專利名稱:以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，特別是一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法。
背景技術：
全氟碳化合物是一種攜氧能力高、無毒、不含血液有形成份的血液代用品。它本身可攜氧、快速運氧，并且具有擴容作用，可不斷向組織供氧，同時可改善休克時的血液動力學狀況。輸注氟碳化合物，在局部血流量下降時，血液增加的攜氧能力可以部分彌補下降的血流量，維持腦組織生存必需的供氧并帶走二氧化碳。因全氟碳化合物不含有血液有形成份，由此在疏通微循環，保證組織供氧的同時，還使氧自由基及其產生其他細胞毒性物質來源有所減少。此外，氟碳化合物還可抑制白細胞的趨化和聚集，延長激活時間，從而減少氧自由基的釋放，達到緩解對腦細胞的過氧化反應。同時可抑制血小板的聚集，改變血液流變學狀況。但由于全氟碳化合物是惰性的，不能溶于血漿中，故其表面需經活化劑乳化后才可輸入機體靜脈。因此，研究全氟碳化合物的載藥制劑已成為研究熱點。
目前，以卵磷脂為代表的脂質體，因其低毒性、無免疫原性、相對易制備、可避免藥物的降解和可實現靶向給藥等優點而廣泛用作藥物載體。其中，脂質體包裹全氟碳化合物亦得到了很好的研究(中國發明專利一種氟碳化合物載藥納米系統及其制備方法，公開號CN101485890A;中國發明專利醫用全氟化合物乳劑及其制備方法，公開號 CN101014326A)。但脂質體制劑不穩定，接觸氧氣，光照等均會引起磷脂的氧化降解。另一方面，嵌段共聚物膠束作為藥物輸送載體，具有明顯優勢嵌段共聚物膠束具有較高的結構穩定性；共聚物在溶液中不相容嵌段相分離形成膠束的內核和外殼，藥物包理在內核，溶劑化了的外殼阻止疏水內核的相互作用，大大增加了載藥量，使體系有效的給藥；另外，嵌段共聚物膠束尺寸一般為10-100 nm，這個尺寸可以保障在血流中長程循環的實現。
發明內容
本發明目的在于針對現有技術的不足，提供一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法。
為達到上述目的，本發明采用如下技術方案
一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟為
a.按重量份數計，將1 30份嵌段共聚物溶解于100份的水中，然后加入助表面活性劑1 20份、增溶劑0 30份、鹽0 10份，無水乙醇0 10份，超聲振蕩至混合均勻、靜置2小時，配制成乳液；
b.在步驟a所得乳液中加入0. 5 10份全氟碳化合物，在60-85 ° C及惰性氣氛下、已6000-10000轉/分鐘的轉速下攪拌5 30分鐘，冷卻至25 ° C，靜置M 48小時；然后離心分離；取上清液，即得到以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑。
上述的嵌段共聚物為Pluronic F68 (聚氧乙烯80-聚氧丙烯30-聚氧乙烯80)， Pluronic F108 (聚氧乙烯133-聚氧丙烯30-聚氧乙烯133)，Pluronic F127 (聚氧乙烯 100-聚氧丙烯70-聚氧乙烯100)，L64 (丙二醇嵌段聚醚)和Pluronic P123 (聚氧乙烯 20-聚氧丙烯70-聚氧乙烯20)中的至少一種。
上述的助表面活性劑為正丁醇、正己醇、正辛醇、丁二醇和丙三醇中的至少一種。
上述的增溶劑為Tu-80 (聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)，6501 (椰油脂肪酸二乙醇酰胺)，AE0-9 (脂肪醇聚氧乙烯醚)，Brij-35 (月桂醇聚氧乙烯醚)或Triton X-100 (聚乙
二醇辛基苯基醚)中的至少一種。
上述的鹽為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉中的至少一種。
上述的全氟碳化合物為FC-77 (全氟環醚)，PFOB (全氟辛基溴)，PFD (全氟萘烷) 或PFMHP (全氟甲基環已基哌啶)中的至少一種。
本發明的優點在于
(1)本發明的制備方法簡單，可操作性強，能進一步滿足生產和應用的需求。
(2)本發明制備的載藥制劑具有良好的物理化學穩定性。
(3)本發明中采用原料的生物相容性較好。因此，制備的載藥制劑具有良好的親水性與生物相容性，有利于提高藥物的有效利用率。
本發明制備的嵌段共聚物載藥制劑可在缺氧急救藥物、磁共振造影劑等方面有很好的應用。且制備工藝簡單，生產成本低，所得的載藥納米粒子穩定性好，能進一步滿足生產和應用的需求。
具體實施方式
以下通過具體的實施例對本發明的技術方案作進一步描述。以下的實施例是對本發明的進一步說明，而不限制本發明的范圍。
實施例1 按重量份計，配方如下
水 100 份
Pluronic P123 20 份
正己醇 5份
Tu-80 1 份
無水乙醇10份
FC-7710 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將20份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入5份正己醇、1份Tu-80、10份無水乙醇，超聲振蕩、靜置2小時，配制成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入10份FC-77，在65冗下、通氮氣保護和轉速 6000轉/分鐘的轉速攪拌10分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置M小時。然后將溶液轉移到高速離心機中，以10000轉/分鐘的轉速離心5分鐘。取出上層清液，即可制備嵌段共聚物Pluronic P123包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物載藥制劑。[0030]制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。
檢測結果平均粒徑276. 4 nm。
實施例2 按重量份計，配方如下
7 C100 份
Pluronic P123 5 份
正丁醇 10份
Triton X-100 10 份
氯化鈉 5份
PFOB10 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將5份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的 水中，然后加入10份正丁醇、10份Triton X-100、5份氯化鈉，超聲振蕩、靜置2小時，配制
成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入10份PF0B，在85 ° C下、通氮氣保護和轉速 8000轉/分鐘的轉速攪拌20分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置36小時。然后將溶液轉 移到高速離心機中，以2000轉/分鐘的轉速離心10分鐘。取出上層清液，即可制備嵌段共 聚物Pluronic P123包裹全氟碳化合物PFOB的嵌段共聚物載藥制劑。
制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。
檢測結果平均粒徑485. 7 nm。
實施例3 按重量份計，配方如下
水100 份
Pluronic F108 5 份
正丁醇 5份
Brij-351 份
氯化鈣 1份
無水乙醇10份
PFD 1 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將5份嵌段共聚物Pluronic F108溶解于100份的 水中，然后加入5份正丁醇、1份Brij-35、1份氯化鈣、10份無水乙醇，超聲振蕩、靜置2小 時，配制成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入1份PFD，在60 °(下、通氮氣保護和轉速 10000轉/分鐘的轉速攪拌30分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置36小時。然后將溶液 轉移到高速離心機中，以10000轉/分鐘的轉速離心10分鐘。取出上層清液，即可制備嵌 段共聚物Pluronic F108包裹全氟碳化合物PFD的嵌段共聚物載藥制劑。
制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。[0059]檢測結果平均粒徑387. 2 nm。
實施例4 按重量份計，配方如下
水 100份 Pluronic F127 1 份
丙三醇 5份無水乙醇10份
PFOB0. 5 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將1份嵌段共聚物Pluronic F127溶解于100份的水中，然后加入5份丙三醇、10份無水乙醇，超聲振蕩、靜置2小時，配制成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入0. 5份PF0B，在80冗下、通氮氣保護和轉速 8000轉/分鐘的轉速攪拌30分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置M小時。然后將溶液轉移到高速離心機中，以8000轉/分鐘的轉速離心5分鐘。取出上層清液，即可制備嵌段共聚物Pluronic F127包裹全氟碳化合物PFOB的嵌段共聚物載藥制劑。
制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。
檢測結果平均粒徑四8. 8 nm。
實施例5 按重量份計，配方如下
水100 份
Pluronic F127 5 份
Pluronic P123 10 份
丙三醇 10份
無水乙醇5份
FC-771 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將5份嵌段共聚物Pluronic F127和10份嵌段共聚物Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入10份丙三醇、5份無水乙醇，超聲振蕩、靜置2小時，配制成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入1份FC-77，在60 °(下、通氮氣保護和轉速 6000轉/分鐘的轉速攪拌20分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置48小時。然后將溶液轉移到高速離心機中，以5000轉/分鐘的轉速離心10分鐘。取出上層清液，即可制備嵌段共聚物Pluronic F127和Pluronic P123包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物載藥制劑。
制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。
檢測結果平均粒徑279. 3 nm。
實施例6 按重量份計，配方如下
水 100 份
Pluronic F127 5 份
Triton X-100 1 份[0089]無水乙醇5份
FC-770. 5 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將5份嵌段共聚物Pluronic F127溶解于100份的水中，然后加入1份Triton X-100，5份無水乙醇，超聲振蕩、靜置2小時，配制成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入0. 5份FC-77，在60 ° C下、通氮氣保護和轉速8000轉/分鐘的轉速攪拌30分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置36小時。然后將溶液轉移到高速離心機中，以8000轉/分鐘的轉速離心10分鐘。取出上層清液，即可制備嵌段共聚物Pluronic F127包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物載藥制劑。
制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。
檢測結果平均粒徑M3. 5nm。
實施例7 按重量份計，配方如下
水100 份
Pluronic F127 5 份
Pluronic P123 5 份
正丁醇 10份
Brij-35 0. 5 份
Tu-80 0.5 份
無水乙醇5份
FC-771 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將5份嵌段共聚物Pluronic F127和5份嵌段共聚物
Pluronic P123溶解于100份的水中，然后加入10份正丁醇、0. 5份Bri j_35、0. 5份Tu_80、 5份無水乙醇，超聲振蕩、靜置2小時，配制成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入1份FC-77，在60 °(下、通氮氣保護和轉速 10000轉/分鐘的轉速攪拌20分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置48小時。然后將溶液轉移到高速離心機中，以8000轉/分鐘的轉速離心10分鐘。取出上層清液，即可制備嵌段共聚物Pluronic F127和Pluronic P123包裹全氟碳化合物FC-77的嵌段共聚物載藥制劑。
制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。
檢測結果平均粒徑535. 8 nm。
實施例8 按重量份計，配方如下
水100 份
Pluronic F127 10 份
Tu-80 0.5 份
Brij-350. 5 份
Triton Χ-100 0· 5 份
無水乙醇5份
7[0119]PFOB0.5 份
制備工藝
①在一個50 ml的反應瓶中，將5份嵌段共聚物Pluronic F127和5份嵌段共聚物 Pluronic P123 溶解于 100 份的水中，然后加入 0. 5 份 I/i_80、0. 5 份 Bri j-;35、0. 5 份 iTriton X-100.5份無水乙醇，超聲振蕩、靜置2小時，配制成乳液。
②在按照步驟①制備的反應液中加入0. 5份PF0B，在60冗下、通氮氣保護和轉速 10000轉/分鐘的轉速攪拌20分鐘，冷卻至25 °C，在此溫度下靜置48小時。然后將溶液轉移到高速離心機中，以10000轉/分鐘的轉速離心10分鐘。取出上層清液，即可制備嵌段共聚物Pluronic F127包裹全氟碳化合物PFOB的嵌段共聚物載藥制劑。
制劑外觀澄清透明液體。
粒度檢測方法動態激光光散射法。
檢測結果平均粒徑642. 5 nm。
權利要求
1.一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟為a.按重量份數計，將1 30份嵌段共聚物溶解于100份的水中，然后加入助表面活性劑1 20份、增溶劑0 30份、鹽0 10份，無水乙醇0 10份，超聲振蕩至混合均勻、 靜置2小時，配制成乳液；b.在步驟a所得乳液中加入0.5 10份全氟碳化合物，在60-85° C及惰性氣氛下、以 6000-10000轉/分鐘的轉速下攪拌5 30分鐘，冷卻至25 °C，靜置M 48小時；然后離心分離；取上清液，即得到以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑；所述的嵌段共聚物為聚氧乙烯133-聚氧丙烯30-聚氧乙烯133、聚氧乙烯100-聚氧丙烯70-聚氧乙烯100和聚氧乙烯20-聚氧丙烯70-聚氧乙烯20中的至少一種。
2.根據權利要求
1的以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，其特征在于所述的助表面活性劑為正丁醇、正己醇、正辛醇、丁二醇和丙三醇中的至少一種。
3.根據權利要求
1的以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，其特征在于所述的增溶劑為聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、椰油脂肪酸二乙醇酰胺、脂肪醇聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚和聚乙二醇辛基苯基醚中的至少一種。
4.根據權利要求
1的以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，其特征在于所述的鹽為氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉中的至少一種。
5.根據權利要求
1的以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法，其特征在于所述的全氟碳化合物為全氟環醚、全氟辛基溴、全氟萘烷和全氟甲基環已基哌啶中的至少一種。
專利摘要
本發明涉及一種以嵌段共聚物為載體的氟碳化合物納米載藥制劑的制備方法。該方法的具體步驟為先將嵌段共聚物溶解于水中，再加入助表面活性劑、增溶劑、鹽、無水乙醇，超聲振蕩、靜置，配制成乳液。然后加入全氟碳化合物，在一定溫度、通氮氣保護下，充分攪拌混合。靜置后，離心分離，取出上層清液，即可制備包裹全氟碳化合物的嵌段共聚物載藥制劑。本發明的制備方法簡單，可操作性強，能進一步滿足生產和應用的需求。制備的載藥制劑具有良好的物理化學穩定性和較好的生物相容性。制備的嵌段共聚物載藥制劑可在缺氧急救藥物、磁共振造影劑等方面有很好的應用。
文檔編號A61K31/335GKCN102008731 B發布類型授權 專利申請號CN 201010586512
公開日2012年6月27日 申請日期2010年12月14日
發明者何丹農, 劉雪峰, 張強, 朱君, 李文放, 林兆奮, 王俊玲, 王慮, 金彩虹 申請人:上海納米技術及應用國家工程研究中心有限公司, 上海長征醫院導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan