吲哚-3-丙酸、其鹽和酯制備藥物的用途的制作方法

專利名稱:吲哚-3-丙酸、其鹽和酯制備藥物的用途的制作方法
本申請要求1998年2月23日申請的序列號為No.60/075,555的美國臨時專利申請和1998年12月16日申請的序列號為No.60/112,565的美國臨時專利申請的優先權。
本申請通篇參考了多種出版物，很多在括號中。在本申請各部分的末尾提供了這些出版物的完整出處。因此，這些出版物的全文內容引入本文作為參考。
發明領域本發明涉及吲哚-3-丙酸的應用，更具體地說，涉及吲哚-3-丙酸用于預防淀粉樣β蛋白的細胞毒作用，治療原纖維生成病，降低生物樣品中的氧化，以及治療游離基和/或氧化脅迫(oxidative stress)發揮作用的疾病或其它病狀。
發明背景據估計10％的65歲以上老年人患有輕度到重度癡呆癥。阿耳茨海默氏病(“AD”)是慢性癡呆癥的最常見病因，在美國約有二百萬人患有這種疾病。雖然該病曾經被認為是中年病狀，但目前已經知道患有癡呆癥的老年人腦中也發現阿耳茨海默氏病的組織病理損傷(即，神經淀粉樣斑、神經原纖維變性、和顆粒空泡神經元變性)。這些損傷的數量與智力衰退的程度相關。這種高發病率，以及老年人群比例的上漲速率，使癡呆癥(特別是AD)成為當前最重要的公共健康問題之一。
腦淀粉樣蛋白的沉積是阿耳茨海默氏病的一個主要神經病理學標志。淀粉樣蛋白是一種由40-42個氨基酸組成的肽，被稱為淀粉樣β蛋白(“Aβ”)(Glenner和Wong，1984)。發現AD中的淀粉樣蛋白沉積物主要作為老年斑以及腦和腦膜血管壁的組成成分(Robakis和Pangalos，1994)。
分子克隆表明Aβ含有較大淀粉樣蛋白前體蛋白(“APP”)的一個較小區域(Robakis等，1987；Weidemann等，1989)。簡單地說，它是一種I型完整細胞膜糖蛋白，具有較大的細胞質外部分，較小的細胞質內區域，和一個單一的跨膜區。在APP的N-末端部分分泌之前(Sambamurti等，1992；Robakis和Pangalos，1994)，APP接受大量的翻譯后修飾(Pappolla和Robakis，1995；Robakis和Pangalos，1994)。APP的生理加工涉及Aβ序列被一種未鑒定酶--α-分泌物酶酶切(Anderson等，1991)。少量APP分子在另兩個位點被酶切，可以潛在地產生形成淀粉樣蛋白的分泌型或膜結合型APP(Robakis和Pangalos，1994)。正常細胞代謝過程中也產生Aβ(Haass等，1992；Shoji等，1992)。
就淀粉樣蛋白是否導致AD還存在一些爭議；但是，三個主要系列的證據進一步證明了淀粉樣蛋白的推測。第一套證據是鑒定了APP基因中的幾個點突變。這些突變在患該家族型疾病的患者亞群中有所分別，由此表明APP基因和AD之間的致病關系(Chartier-Harlin等，1991；Kennedy等，1993)。第二，淀粉樣蛋白的沉積短時間超前于神經原纖維改變的發展(Pappola等，1996)，該觀察也與淀粉樣蛋白和神經原變性之間的關系一致。最后，還曾表明Aβ對神經元具有毒性(Yankner，等，1990；Behl等，1992；Behl等，1994；Zhang等，1994)，這也是證明上述淀粉樣蛋白可能構成AD中神經元病理假設的一個發現。
Aβ具有神經毒作用的發現提供了淀粉樣蛋白累積和神經變性之間的可能存在聯系。由于衰老和AD之間的密切相關性，以及這兩種病癥的神經病理學的相似性，推測氧化脅迫在AD損傷的發病機理中發揮重要作用。
幾位研究者證明氧游離基(“OFR”)與Aβ的細胞毒性質有關(Behl，1992；Behl，1994；Harris等，1995；Butterfield等，1994；Goodman和Mattson，1994)。這些發現很重要，因為氧化損傷的標記與AD神經病理損傷局部相關(Pappolla等，1992；Furuta等，1995；Smith等，1995；Pappolla等，1996)。基于這些觀察，推測抗氧化劑可能是AD的潛在治療藥物(Mattson，1994；Hensley等1994；Pappolla等，1996)。
有必要繼續研究治療AD和其它原纖維形成疾病的方法。
發明概述本發明涉及防止淀粉樣β蛋白質對細胞的細胞毒作用。該方法包括將細胞與有效量的吲哚-3-丙酸或其酯或鹽接觸。
本發明進一步涉及治療人類患者原纖維形成疾病的方法。該方法包括給人類患者施用抑制或逆轉原纖維形成的有效量的吲哚-3-丙酸或其酯或鹽。
本發明還涉及降低生物樣品中氧化作用的方法。該方法包括使生物樣品與有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯接觸。
本發明進一步涉及游離基和/或氧化脅迫發揮作用的疾病或其它病癥的治療方法。該方法包括給人類患者施用治療上述疾病或病癥有效量的吲哚3-丙酸或其酯或其鹽。
附圖簡述
圖1是利用SK-N-SH人成神經細胞瘤細胞單獨接觸Aβ(25-35)或者接觸Aβ(25-35)和IPA或PBN的組合，說明細胞存活力(以百分比表示)的直方圖。
圖2是利用PC12大鼠嗜鉻細胞瘤細胞單獨接觸Aβ(25-35)或者接觸Aβ(25-35)和IPA或PBN的組合，說明細胞存活力(以百分比表示)的直方圖。
圖3是利用SK-N-SH人成神經細胞瘤細胞單獨接觸Aβ(25-35)或者接觸Aβ(1-42)和IPA或PBN的組合，說明細胞存活力(以百分比表示)的直方圖。
圖4是說明通過將細胞單獨與淀粉樣肽Aβ(1-42)或DDTC接觸或分別與IPA組合接觸誘導的脂類過氧化(MDA測定)程度的直方圖。
圖5是通過IPA對DDTC抑制超氧化物歧化酶而誘導的PC12大鼠成神經細胞瘤細胞細胞死亡的抑制作用，顯示IPA的抗氧化活性的直方圖。
圖6A和6B是顯示IPA對Aβ(1-40)培養24小時(圖6A)和48小時(圖6B)β片層形成影響的直方圖。
發明簡述本發明基于如下發現，即天然化合物吲哚3-丙酸(“IPA”)具有組合性質，使它在防止淀粉樣β蛋白質對細胞的細胞毒作用，治療所有原纖維形成疾病、以及保護細胞免受氧化損傷方面尤其有用。因此，本發明的化合物是阿耳茨海默氏病和其它原纖維形成疾病的有效治療劑，例如但不限于，蛋白感染素相關疾病。它還可以用作治療其它游離基和/或氧化脅迫發生作用的疾病的治療劑。這些疾病包括帕金森氏病、雷維小體癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化、進行性核上麻痹、其它形式的淀粉樣變、中風、動脈硬化癥、肺氣腫、和某些形式的癌癥。另外，數據表明IPA還具有抗原纖維形成的作用。
本發明提供了防止淀粉樣β蛋白對細胞產生的細胞毒作用的方法。該方法包括使細胞與有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯接觸。
如本文所使用的，“淀粉樣β蛋白”(“Aβ”)是指形成大腦淀粉樣蛋白的40-42個氨基酸的肽，它是阿耳茨海默氏病(“AD”)的主要神經病理學標志，還指能夠對細胞形成細胞毒作用的Aβ片段。例如，一種這類Aβ片段是由Aβ的25-35位氨基酸殘基構成的片段(對于Aβ的全長氨基酸序列，參見Glenner和Wong，1984，引入本文作為參考)。
如本文所使用的，吲哚-3-丙酸意味著包括具有下列通式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、和R6獨立地選自氫、取代烷基、未取代烷基、取代芳基、未取代芳基、烷氧基、取代或未取代氨基、硫醇基、烷硫基、芳硫基等。優選R5和R6是氫。合適的吲哚-3-丙酸的一個例子是吲哚-3-丙酸，其具有上述通式，其中R1、R2、R3、R4、R5、和R6是氫原子。優選的取代是不明顯影響吲哚-3-丙酸的抗氧化和抗原纖維形成性質的取代，下文將更詳細描述。其它的優選取代是增強腦透過作用的取代，例如共價結合的親脂基團。這些取代可以位于任何具有可利用氫的吲哚分子的原子上。連接親脂基團的方式不很嚴格，可以通過碳-碳、碳-氧、碳-氮、或碳-硫鍵實現。然而，為了增大化合物的親脂性能，優選實現連接以便減小極性。因此，優選經碳-碳鍵連接親脂基團。親脂基團可以是碳氫化合物、例如具有5-20個碳原子的烷基。這些烷基可以是未取代的，例如己基或十二烷基、或取代的，例如用芳基取代，在這種情況下，取代烷基是苯甲基或苯乙基。或者，親脂基團可以是取代的或未取代的碳環，例如苯基或甲苯基、碳環系統、雜環、雜環系統、或多環親脂“籠狀”基團(例如金剛烷)。多環“籠狀”化合物的應用尤其有利(Tsuzuki，1991)。
某些吲哚-3-丙酸能夠商業獲得。其它的可以通過改變制備吲哚-3-丙酸的常規方法制備，例如Johnson和Crosby，1969中和美國專利No.5300506，美國專利No.5077293，以及日本03/127732中描述的那些，分別經參考插入。
如上面的說明，還能夠利用上述吲哚-3-丙酸的鹽進行本發明。合適的鹽包括，例如，藥物可接受鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、和銨鹽。可以通過常規方法將酸的水溶液或分散液與適當的堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氨水，或碳酸鈉或碳酸鉀)混合，從相應的吲哚-3-丙酸制備吲哚-3-丙酸鹽。
另外，如上所述，還能夠利用上述吲哚-3-丙酸的酯進行本發明。這類酯的實例包括甲酯、乙酯、丙酯、苯酯等。帶有親脂基團(例如上述的那些)的吲哚-3-丙酸酯還有利于增強吲哚-3-3丙酸酯的腦通透性。可以利用本領域技術人員已知的多種方法從相應的吲哚-3-丙酸或鹽制備吲哚-3-丙酸酯，例如，首先將酸轉化成酸的氯化物，然后將酸的氯化物與適當的醇反應。其它制備酯的適當方法在Kemp和Vellaccio，1980中描述。
優選，吲哚-3-丙酸、鹽、或酯具有抗氧化和/或抗原纖維形成性質和/或防止Aβ的細胞毒作用。可以利用本發明公開的方法，方面地分析各種吲哚-3-丙酸、鹽、和酯，以確保防止Aβ的細胞毒作用的功能被保留，例如分析細胞存活力、脂過氧化作用、細胞內Ca2+，和氧游離基。可以通過顯微鏡方便地觀察防止Aβ對細胞形成的其它細胞毒作用，例如防止膜發泡、細胞萎縮、染色質的異常分布、以及核破裂。可以通過常規方法，例如本申請實施例中描述的方法，分析各種吲哚-3-丙酸的抗氧化和抗原纖維形成作用。
如上所述，Aβ的細胞毒或細胞殺傷作用包括，例如，細胞存活力降低(即細胞死亡)，脂過氧化作用增強(氧游離基增加的指標)，細胞內Ca2+水平增加，彌散性膜發泡，細胞萎縮，染色質向核膜的異常分布，以及核破裂。
Aβ的細胞毒作用最常在神經細胞中看到(包括中樞和外周神經系統的細胞)，發生在患原纖維形成疾病，例如阿耳茨海默氏病的人類患者中。
可以通過本領域已知的常規方法，例如如下面描述的建立量效曲線，方面地確定防止Aβ細胞毒作用的吲哚-3-丙酸(或其眼或酯)的有效量。應當理解，本發明的吲哚-3-丙酸(或其鹽或酯)的實際給藥優選量將根據吲哚-3-丙酸的具體形式(即是鹽、還是酯、還是酸)，組合物的具體配方、以及給藥方式而改變。本領域技術人員可以考慮可能改變吲哚-3-丙酸(或其鹽或酯)作用的因素；例如，體重、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、受體狀況、藥物組合、以及反應靈敏度和嚴重性。可以在最大耐受劑量范圍內連續或間歇給藥。本領域技術人員可以利用常規劑量給藥試驗確定給定條件下的最佳給藥速率。
本發明進一步提供了治療人類患者原纖維形成疾病的方法。該方法包括給藥抑制或逆轉原纖維形成疾病，即抑制或逆轉原纖維成形的有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯。如本發明所使用的，“原纖維形成疾病”意味著包括任何涉及不期望的原纖維沉積的疾病或病癥。因此，作為非限定性實施例，該類疾病或病癥包括由于淀粉樣蛋白或淀粉樣沉積物異常形成導致的疾病或病癥，例如但不限于，蛋白感染素相關性腦病、阿耳茨海默氏癡呆或疾病(“AD”)、和其它淀粉樣變性疾病。蛋白感染素相關性腦病的實例包括人的克羅伊茨費爾特-雅各布疾病(“CJD”)和格-施-沙病(“GSS”)，羊和山羊的癢病，和牛的海綿狀腦病。
本發明進一步提供了治療游離基和/或氧化脅迫發生作用的疾病或其它病癥的方法。該方法包括給藥治療疾病或病癥有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯。游離基和/或氧化脅迫發生作用的疾病或病癥包括但不限于，帕金森氏病、雷維小體癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化、進行性核上麻痹、肺氣腫、和某些形式的癌癥。
既然吲哚-3-丙酸和其鹽和酯對于治療游離基和/或氧化脅迫發生作用的疾病或其它病癥以及防止淀粉樣β蛋白質對細胞的細胞毒作用有效，這些化合物可能在治療與淀粉樣β蛋白質有關的疾病，例如AD中尤其有用。
對于吲哚-3-丙酸或其鹽或酯的所有適應癥，上面均討論了合適的劑量，適當給藥途徑包括系統給藥(尤其是當應用的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯是能夠穿過血腦屏障時)。系統給藥包括非腸道給藥和口服給藥，例如，如下面進一步詳細討論的那些。
吲哚-3-丙酸或其鹽或酯能夠單獨給藥或與相容性載體組合作為組合物給藥。相容性載體包括適當的藥劑載體或稀釋劑。稀釋劑或載體成分應當有所選擇，以使它們不至于削弱本發明使用的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯的治療作用。
組合物可以制成適用于所需用途的任何適當劑型；例如，口服、非腸道、或局部給藥。適于口服使用的適當劑型包括片劑、可分散的粉末、顆粒、膠囊、懸浮液、糖漿、酏劑、和皮膚貼膏。適用于片劑的惰性稀釋劑和載體包括，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、和滑石粉。片劑還可以含有成粒劑和崩解劑，例如淀粉和褐藻酸，粘合劑例如淀粉、明膠、和阿拉伯膠，潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。片劑可以不包衣，也可以利用已知技術包衣，以延緩崩解和吸附。膠囊中可以使用的惰性稀釋劑和載體包括，例如，碳酸鈣、磷酸鈣、和高齡土。懸浮液、糖漿和酏劑可以含有常規賦形劑、例如，甲基纖維素、黃蓍膠、海藻酸鈉；保濕劑例如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸鹽；和防腐劑，例如乙基-對-羥基安息香酸鹽。
適于非腸道給藥的劑型包括溶液、懸浮液、分散液、乳劑等。還可以將它們制成無菌固體組合物形式，其可以在使用前溶解或懸浮于無菌注射介質中。它們可以含有本領域已知的助懸劑或分散劑。非腸道給藥的實例是心室內、腦內、肌內、靜脈內、腹膜內、直腸、和皮下給藥。
本發明還涉及降低生物樣品中氧化作用的方法。利用本發明能夠降低的氧化類型的實例包括通過氧游離基過程介導的脂類的過氧化和氧化。生物樣品可以是，例如，細胞或細胞群，例如組織。使生物樣品與吲哚-3-丙酸或其鹽或酯(例如上面所述的那些)接觸。可以利用任何適當方法進行該接觸。例如，可以將吲哚-3-丙酸或其鹽或酯輸送到包圍生物樣品的胞外環境中。或者，可以將吲哚-3-丙酸或其鹽或酯直接導入細胞，例如，通過微注射。有效降低氧化過程的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯的量可以通過常規方法確定，例如通過輸送各種量的吲哚-3-逼供尿酸或其鹽或酯，然后監測氧化產物，例如氧游離基的濃度，或脂類過氧化產物。
本發明將通過下列非限定性實施例更好地理解。
實施例1進行試驗確定IPA是否具有抗阿耳茨海默氏病(“Aβ”)的神經保護活性。這種40-43個氨基酸的肽在腦中廣泛沉積導致阿耳茨海默氏病中神經元大量變性和死亡。
為了說明IPA通過抗Aβ的細胞毒作用而形成的細胞保護作用，使用人成神經細胞瘤細胞系SK-N-SH細胞。使這些細胞在加入或不加50μM IPA的條件下暴露于50μM Aβ(25-35)(Aβ的活性毒性片段(Yankner等，1990))。作為對照，不加Aβ重復該試驗。作為陽性對照，用已知抗氧化劑、苯基-N-t-丁基硝酮(“PBN”)替代IPA。
結果如圖1所示，該圖用直方圖說明用百分比表示的細胞生存力。單獨使用Aβ對細胞具有顯著的細胞毒作用，而IPA和PBN均具有強烈的保護作用。
實施例2用PC12大鼠嗜鉻細胞瘤細胞重復實施例1的試驗。結果如圖2所示，基本上與圖1所示的結果相同。
實施例3使用Aβ(1-42)肽，利用SK-N-SH人成神經細胞瘤細胞系重復實施例1的試驗。結果如圖3所示，其與實施例1所示的結果一致。
實施例4為了研究IPA的細胞保護性質也至少部分是抗氧化活性的結果的可能性，考察了接觸Aβ或暴露于氧化脅迫下的PC12細胞中的丙醛(“MDA”，一種脂類過氧化的標志)水平。如下提供氧化脅迫，將細胞暴露于二乙基二硫碳酸鹽(“DDTC”，一種超氧化物歧化酶的抑制劑，是成型的氧化損傷模型)。使PC12細胞暴露于單一淀粉樣肽中，或加入IPA的單一淀粉樣肽中。在另外的試驗中，細胞或者暴露于單獨DDTC中，或者暴露于加入IPA的DDTC中。結果如圖4所示。可以看到IPA顯著降低處理細胞中丙醛的產生，表明IPA具有抗-氧化活性。圖4顯示了IPA的神經保護活性和抗氧化活性。
實施例5為了進一步證實實施例4所示的觀察結果，我們研究了IPA是否有效地防止暴露于氧化脅迫(DDTC)下的細胞的死亡。用不同量的DDTC處理加入不同量IPA或不加IPA的PC12成神經細胞瘤細胞。結果如圖5所示。通過防止DDTC抑制超氧化物歧化酶而誘導的成神經細胞瘤細胞死亡表明IPA的抗氧化活性。這與前面提供的IPA增加了暴露于DDTC的細胞的生存力的數據一致。
實施例6為了確定IPA是否對Aβ微纖維形成具有影響，將150μM Aβ(1-40)與溶解于pH7超純水(即，蒸餾水、過濾水、和無菌水)的300μM IPA、鈉鹽一同保溫。作為對照，將含有等量氯化鈉的用于溶解IPA的超純水加入pH為7的150μM Aβ(1-40)。在一個實施例中，將每種溶液(即含有IPA的溶液和對照溶液)各保溫24小時。在第二各試驗種，每種溶液各保溫48小時。在各保溫期的末期，將含有2μM硫磺素T的50mM甘氨酸-NaOH緩沖液(pH9.2)加入各樣品(5μL)至終體積為2mL。利用Hitachi F-2000熒光光度儀在激發波長為435nm和發射波長為485nm處測定β片層形成的直接指標——熒光。確定各條件下3個樣品的平均值和標準差，結果如圖6A(24小時保溫)和圖6B(48小時保溫)所示(表示為直方圖)。對于24和48小時的保溫試驗，含有IPA(標記的Aβ+IPA)的樣品相對于對照(標記的Aβ)熒光量均顯著降低。這表明含有IPA的樣品相對于對照形成較少的β片層，其反過來表明，IPA抗原纖維形成。
雖然本發明詳細描述了優選實施例，但是不偏離本發明實質的各種改變、增加、替換等對相關領域的技術人員是顯而易見的，因此應當認為它們在本發明的權利要求
范圍內。
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權利要求
1.吲哚-3-丙酸或其鹽或酯在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療與淀粉樣β蛋白的細胞毒作用相關的疾病、原纖維形成病、或游離基和/或氧化脅迫發生作用的疾病或其它病癥。
2.按照權利要求
1的用途，其中所述藥物通過防止淀粉樣β蛋白對細胞產生的細胞毒作用來治療與淀粉樣β蛋白的細胞毒作用相關的疾病。
3.按照權利要求
2的用途，其中細胞毒作用是細胞死亡。
4.按照權利要求
2的用途，其中細胞毒作用是增強的脂類過氧化。
5.按照權利要求
2的用途，其中細胞毒作用是增加的胞內Ca2+。
6.按照權利要求
2的用途，其中細胞毒作用是增加的氧游離基。
7.按照權利要求
2的用途，其中細胞是神經細胞。
8.按照權利要求
2的用途，其中細胞存在于患原纖維形成病的人類患者中。
9.按照權利要求
1的用途，其中所述藥物用于治療原纖維形成病。
10.按照權利要求
9的用途，其中所述給藥為系統給藥。
11.按照權利要求
9的用途，其中原纖維形成病是阿耳茨海默氏病。
12.按照權利要求
9的用途，其中原纖維形成病是蛋白感染素-相關的腦病。
13.按照權利要求
1的用途，其中所述藥物用于治療游離基和/或氧化脅迫發生作用的疾病或其它病癥。
14.按照權利要求
13的用途，其中所述疾病或其它病癥選自帕金森氏病、雷維小體癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化、進行性核上麻痹、中風、動脈硬化癥、肺氣腫、和癌癥。
15.按照權利要求
13的用途，其中所述給藥是系統給藥。
16.一種降低生物樣品中氧化的方法，包括使生物樣品與有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯接觸。
17.按照權利要求
16的方法，其中生物樣品是細胞。
18.按照權利要求
16的方法，其中所述降低氧化導致脂類過氧化的降低。
19.按照權利要求
16的方法，其中所述降低氧化導致氧游離基的減少。
專利摘要
通過使細胞與有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯接觸，防止淀粉樣β蛋白對細胞的細胞毒作用。另外，通過給人類患者給藥防止或逆轉原纖維形成有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯，治療人類患者的原纖維形成病。通過使生物樣品與有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯接觸，降低生物樣品中的氧化。另外，可以通過給藥有效量的吲哚-3-丙酸或其鹽或酯，治療游離基和/或氧化脅迫發生作用的疾病或其它病癥。
文檔編號A61P25/28GKCN1147299SQ99803244
公開日2004年4月28日 申請日期1999年2月23日
發明者米格爾·A·帕波拉, 布拉斯·弗蘭焦內, 若熱·吉索, 伯克哈特·珀格勒, 弗蘭焦內, 吉索, 特 珀格勒, 米格爾 A 帕波拉 申請人:南亞拉巴馬州醫學科學基金會, 紐約大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan