環(huán)己基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(來自步驟4)并將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。冷卻后，將混合物濃縮并將殘留物用DCM和水稀釋。分離水相并用DCM提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌然后干燥并濃縮。粗品經(jīng)硅膠急驟色譜純化(1∶9 AcOEt/石油醚)得到固體標(biāo)題化合物(31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.2-1.4(m，6H)，1.7-2.1(m，7H)，4.2-4.3(m，1H)，4.40(q，J8Hz，2H)，7.5-7.6(m，5H)，7.8(s，1H)；MS(ES+)m/z 355(M+H)+。
步驟61-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸乙酯(來自步驟5)在MeOH/THF(1∶1)中的溶液(0.25 M)用NaOH水溶液處理(1 N溶液，2eq.)并將反應(yīng)物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并用HCl(1N)水溶液酸化。過濾收集所得沉淀，用RP-HPLC純化(條件WatersX-TERRA MS C18，5微米，19×100mm；流速20mL/min；梯度AH2O+0.1％TFA；BMeCN+0.1％TFA；80％A等度洗脫(isocratic)2min，7分鐘內(nèi)線性降至40％A，等度洗脫1分鐘，2分鐘內(nèi)線性降至20％，等度洗脫1分鐘，然后線性降至0％A)得到固體標(biāo)題化合物(40％)。1H NMR(300MHz，DMSC-d6+TFA、300K)δ1.2-1.4(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.8-2.1(m，6H)，4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，8.0(s，1H)；MS(ES+)m/z 327(M+H)+。
實(shí)施例23-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸步驟1N-環(huán)己基苯甲酰胺將環(huán)己基胺的DCM溶液(0.47M)于0℃滴加到芐基氯(1.1eq.)和Et3N(1.5eq.)在DCM(0.14M)中的溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，然后蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯中。先后用鹽酸(1N)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(95％)，其不需純化用于下一反應(yīng)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.1-1.3(m，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.6-1.7(m，1H)，1.7-1.8(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，6.1(bs，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)；MS(ES+)m/z 204(M+H)+。
步驟2N-(疊氮乙?；?-N-環(huán)己基苯甲酰胺N-環(huán)己基苯甲酰胺(來自步驟1)的甲苯溶液(0.2M)用氯代乙酰氯(1.1eq.)處理。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于DMSO，然后向該溶液(0.2M)中加入NaN3(3eq.)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將其倒在水上并用乙醚提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。所得粗品用硅膠急驟色譜純化(AcOEt/石油醚，10％AcOEt-20％AcOEt)得到固體標(biāo)題化合物(64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ 1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.8-1.9(m，4H)，2.1-2.2(m，2H)，3.8(s，2H)，4.0-4.1(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)；MS(ES+)m/z 309(M+Na)+，287(M+H)+。
步驟33-環(huán)己基-2-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮
N-(疊氮乙?；?-N-環(huán)己基苯甲酰胺(來自步驟2)的甲苯溶液(0.06M)用PPh3(1.1eq.)處理。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4.5h，然后蒸發(fā)溶劑并將粗品用硅膠急驟色譜純化(1∶1AcOEt/石油醚)得到標(biāo)題化合物(77％)的固體。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ 1.1-1.3(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，4.2(s，2H)，7.5-7.6(m，5H)；MS(ES+)m/z 243(M+H)+。
步驟45-氯-1-環(huán)己基-2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛0℃將三氯氧磷(3eq.)滴加到DMF在CHCl3中的溶液中(0.95M，4 eq.)。使所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后加?-環(huán)己基-2-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(來自步驟3)的CHCl3溶液(0.16M)。將所得反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于三氯氧磷，并將所得溶液(0.12M)回流18h。然后濃縮并將殘留物用乙酸乙酯和水洗滌。將混合物室溫洗滌15分鐘，然后用NaOH(2N)水溶液中和至pH7。分離各相，用乙酸乙酯提取水相。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到粗品，用硅膠急驟色譜純化此粗品(AcOEt/石油醚，從15％AcOEt至20％AcOEt)得到標(biāo)題化合物(56％)的固體。1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ 1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.8-1.9(m，4H)，2.2-2.3(m，2H)，4.1-4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，10.0(s，1H)；MS(ES+)m/z 289(M+H)+。
步驟53-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸室溫下將巰基乙酸甲酯(1.5 eq.)加入到NaOMe的MeOH溶液中(1.44M，4eq.)，然后加入5-氯-1-環(huán)己基-2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛(來自步驟4)的MeOH溶液(0.12M)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后將殘留物用乙酸乙酯稀釋并加入NH4Cl水溶液(飽和溶液)，分離各層并用乙酸乙酯提取水層。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥蒸發(fā)得到溶于THF的殘留物，并將所得溶液(0.24M)用NaOH水溶液處理(1N，4.2eq.)。反應(yīng)混合物于60℃加熱2h。蒸發(fā)溶劑并加入乙酸乙酯。有機(jī)層用NaOH水溶液(1N)洗滌兩次，合并的水層用HCl水溶液(6N)酸化至pH1。酸性水層用乙酸乙酯提取，將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得到粗品，用硅膠急驟色譜純化該粗品(MeOH/DCM，從5％MeOH至15％MeOH)得到標(biāo)題化合物(32％)的固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，6H)，4.2-4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.7(s，1H)；MS(ES+)m/z 327(M+H)+。
實(shí)施例33-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3H-噻吩并[2 3-d]咪唑-5-甲酸步驟11-(5-氯-1-環(huán)己基-2苯基-1H-咪唑-4-基)乙酮5-氯-1-環(huán)己基-2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛(得自實(shí)施例2，步驟4)的Et2O溶液(0.08M)用MeMgBr(3M Et2O溶液，leq.)于0℃處理。所得反應(yīng)混合物于0℃攪拌45min然后用NH4Cl水溶液(飽和溶液)猝滅并用AcOEt提取。將合并的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。將所得殘留物溶于CH3CN并將該溶液(0.08M)用4 MS，NMO(1.1eq.)和TPAP(0.1eq.)處理。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，粗品用硅膠急驟色譜純化(7∶1 AcOEt/石油醚)得到標(biāo)題化合物(38％)的固體。1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ1.2-1.3(m，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.8-1.9(m，4H)，2.3-2.4(m，2H)，2.6(s，3H)，4.1 -4.3(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)；MS(ES+)m/z 303(M+H)+。
步驟23-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3H-噻吩并[23-d]咪唑-5-甲酸巰基乙酸甲酯(3.0eq.)室溫加入到NaOMe的MeOH溶液中(0.24M，8eq.)，然后加入1-(5-氯-1-環(huán)己基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)乙酮(來自步驟1)的MeOH溶液(0.015M)。反應(yīng)物回流20小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑并將所得殘留物溶于THF，室溫下將該溶液(0.06M)用NaOH水溶液(1N，16eq.)處理3.5h。然后加入少量MeOH和NaOH水溶液(1N，65eq.)。反應(yīng)混合物于60℃加熱5h然后將其濃縮并加入水。用TFA酸化后，粗品用RP-HPLC純化(條件Waters X-TERRA MSC18，10微米，19×150mm；流速18mL/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；80％A等度洗脫2min，2分鐘內(nèi)線性降至70％A，2分鐘內(nèi)線性降至60％，2分鐘內(nèi)線性降至50％，等度洗脫6min，2分鐘內(nèi)線性降至45％，等度洗脫2min然后1分鐘內(nèi)線性降至35％A)得到標(biāo)題化合物(15％)的固體。1H NMR(300MHz，CD3OD，300K)δ1.3-1.4(m，3H)，1.6-1.7(m，1H)，1.9-2.1(m，6H)，2.7(s，3H)，4.3-4.4(m，1H)，7.6-7.7(m，5H)；MS(ES+)m/z 341(M+H)+。
實(shí)施例46-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸步驟12-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯3-乙氧基丙烯酸乙基酯的水/二氧六環(huán)(1∶1)溶液(1M)于-10℃用NBS(1.1eq.)處理。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入硫脲(1eq.)并將反應(yīng)物于80℃加熱1h。冷至室溫后，加入NH4OH水溶液(飽和溶液)。所得漿狀物室溫?cái)嚢?0分鐘并過濾。所得濾餅用水洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(66％)的淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.23(t，J 6.8Hz，3H)，4.17(q，J 6.8Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.83(s，2H)；MS(ES+)m/z 173(M+H)+。
步驟26-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸2-溴-1-苯基乙酮(1eq.)加入到2-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸酯(來自步驟1)的乙醇溶液中(0.2 M)。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。冷卻后，濃縮溶劑并將殘留物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。殘留物用乙醚處理得到溶于乙醇/水(3∶1)的粗品，然后加入NaOH水溶液(1N，4eq.)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。冷卻后將混合物用HCl水溶液(3 N)酸化，將所得沉淀過濾分離，得到標(biāo)題化合物(26％)的固體。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ7.29(t，J 7.3Hz，1H)，7.41(t，J 7.5Hz，2H)，7.85(d，J 7.2Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.67(s，1H)；MS(ES+)w/z 245(M+H)+。
實(shí)施例55-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯用乙酸酐(4.25eq.)、冰乙酸(35eq.)、環(huán)己酮(6eq.)和85％磷酸(2.2eq.)處理。將反應(yīng)混合物于120℃加熱過夜。冷卻后，將反應(yīng)物用冰冷的NH4OH(飽和溶液)處理并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(飽和溶液)和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。粗品用硅膠急驟色譜純化(1∶5 AcOEt/石油醚)得到5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯。將上述混合物溶于乙醇，所得溶液(0.5M)用NaOH(1N溶液，4eq.)處理。將混合物于80℃加熱1h。冷卻后，將其用HCl水溶液(3N)酸化，并用HPLC純化(條件Waters X-TERRAMS C18，10微米，19×150mm；流速18mL/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；60％A等度洗脫2min，12分鐘內(nèi)線性降至20％A)得到標(biāo)題化合物(5％)的固體。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.7(m，4H)，2.2(m，4H)，6.11(bs，1H)，7.29(t，J7.3Hz 1H)，7.42(t，J 7.5Hz，2H)，7.71(d，J 7.4Hz，2H)；MS(ES+)m/z325(M+H)+。
實(shí)施例63-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸步驟11-環(huán)己基-2-苯基乙酮向環(huán)己烷甲酸的DCM溶液中(0.25M)于0℃加入1，1′-羰基二咪唑(1.5eq.)?；旌衔镉?℃攪拌1h，然后加入Et3N(1.5eq.)和N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.3eq.)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后濃縮。所得殘留物用乙酸乙酯稀釋，用HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液(飽和溶液)和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。將該粗品溶于THF，并將所得溶液(0.4M)冷至-78℃。滴加氯化芐基鎂(1M的THF溶液，1.2eq.)后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用NH4Cl水溶液(飽和溶液)猝滅，并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。粗品用硅膠急驟色譜純化(1∶19 AcOEt/石油醚)得到標(biāo)題化合物(54％)的無色油。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.2(m，5H)，1.6(m，5H)，3.79(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).
步驟24-環(huán)己-1-烯-1-基-5-苯基-1，3-噻唑-2-胺室溫下將Br2(1.05eq.)的二氧六環(huán)溶液(0.1M)滴加到1-環(huán)己基-2-苯基乙酮(來自步驟1)的二氧六環(huán)溶液(1M)中。將反應(yīng)混合物攪拌30min然后用水稀釋。水相用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)相用水、NaHCO3水溶液(飽和溶液)和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。所得粗品用硅膠急驟色譜純化(1∶25 AcOEt/石油醚)得到2-溴-1-環(huán)己基-2-苯基乙酮。將上述化合物溶于二氧六環(huán)(0.5M)并用硫脲(1.05eq.)處理。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻，并加入水(40eq.)和氨水(33％溶液，3.75eq.)并將所得混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，過濾所得沉淀得到標(biāo)題化合物(44％)的固體。1H NMR(400MHz，DMSO，300 K)δ1.5(m，4H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，5.7(s，1H)，6.9(bs，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，4H)；MS(ES+)m/z 257(M+H)+。
步驟33-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸4-環(huán)己-1-烯-1-基-5-苯基-1，3-噻唑-2-胺(來自步驟2)的乙醇溶液(0.2M)用溴代丙酮酸乙酯(2eq.)處理，并加入Et3N(2.2eq.)。將反應(yīng)混合物加熱回流3h然后冷卻并用AcOEt稀釋。將有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。粗品用硅膠急驟色譜純化(1∶5 AcOEt/石油醚)得到3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸乙酯。將上述化合物溶于乙醇(0.5M)并用NaOH水溶液(1N溶液，4eq.)處理。將反應(yīng)混合物于80℃加熱1h，然后冷卻并用HCl水溶液(3N)酸化，過濾所得固體得到標(biāo)題化合物(24％)的固體。1H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ1.6(m，4H)，2.1(m，2H)，2.2(m，2H)，6.2(bs，1H)，7.5(m，5H)，8.2(s，1H)；MS(ES+)m/z 325(M+H)+。
下表所示為另外的
具體實(shí)施方式
表權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途 其中A、B和D均為C、N、O或S；E和F為C或N；五元環(huán)中的虛線圈表示該環(huán)可為不飽和的或部分飽和的；R1為氫或C1-6烷基；R2為鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基或芳基；G為氫、C1-6烷基、C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任選被C1-4烷氧基或最高達(dá)5個(gè)氟原子或3-8個(gè)環(huán)原子的非芳香環(huán)取代，其中所述環(huán)可含有雙鍵和/或可含有O、S、SO、SO2或NH部分，且其中所述環(huán)任選被甲基、乙基或氟或芳基取代；Ar為含至少一個(gè)芳環(huán)的部分并具有5-、6-、9-或10-個(gè)環(huán)原子，任選含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子。
2.權(quán)利要求
1的式(I)化合物的用途，其中A、B和D為C、N或S。
3.權(quán)利要求
1或權(quán)利要求
2的式(I)化合物的用途，其中A為S且B為C。
4.權(quán)利要求
1或權(quán)利要求
2的式(I)化合物的用途，其中A為C且B為S。
5.權(quán)利要求
1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中D為N。
6.權(quán)利要求
1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中兩個(gè)5元環(huán)都是不飽和的。
7.權(quán)利要求
1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中R1為氫或C1-4烷基。
8.權(quán)利要求
1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中R1為氫。
9.權(quán)利要求
1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基。
10.權(quán)利要求
1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中R2為甲基或苯基。
11.權(quán)利要求
1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中R2不存在。
12.權(quán)利要求
1-11中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中G為氫、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基或芳基。
13.權(quán)利要求
1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中G為環(huán)己基或環(huán)己烯基。
14.權(quán)利要求
1-13中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中Ar為5-或6-元芳環(huán)，任選含1、2或3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子。
15.權(quán)利要求
1-14中任一項(xiàng)的式(I)化合物的用途，其中Ar為苯基。
16.權(quán)利要求
1的式(Ia)化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途 其中A、B、R2、G和Ar如權(quán)利要求
1所定義，且虛線表示單或雙鍵。
17.權(quán)利要求
16的式(Ia)化合物的用途，其中A為C且B為S。
18.權(quán)利要求
16或權(quán)利要求
17的式(Ia)化合物的用途，其中R2為C1-6烷基或芳基。
19.權(quán)利要求
16或權(quán)利要求
17的式(Ia)化合物的用途，其中R2不存在。
20.權(quán)利要求
16-19中任一項(xiàng)的式(Ia)化合物的用途，其中G為氫、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基或芳基。
21.權(quán)利要求
16-20中任一項(xiàng)的式(Ia)化合物的用途，其中G為環(huán)己基。
22.權(quán)利要求
16-21中任一項(xiàng)的式(Ia)化合物的用途，其中Ar為含0、1或2個(gè)N原子的6-元環(huán)。
23.權(quán)利要求
16-22中任一項(xiàng)的式(Ia)化合物的用途，其中Ar為苯基。
24.權(quán)利要求
1的式(Ib)化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途 其中A、D、R2、G和Ar如權(quán)利要求
1所定義，且虛線表示單或雙鍵。
25.權(quán)利要求
24的式(Ib)化合物的用途，其中A為S且D為N。
26.權(quán)利要求
24或權(quán)利要求
25的式(Ib)化合物的用途，其中R2為C1-6烷基或芳基。
27.權(quán)利要求
24-26中任一項(xiàng)的式(Ib)化合物的用途，其中R2為甲基或苯基。
28.權(quán)利要求
24或權(quán)利要求
25的式(Ib)化合物的用途，其中R2不存在。
29.權(quán)利要求
24-28中任一項(xiàng)的式(Ib)化合物的用途，其中G為氫、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烯基或芳基。
30.權(quán)利要求
24-29中任一項(xiàng)的式(Ib)化合物的用途，其中Ar為含0、1或2個(gè)N原子的6-元環(huán)。
31.權(quán)利要求
24-30中任一項(xiàng)的式(Ib)化合物的用途，其中Ar為苯基。
32.權(quán)利要求
1的式(I)化合物的用途，其中所述式(I)化合物選自1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；及其藥學(xué)可接受鹽。
33.一種抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治療或預(yù)防丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，所述方法為給予患有該疾病的人或動(dòng)物受試者治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求
1-32中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
34.權(quán)利要求
1-32中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備與一種或多種其它病毒感染治療劑合用治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的藥物中的用途，所述一種或多種其它病毒感染治療劑如抗病毒劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑如α-、β-或γ-干擾素尤其是α-干擾素。
35.一種藥用組合物，所述組合物包含1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；或3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；或其藥學(xué)可接受鹽，以及藥學(xué)可接受載體。
36.一種式(I)化合物，選自1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；及其藥學(xué)可接受鹽，其用于治療。
37.一種式(I)化合物，選自1-環(huán)己基-2-苯基-1H-噻吩并[3，2-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-6-甲基-2-苯基-3-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；3-環(huán)己基-2，6-二苯基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-甲酸；5，6-二苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸；5-環(huán)己-1-烯-1-基-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸；3-環(huán)己-1-烯-1-基-2-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-甲酸；及其藥學(xué)可接受鹽。
專利摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療丙型肝炎病毒感染的式(I)化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中R
文檔編號A61K31/429GK1997366SQ200580024568
公開日2007年7月11日 申請日期2005年7月14日
發(fā)明者I·康特, J·I·馬丁埃爾南多, S·馬蘭科納, J·M·安托里亞安托里亞, I·施坦斯費(fèi)爾德 申請人:P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan