專利名稱:一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及以特殊物理形狀為特征的醫藥配制品，具體涉及以中藥為原料制成的原位凝膠劑。
背景技術：
隨著生活節奏的加快和工作壓力的增大，頭痛的發病率已呈現出不斷上升的態勢，已成為困擾現代人的常見病。據不完全統計，我國成年人頭痛的患病率達7.7% 18. 7%，其中女性患者比男性患者多3 4倍，而且多數處于青春期。周期性頭痛發作會使人疲憊不堪，從經濟角度來說，由于幾天不能正常工作，生產率降低，給病人和社會帶來了巨大負擔。全世界抗頭痛藥物市場的增長是快速的，1991年全球抗頭痛藥物銷售額為3億美元，到1997年已接近15億美元，1993 2000年的年均增長率達40%。
中國是世界中藥大國，在國知局的數據庫中，涉及治療頭痛的中藥制劑近200項之多。其中，公開號為CN1546136A發明專利申請公開了一種以冰片君藥，石菖蒲、川彎和白芷為臣藥造成的口服制劑，該中藥制劑可治療偏頭痛、緊張性頭痛、血管性頭痛及外傷性頭痛等疾病；公開號為CN1857425A發明專利申請公開了一種“治療頭痛的藥物”，該藥物由細辛、白芷、川芎、冰片、遠志和甘草六味中草藥物組成，諸藥合用配伍合理，有散寒，祛風，止痛，通竅的功效，能夠快速治療多種原因引起的頭痛；公開號為CN1012^216A發明專利申請公開了一種治療疼痛的外用中藥合劑，該合劑以透骨草、八角楓、細辛、白芷、川芎、冰片和薄荷精為有效成分，所造成的外用藥具有使用方便，起效快，療效確切的特點，長期使用可達到消疼痛防疼痛的目的。但是，
CN1546136A發明專利申請方案，采用冰片為君藥，白芷、石菖蒲、川芎為臣藥主治偏頭痛、緊張性頭痛、血管性頭痛及外傷性頭痛，處方藥物先制備成原料藥粉，再分別制得顆粒劑、膠囊、片劑和滴丸。處方中石菖蒲辛、苦，溫。歸心、胃經。功效化濕開胃，開竅豁痰， 醒神益智。用于脘痞不饑，噤口下痢，神昏癲癇，健忘耳聾。用于治療頭痛不如細辛在臨床中用的多。該制劑采用口服給藥，起效時間相對于鼻腔給藥延遲，生物利用度降低。
公開號為CN1857425A發明專利申請方案，其中遠志性溫，味苦、辛，具有安神益智、祛痰、消腫的功能，多用于心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸，神志恍惚，咳痰不爽，瘡瘍腫毒，乳房腫痛。甘草補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調和諸藥。用于脾胃虛弱，倦怠乏力，心悸氣短，咳嗽痰多，脘腹、四肢攣急疼痛，癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性。用于頭痛的記載不多。且制劑為打粉入藥，不能完全排除藥粉對鼻黏膜的刺激性。
公開號為CN1012^216A發明專利申請方案為一種外用制劑，但是，其中所用薄荷精是芳香藥、調味藥及驅風藥。可用于皮膚或粘膜產生清涼感以減輕不適宜。透骨草治感冒、跌打損傷，外用治毒瘡、濕疹、疥瘡。該藥辛、溫、有毒。可祛風除濕、散瘀止痛。八角楓主治風濕筋骨疼痛，跌打損傷，二者與頭痛關系不大，且制劑為經皮給藥，對于治療頭痛制劑的起效時間與生物利用度遠不如鼻腔給藥。
發明內容
鑒于現有技術存在上述不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種改進的治療頭痛的中藥制劑。
本發明解決上述問題的技術方案如下所述
一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料 白芷提取物5 15%，川芎油1 5%，細辛油1 5%，冰片0. 05 0. 15%，pH敏感型原位凝膠基質10 20%，增溶劑3 10%，抗氧化劑0.5 1.5%，滲透壓調節劑1 5%， 黏膜吸收促進劑1 3 %，金屬絡合劑0. 01 0. 05%，其余為水；其中
所述的白芷提取物由以下方法制備得到取白芷，加6 10倍70% 90%乙醇超聲15 30分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克原料藥；
PH敏感型原位凝膠基質為卡波姆；
所述的增溶劑為丙二醇；
所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉；
所述的滲透壓調節劑為氯化鈉；
所述的黏膜吸收促進劑為月桂醇硫酸鈉；
所述的金屬絡合劑為EDTA_2Na。
本發明的上述方案中，所述的卡波姆是卡波姆980或卡波姆981。
本發明的上述方案中，所述的白芷提取物的優選制備方法為取白芷，加8倍75 % 乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克原料藥。
本發明所述的原位凝膠劑中還含有重量百分比為0. 3 0. 5%防腐劑，所述的防腐劑為三氯叔丁醇，它具有在抑菌濃度范圍內不產生或僅產生較小的鼻黏膜刺激性和纖毛毒性的優點。
本發明的所述的原位凝膠劑的制備方法由以下步驟組成
先向pH敏感型原位凝膠基質中加入蒸餾水攪拌至充分溶脹，另向白芷提取藥液中加入細辛油、川彎油、冰片、增溶劑、抗氧化劑、滲透壓調節劑、黏膜吸收促進劑和金屬絡合劑，攪拌至全部溶解，再將所藥液緩慢加入到充分溶脹的原位凝膠基質中并攪拌均勻后添加蒸餾水至100%，最后加入PH調節劑，將PH值調至4. 5，經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌， 裝入鼻腔噴霧裝置中即得；其中，所述的PH調節劑為三乙醇胺。
當本發明所述的原位凝膠劑中含有防腐劑時，上述制備方法還增設有溶解防腐劑的步驟，該步驟具體是在向PH敏感型原位凝膠基質中加入蒸餾水攪拌至充分溶脹前，先將防腐劑溶于所用的蒸餾水中。
本發明所述的原位凝膠劑中，所述的川芎油和細辛油均為市售的植物油，其中，所述的川芎油是在中藥材川芎中提取的植物油，所述的細辛油是在中藥材細辛中提取的植物油。上述川芎油和細辛油也可按常規的方法自制，如采用水蒸汽蒸餾或超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油獲得。
本發明所述的原位凝膠劑中的有效成分為白芷提取物、川芎油、細辛油和冰片，其中，所述的白芷提取物為白芷的醇提物，其中含有歐前胡素和異歐前胡素等香豆素類化合物，現代醫學研究表明，香豆素類化合物治療頭痛的療效確切；所述的川芎油為川芎揮發油，其中含有川芎嗪、丁基苯酞和3-丁基-4，5-二氫苯酞等，所述的川芎嗪對于頭痛具有輔助治療作用；所述的細辛 油為細辛揮發油，其中含有甲基丁香酚、細辛醚、欖香素、黃樟醚等，所述的甲基丁香酚可改善腦微循環，使腦細胞得到充足的氧和營養物質，并及時排出其代謝產物，宣泄郁滯，以兼治腦微循環障礙；冰片由樟科植物的蒸餾提取物升華制得的結晶，其中右旋龍腦的含量高達97.0%，具有入心、肺經、開竅醒神、散郁火和消腫止痛功效， 以促進上述諸藥透過鼻腔黏膜穿過血腦屏障直達腦部，治療少陰頭痛、外感風邪致偏正頭痛、痛則如破，脈微弦而緊的風冷頭痛。
具體實施方式
下述實施例所述處方中的百分比均重量百分比。
例 1
處方
白芷提取物5%
川芎油2%
細辛油
冰片0.05%
卡波姆98010%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉5%
月桂醇硫酸鈉
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 2
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細辛油2%
冰片0. 1 %[0049]卡波姆98015%
丙二醇3%
亞硫酸氫鈉
氯化鈉2%
月桂醇硫酸鈉2%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 3
處方
白芷提取物15%
川芎油6%
細辛油3%
冰片0. 15%
卡波姆98O20%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油。3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 4
處方
白芷提取物5%
川芎油2%細辛油
冰片0.05%
卡波姆98020%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 5
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細辛油2%
冰片0. 1 %
卡波姆98015%
丙二醇2%
亞硫酸氫鈉0.75%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉2%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%[0106]制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 6
處方
白芷提取物15%
川芎油6%
細辛油3%
冰片0.15%
卡波姆98020%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉2%
月桂醇硫酸鈉
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加10倍80%乙醇超聲25分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆980加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 7
處方
白芷提取物5%
川芎油2%[0131]細辛油
冰片0.05%
卡波姆98110%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉2%
月桂醇硫酸鈉
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 8
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細辛油2%
冰片0.1%
卡波姆98115%
丙二醇3%
亞硫酸氫鈉
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉2%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例 9
處方
白芷提取物15%
川芎油6%
細辛油3%
冰片0. 15%
卡波姆98120%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例10
處方
白芷提取物5%
川芎油2%
細辛油
冰片0.05%
卡波姆98120%
丙二醇5%
亞硫酸氫鈉1.5%
氯化鈉3%[0188]月桂醇 硫酸鈉3%
防腐劑三氯叔丁醇0.5%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 0，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例11
處方
白芷提取物10%
川芎油4%
細辛油2%
冰片0. 1 %
卡波姆98115%
丙二醇2%
亞硫酸氫鈉0.75%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉2%
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入溶有防腐劑三氯叔丁醇的蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、 黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑 EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用pH調節劑氫氧化鈉調節PH值至4. 5，0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例12
處方[0213]白芷提取物15%
川芎油6%
細辛油3%
冰片0. 15%
卡波姆98120%
丙二醇
亞硫酸氫鈉0.5%
氯化鈉3%
月桂醇硫酸鈉
蒸餾水加水至100%
制法
1)白芷的提取取白芷，加7倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克白芷原料藥。
2)川芎油為中藥川芎用超臨界二氧化碳萃取得到的揮發油，細辛油為中藥細辛用水蒸汽蒸餾法提取得到的揮發油。
3)原位凝膠的制備先將卡波姆981加入到蒸餾水中攪拌一定時間，使之充分溶脹。另向白芷提取藥液中加入細辛油、川芎油、冰片、增溶劑丙二醇、黏膜吸收促進劑月桂醇硫酸鈉、抗氧化劑亞硫酸氫鈉、滲透壓調節劑氯化鈉、金屬絡合劑EDTA-2Na攪拌至全部溶解，最后將藥液緩慢加入卡波姆凝膠中攪拌均勻，用PH調節劑氫氧化鈉調節pH值至4. 0， 0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌。將濾過液裝入帶定量噴嘴的鼻腔噴霧裝置中即得。
例51效果研究例
發明者對所發明產品進行了毒性、藥效學試驗。
一、對鼻纖毛毒性考察
將中華大蟾蜍仰臥固定，使口腔張開并固定，于上腭黏膜處滴加所制備藥液0.5ml 使完全浸沒上腭，接觸30或60分鐘后用生理鹽水洗凈藥物，分離上腭黏膜，取約3mmX3mm 大小，立即用生理鹽水洗凈血塊及雜物，黏膜面向上平鋪于載玻片上，滴加生理鹽水，蓋上蓋玻片，用400倍光學顯微鏡觀察纖毛運動情況。隨后將載玻片擱置于加有少量蒸餾水飽和的層析缸中，密閉，置于室溫環境中，此后每隔一定時間取出標本，置顯微鏡下觀察，直至纖毛停止運動，記錄纖毛持續運動的時間。生理鹽水0. 5ml作為對照，其它操作方法同上。 以給藥組的纖毛持續運動時間除以生理鹽水對照組的纖毛持續運動時間，得到纖毛持續運動時間的相對百分率。結果實施例1 12所制備供試樣品，受試液對蟾蜍上顎黏膜纖毛的毒性都較小，纖毛持續運動時間的相對百分率為95. 3士2. 40%，損害程度隨藥物濃度不同略有區別。
二、藥效學試驗
1實驗動物
健康昆明小鼠，雌 雄各半，體重18_25g。
2 方法
2. 1實驗方法
2. 1.2醋酸扭體法[0237]將60只小鼠，隨機分為6組，每只10只，稱重并編號。A組為生理鹽水對照組，鼻腔給予0.8g/kg (體重)生理鹽水，在給藥5min后腹腔注射醋酸溶液；B組為口服對照組， 灌胃給予1. 2g/kg (體重)芷冰藥液(實施例1)，給藥后30min腹腔注射醋酸溶液；C組、D 組、E組鼻腔給藥，所用藥物分別為實施例1、2、3的原位凝膠劑，給藥量為0. 8g/kg，在給藥 5min后腹腔注射醋酸溶液。每只小鼠均為腹腔注射0.6%醋酸溶液為0.1ml。F組為參照公開號為CN 1284575C發明專利的處方，根據本發明專利原位凝膠的制備工藝(實施例1) 制成的對照組，給予劑量為0. 8g/kg。
2. 1. 2 熱板法
選擇對50°C熱板痛覺反應在5 30s者60小鼠，隨機分為6組，每組10只。A組為生理鹽水對照組，鼻腔給予生理鹽水；B組為口服對照組，灌胃給予1. 2g/kg芷冰藥液；C 組、D組、E組鼻腔給藥，所用藥物分別為實施例1、2、3的原位凝膠劑，給藥量為0. 8g/kg。 F組為參照公開號為CN 1284575C發明專利的處方，根據本發明專利原位凝膠的制備工藝 (實施例1)制成的對照組，給予劑量為0. 8g/kg。
2. 2觀測指標及測定方法
2. 2.1醋酸扭體法
觀察并記錄注射醋酸溶液后出現扭體的時間及20min內出現扭體反應的次數，并
根據下式計算鎮痛率
權利要求
1.一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料白芷提取物5 15%，川芎油1 5%，細辛油1 5%，冰片0. 05 0. 15%，pH敏感型原位凝膠基質10 20 %，增溶劑3 10 %，抗氧化劑0. 5 1. 5 %，滲透壓調節劑1 5 %，黏膜吸收促進劑1 3%，金屬絡合劑0.01 0. 05%，其余為水；其中所述的白芷提取物由以下方法制備得到取白芷，加6 10倍70% 90%乙醇超聲 15 30分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克原料藥； PH敏感型原位凝膠基質為卡波姆； 所述的增溶劑為丙二醇； 所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉； 所述的滲透壓調節劑為氯化鈉； 所述的黏膜吸收促進劑為月桂醇硫酸鈉； 所述的金屬絡合劑為EDTA-2Na。
2.根據權利要求
1所述的一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的原位凝膠劑中還含有重量百分比為0. 3 0. 5%防腐劑；所述的防腐劑為三氯叔丁醇。
3.根據權利要求
1或2所述的一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的白芷提取物由以下方法制備得到取白芷，加8倍75%乙醇超聲20分鐘，減壓回收乙醇，濃縮至相當于每毫升藥液中含2克原料藥。
4.一種制備如權利要求
1所述的鼻用原位凝膠劑的方法，該方法由以下步驟組成 先向PH敏感型原位凝膠基質中加入蒸餾水攪拌至充分溶脹，另向白芷提取藥液中加入細辛油、川彎油、冰片、增溶齊IJ、抗氧化齊 、滲透壓調節齊 、黏膜吸收促進劑和金屬絡合劑， 攪拌至全部溶解，再將所藥液緩慢加入到充分溶脹的原位凝膠基質中并攪拌均勻后添加蒸餾水至100 %，最后加入ρΗ調節劑，將ρΗ值調至4. 5，經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，裝入鼻腔噴霧裝置中即得；其中，所述的PH調節劑為三乙醇胺。
5.一種制備如權利要求
2所述的鼻用原位凝膠劑的方法，該方法包括權利要求
4所述的步驟，其特征在于，還包括防腐劑的加入步驟，該步驟是在向PH敏感型原位凝膠基質中加入蒸餾水攪拌至充分溶脹前，先將防腐劑溶于所用的蒸餾水中。
專利摘要
本發明涉及以中藥為原料制成的中藥制劑，具體涉及一種治療頭痛的鼻用原位凝膠劑，該原位凝膠劑中含有以下重量百分比的原料白芷提取物5～15％，川芎油1～5％，細辛油1～5％，冰片0.05～0.15％，pH敏感型原位凝膠基質10～20％，增溶劑3～10％，抗氧化劑0.5～1.5％，滲透壓調節劑1～5％，黏膜吸收促進劑1～3％，金屬絡合劑0.01～0.05％，其余為水。本發明所述的原位凝膠劑可以治療少陰頭痛、外感風邪致偏正頭痛和痛則如破，脈微弦而緊的風冷頭痛。
文檔編號A61K31/045GKCN101933963 B發布類型授權 專利申請號CN 201010274137
公開日2011年9月14日 申請日期2010年9月3日
發明者劉強, 劉莉, 董芙蓉, 陳志良 申請人:南方醫科大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan非專利引用 (1),