專利名稱:減輕視黃酸治療副作用和/或改進療效而不干擾療效的方法
技術領域：
本發明涉及煙酸衍生物減輕由視黃酸治療引起之副作用和/或改進療效而不干 擾視黃酸療效的用途。更具體地，煙酸衍生物例如直鏈煙酸烷基酯(尤其是煙酸肉豆蔻 基酯)減輕視黃酸治療的副作用(例如但不限于緊繃(tightness)/干燥、剌痛、灼痛和 麻剌感)，如下文所述。本發明還涉及通過增加胱天蛋白酶-14(Caspase-14)和聚絲蛋白 (filaggrin)的表達來改善皮膚細胞的分化。
背景技術：
類視黃醇——維生素A (視黃醇)的天然代謝物和合成類似物——是皮膚功能的 重要調節劑。Fisher，等，Faseb J 1996;10:1002-13。因可能用于外用治療皮膚光損傷，全 反式視黃酸(維甲酸)(主要的生物活性天然類視黃醇)多年來成為一個研究熱點。1986 年有報道稱，經數月治療后，視黃酸可使皮膚更光滑、皺紋減少以及色素減少。Kligman等， J Am AcadDermatol 1986 ;15 :836-59。
皮膚長期暴露在日光下會導致一系列進行性的變化，包括皮膚肌理的喪失、表皮 和角質層逐漸變薄(Gilchrest， Br J Dermatol 1996 ;135 :867-75)、真皮表皮交界處變平 (Benedetto, Clin Dermatol 1998 ;16 :129-39)、產生色素沉著過度的區域(Gilchrest，同 上)、皺紋以及非典型形態的角質形成細胞(其可能是角化病和非黑素瘤皮膚癌的前體)的 累積(Cho等，J Am Acad Dermatol 2005 ;53 :769-74 ;Lober等，J Am AcadDermatol 2000 ; 43 :881-2)。光損傷在表皮和真皮部分均會發生，在這些部分中類視黃醇已被證明具有顯著 的藥理效應。Gendimenico等，SkinPharmacol 1993 ;6增干lj 1 :24-34 ;Varani等，J Invest Dermatol 2000 ;114 :480-6 ;Cho等，同上。在光損傷皮膚的表皮中，長期外用類視黃醇治療 導致表皮層和顆粒層厚度呈劑量依賴性增加、角質層致密、黑色素含量減少以及表皮異型 (epidermal atypia)改善。Fisher等，同上；Cho等，同上；Olsen等，J Am Acad Dermatol 1992 ;26 :215-24 ;Machtinger等，Br JDermatol 2004 ;151 :1245-52。在角質形成細胞中， 類視黃醇誘導增殖，這可能是由表皮生長因子受體活化所導致的表皮增生介導的。Rittie 等，JInvest Dermatol 2006 ;126 :732-9。
視黃酸誘導角蛋白K6、 K16和K17 (它們通常在過度增殖的表皮細胞中表達)的 表達，這表明類視黃醇在基部和/或較下部的表皮棘層中促進細胞增殖。Eichner等， Br J Dermatol 1996;135:687-95。類視黃醇還可使色素沉著過度的皮膚變淺，降低培 養黑素細胞中酪氨酸酶的活性(Hoal等，Cancer Res 1982 ;42 :5191_5 ;Kang等，Am J Clin Dermatol 2005 ;6 :245-53)，抑制增殖和脂質合成以及改變培養的人皮脂腺細胞(sebocyte)中角蛋白的表達。Zouboulis等，J Invest Dermatol 1991;96:792-7。在真 皮中，其效應包括促進成纖維細胞增殖(Varani等，同上)，促進膠原蛋白產生(Griffiths 等，N Engl J Med 1993;329:530-5)以及減少細胞外基質的降解(Fisher和Voorhees，同 上)。
真皮中膠原蛋白的降解是形成皮膚皺紋的主要因素。長期使用視黃酸使真皮修復 區中的膠原蛋白基質沉積顯著增加，這種效應似乎導致了對光損傷皮膚進行視黃酸治療時 的皺紋減少。(Cho等，同上；Kang等，同上)。
盡管視黃酸對于光損傷皮膚具有諸多優勢(Kang等，同上)，但是它常常伴有顯著 的皮膚剌激性，這限制了使用其進行治療的依從性。Lowe等，J Cosmet Laser Ther 2004; 6 :79-85。最常報道的視黃酸治療相關副作用包括皮膚上的剌激性、干燥、脫皮、紅斑以及灼 燒感。Lowe等，同上。這些副作用常常導致治療的中止。
因此，需要一種減少或消除視黃酸治療相關副作用的方法。
導致類視黃醇副作用的機制尚不完全清楚，但已知視黃酸治療削弱角質層的屏障 功會^ (其可通過TEWL測量進行評估)。Tagami等，Br JDermatol 1992 ;127 :470-5。屏 障削弱已被歸因于類視黃醇誘導的表皮增生(Varani等，Arch Dermatol Res 2003 ;295 : 255-62)以及終末分化程序的改變(Fisher等，同上)。紅斑(其反映表皮細胞因子(如 IL-I)的產生)可能是由類視黃醇剌激角質形成細胞的增殖直接導致或者由表皮屏障削弱 而導致。Wood等，J Invest Dermatol 1996 ;106 :397-403 ;Blanton等，ProcNatl Acad Sci USA 1989 ;86 :1273-7。類視黃醇誘導的角質層致密(Olsen等，同上；Machtinger，同上) 可能與屏障削弱有關，這是因為角質層厚度是屏障功能的主要決定因素(Ya-Xian等，Arch Dermatol Res 1999 ;291 :555-9 ;de Jongh等，Br JDermatol 2006 ;154 :651-7)。 煙酸衍生物已被開發用于向皮膚最佳地外用遞送煙酸(Jacobson等，Developing Topical Prodrugs for Skin Cancer Prevention. In -Fundamentals of Cancer Prevention(Alberts DS， Hess， Lisa M. 編)BerlinHeidelberg :Springer-Verlag， 2005 :139-60)，并已顯示在光損傷皮膚中促進表皮分化，從而導致角質層和表皮厚 度的增加以及皮膚屏障功能的增強(如通過TEWL速率降低來評估)。Jacobson等， ExperimentalDermatology(待發表)。煙酸衍生物還描述于美國專利No. 6， 337， 065、 6， 677， 361、6， 750， 234和6， 924， 299中，其均通過引用以整體并入本文中。 —種這樣的煙酸衍生物是煙酸肉豆蔻基酯，其被開發用于向皮膚最佳地外用遞 送煙酸。已顯示，煙酸肉豆蔻基酯在光損傷皮膚中促進表皮分化，從而導致角質層和表皮 厚度的增加以及皮膚屏障功能的增強(如通過TEWL比率降低來評估)。Jacobson等， Experimental Dermatology (待發表)。
因此，本發明的一個目的是使用煙酸衍生物來治療由視黃酸治療所引起的副作 用。本發明還涉及通過使用這些煙酸衍生物來改善皮膚細胞分化。 優選實施方案詳述
實施例1
為了研究視黃酸療法與煙酸肉豆蔻基酯(myristyl nicotinate，MN)的聯用，在患 有輕度至中度面部光損傷的對象中進行臨床研究，其中煙酸肉豆蔻基酯是增強皮膚屏障功 能的親脂性煙酸衍生物。
4[0017] 本研究所選的所有對象均為年齡在30歲到60歲之間的女性，其菲茨帕特里克 皮膚分類(Fitzpatrick Skin Classification)評分為I到IV，根據改良的格洛高分類 (Glogau Classification) I至II級界定為輕度至中度皮膚光損傷，并通過woods光可視化 掃描(woods light visual scan)確定臉部存在皮膚變色。
將所述對象隨機分配到每組20個對象的三個組中。在開始進行視黃酸治療前一 個月，其中一組(第3組)開始在整個臉部早晚施用含有5%煙酸肉豆蔻基酯的制劑。第l 組和第2組則以同樣的方式應用安慰劑制劑，其中用肉豆蔻酸肉豆蔻基酯替代了煙酸肉豆 蔻基酯。在開始進行視黃酸治療(基線)后，第1組(安慰劑/安慰劑+RA)繼續使用上述 安慰劑制劑，第2組(安慰劑/MN+RA)開始使用含有5%煙酸肉豆蔻基酯的制劑，而第3組 (MN/MN+RA)則繼續使用含有5%煙酸肉豆蔻基酯的制劑。在應用含有安慰劑或煙酸肉豆蔻 基酯的制劑后隨即在夜間使用藥物濃度為0. 025%的視黃酸治療。由于所述對象具有輕度 至中度的光損傷，因此在本研究中選擇該視黃酸強度。
在整個研究期間，還向所述對象提供了用于面部清潔和防曬的溫和型液體清潔劑 和防曬霜。清潔后，對象在整個面部應用所分給的測試保濕劑[煙酸肉豆蔻基酯(5%)或 者用肉豆蔻酸肉豆蔻基酯替代煙酸肉豆蔻基酯的安慰劑]，每天應用兩次。在本研究的用藥 階段，對象在應用測試保濕劑之后在面部應用視黃酸制劑(0.025% )，每天在夜晚應用一 次。
評價了 5%煙酸肉豆蔻基酯制劑對皮膚屏障功能之替代標志、臨床和感官剌激性 以及與視黃酸應用有關的臨床療效的影響。利用眶周皮膚活檢樣品來評估角質層的厚度， 測定經表皮水份丟失(trans印idermal waterloss， TEWL)的速率作為屏障功能的替代量 度，通過臨床分級評價耐受性，并通過臨床分級、患者自我評估以及分析活檢樣品的表皮厚 度來評估療效。
角質層致密通常伴隨著視黃酸治療而發生，而對于屏障功能增強與角質層厚度增 加相關性的研究(Ya-Xian等，同上；de Jongh等，同上)提出了一種可能性，即角質層致密 是參與視黃酸治療相關之屏障削弱的一個因素。
因此，評估了取自研究對象眶周活檢樣品的角質層厚度。在基線處和治療12周 后，經認證的皮膚科醫生從經隨機化設計之每組中隨機選擇的7個對象的面部左側或右側 收集了 2mm鉆孔活檢樣品。對所述鉆孔活檢樣品進行福爾馬林固定，包埋在石蠟中，切成 5 P m的橫切片，在載玻片上封片并進行蘇木精_伊紅染色(H&E)。
使用10倍物鏡(0. 45復消色差透鏡)的奧林巴斯倒置顯微鏡和尼康數碼CCD照 相機拍攝經H&E染色的橫切片的組織學圖像。使用ImageJ圖像分析軟件(NIH)來分析圖 像以及進行測量。測量了乳突上(supr即即illary)表皮厚度(從真皮乳突頂部到顆粒層 頂部測量)和角質層的厚度(從顆粒層頂部到角質層頂部測量)。對于每個標本來說，測量 了 5個不同的位點，并計算了平均值。
在基線處，安慰劑/麗+RA組的角質層厚度的平均值略高于安慰劑/安慰劑+RA 組，但該差異并非統計學顯著性的。已用5X煙酸肉豆蔻基酯治療一個月的MN/MN+RA組的 角質層厚度平均值高于其它兩組，但并未達到統計學顯著性(p<0.05)。然而，先前的研 究表明，光損傷皮膚經過5%煙酸肉豆蔻基酯治療3個月會引起角質層厚度增加超過50%。 因此，MN/MN+RA組的平均值與其它組的平均值相比約高出11%，這與已知的煙酸肉豆蔻基酯的作用一致。
在12周的視黃酸治療過程中，安慰劑/安慰劑+RA組中角質層厚度減少約24% (p = 0. 006，與基線處相比)，而同時使用煙酸肉豆蔻基酯和視黃酸未導致角質層厚度的減 少。在治療12周時，安慰劑/安慰劑+RA和安慰劑/MN+RA組之間角質層厚度平均值的差 異具有高度的統計學顯著性(P = 0. 005)。在12周時，MN/MN+RA組和安慰劑/安慰劑+RA 組之間角質層厚度平均值的差異也具有高度的統計學顯著性(P = 0. 003)。這些結果表明， 同時使用或者先行且同時使用煙酸肉豆蔻基酯減輕了視黃酸治療相關的角質層致密。 TEWL速率的測定提供了一種對相對皮膚屏障功能的非侵入性評估。因此，對研究 對象面部進行TEWL測量，并用作比較安慰劑組和煙酸肉豆蔻基酯治療組之屏障功能的替 代標志。對于TEWL測量來說，其設備需要特定的溫度和濕度范圍以實現最佳的運行狀態， 因此對象在測量之前需要與外界環境平衡至少20分鐘。溫度保持在66 72。 F，相對濕 度維持在15 55% 。使用與計算機連接的Dermalab設備來測量所研究對象右側臉頰皮膚 表面上兩點的TEWL，并計算水份丟失的速率。計算每個TEWL測量在1分鐘測量期間的平均 值。
在12周期間，安慰劑/安慰劑+RA組中的TEWL速率增加了約45% ，這一數值具有 高度的統計學顯著性(P < 0. 0001)。安慰劑/MN+RA和MN/MN+RA組中的TEWL速率的平均 值也有所增加，但是該變化與基線處相比不具有統計學顯著性。在12周時，安慰劑/安慰 劑+RA組和MN/MN+RA組之間的差異(p = 0. 056)顯示出趨于統計學顯著性的強烈趨勢。 這些結果表明，同時使用煙酸肉豆蔻基酯減輕了屏障損傷，而先行且同時使用則 提供了與僅僅同時使用相比更好的屏障保護。 臨床分級
為了評估視黃酸治療的耐受性和療效，在基線處、第2周、第4周、第8周和第12 周，針對面部的右側和/或左側將對象進行臨床分級以獲得療效/效果參數和剌激性/安 全性參數。
在第2周、第4周、第8周和第12周，將最嚴重的耐受性參數(如剝落/脫皮和紅
斑程度)根據3分制臨床評分表進行分級，并測定了平均值。還評估了視黃酸治療典型的
嚴重性較低的耐受性參數(包括緊繃/干燥、剌痛、灼痛和麻剌感)的發生頻率。
剝落/脫皮的程度在所有組中均非常低，并且紅斑程度也相對較低，這表明對濃
度為0. 025%的視黃酸和/或在治療前和治療期間每天兩次定期使用保濕劑具有普遍的高
耐受程度。安慰劑組和煙酸肉豆蔻基酯組之間的任一參數均不具有統計學顯著性差異，盡
管煙酸酯治療對象中的紅斑分級總是略高。
盡管剝落/脫皮或紅斑的水平低，但在本研究中觀察到視黃酸的嚴重性較低但 常見之副作用的顯著發生頻率。針對這些耐受性參數觀察到了一致的模式，即同時使用 煙酸肉豆蔻基酯降低了緊繃/干燥、剌痛和灼痛的發生頻率，并且先行且同時使用煙酸肉 豆蔻基酯進一步降低了每種所述參數的發生頻率。盡管所報道的麻剌感發生頻率相當低 (2% )，但麗/麗+RA組中該副作用的發生率降至0。
除了臨床分級以外，研究對象還完成了收集有關治療耐受性信息的自我評估問 巻。這些自我評估在所有病例中均與臨床分級平行進行，即對同樣的參數進行評估。總體 來說，結果顯示煙酸肉豆蔻基酯的使用提高了視黃酸治療的耐受性。
6[0035] 專家臨床分級、患者自我評估以及對活檢樣品之表皮厚度的分析也被用于研究煙 酸肉豆蔻基酯對視黃酸治療療效的作用。
臨床分級包括評價作為治療時間(在第2周、第4周、第8周和第12周)之函數 的色素沉著異常(dyschromia)、細紋、淺皺紋、觸覺麻木(tactile roughness)和太陽穴松 弛。盡管各組之間最初的光損傷程度存在一些差異，但是在所有三組中均觀察到了針對色 素沉著異常、細紋和淺皺紋的相似改善率。對于觸覺麻木也觀察到這樣的情形，但麗/麗+RA 組從第4周到第12周的分數持續顯示出較大的改善。在第12周時，麗/麗+RA組的太陽穴 松弛分級與安慰劑/安慰劑+RA組相比顯示出統計學顯著性的較大改善(P = 0. 02)，并且 觀察到安慰劑/MN+RA組與安慰劑/安慰劑+RA組相比的較大改善的趨勢(其未達到統計 學顯著性(P<0. 05))。
在本研究完成時，研究對象還完成了一份有關他們對療效進行評價的自我評估問 巻。這份問巻要求研究對象回答五選一的問題(非常同意、同意、既不同意也不反對、反對、 非常反對)。在使用煙酸肉豆蔻基酯的各組中，沒有一例對象對療效的評價低于安慰劑/安 慰劑+RA組對象的評價，并且與安慰劑組相比，較高比例的使用煙酸肉豆蔻基酯之研究對 象對于五個問題中的四個均認為療效得到改善。這些結果表明，同時使用或者先行且同時 使用煙酸肉豆蔻基酯不干擾視黃酸的療效，并且通過某些參數表明療效得以改善。 由于長期進行視黃酸治療與表皮增厚有關，因此還評估了每組在12周的視黃酸 治療過程中表皮厚度的變化。安慰劑/安慰劑+RA組、安慰劑/MN+RA組和MN/MN+RA組的 表皮厚度平均值在基線處時分別為37. 9、38. 8和39. 3 y m。經過12周的研究，接受視黃酸 和安慰劑霜劑組的表皮厚度平均值減少了約5%。同時接受煙酸肉豆蔻基酯組的表皮厚度 增加了約3%，而先于視黃酸且與視黃酸同時使用煙酸肉豆蔻基酯組的表皮厚度增加了約 10% 。在第12周時，安慰劑/安慰劑+RA組和MN/MN+RA組之間的差異具有統計學顯著性 (p = 0. 0007)，而安慰劑/安慰劑組和安慰劑/MN+RA組之間的差異顯示出這種趨勢但未達 到統計學顯著性(P < 0. 05)。在第12周時，安慰劑/MN+RA組和MN/MN+RA組之間的差異也 具有統計學顯著性(P = 0. 05)。
臨床分級、自我評估和表皮厚度測定的結果表明，煙酸肉豆蔻基酯并未對視黃酸 治療的療效產生負面影響。此外，該結果表明煙酸肉豆蔻基酯的使用增強了視黃酸治療的 療效。
實施例2
已顯示，胱天蛋白酶-14是調控表皮成熟的獨特的蛋白酶。這種調控由聚絲蛋白 (公認的參與皮膚細胞分化晚期的蛋白)的水解加工所致。胱天蛋白酶-14對聚絲蛋白作 用的產物阻止了UVB的光損傷以及水份丟失。參見例如Nicotera等，Nature Cell Biology 9:621-622(2007) ;Denecker等，Nature Cell Biology 9 :666-674 (2007) ， 二者均通過引 用并入本文中。
Rendl等，J. Investigative Dermatol 119 :1150-1155 (2002)(其通過引用并入 本文中)已顯示類視黃醇下調胱天蛋白酶-14。
胱天蛋白酶-14、聚絲蛋白和類視黃醇之間的相互關系提示，它們可能受煙酸肉豆 蔻基酯的影響。
為了研究上述假設，在上文提及的對象組(即，在治療期間，單獨接受安慰劑一個月繼而聯用安慰劑和視黃酸的對象，以及僅接受安慰劑一個月繼而聯用煙酸肉豆蔻基酯和 視黃酸的對象)中研究了胱天蛋白酶-14和聚絲蛋白的表達水平。
在接受3個月的安慰劑加視黃酸的對象中，發現胱天蛋白酶-14的表達平均增加 5%;而在接受3個月的安慰劑、視黃酸和煙酸肉豆蔻基酯的對象中，顯示出胱天蛋白酶-14 的表達在同一時期增加24%。
對于聚絲蛋白的表達來說，接受安慰劑、煙酸肉豆蔻基酯和視黃酸的對象顯示出 平均增加13%，而未接受煙酸肉豆蔻基酯治療的對象則未顯示變化。
如上所述，這些結果明確地建立了煙酸肉豆蔻基酯與胱天蛋白酶-14和聚絲蛋白 相互作用對皮膚細胞分化之有益影響之間的聯系。
以上描述陳述了本發明的各特征，包括用于在接受所述治療之患者中減輕視黃酸 治療的副作用和/或改善療效和/或不干擾療效的方法等，其通過施用一定量的煙酸衍生 物(如煙酸酯)來實現。優選地，所述煙酸酯是煙酸烷基酯。尤其優選的是酯部分包含10 18個碳原子的煙酸烷基酯。
向對象施用煙酸酯的方式可有不同，包括經口、時控釋放(timerelease)、靜脈內、 真皮內及其它施用形式，以及外用施用。
外用施用是指將煙酸酯應用于皮膚或粘膜(包括鼻、肺和口的表面膜)的外表面， 從而使煙酸酯穿過皮膚或粘膜的外表面并進入深部組織。在優選的形式中，通過皮膚或透 皮遞送煙酸來外用煙酸酯。"透皮遞送"是指煙酸酯擴散穿過皮膚屏障，之后在皮膚酯酶的 作用下生物轉化成煙酸。可通過在應用至皮膚(該過程稱為"涂擦")之前將煙酸酯置于油 性載體中來提高完整皮膚的吸收。被動的外用施用可包括與潤膚劑或滲透增強劑聯合將煙 酸酯直接應用到治療部位。
所述外用施用是特別優選的，并且可以通過霜劑、乳液、液體、氣霧劑、沐浴液、漱
口水、牙膏、灌食劑(gavage)或其它外用形式來實現。例如，在時控釋放應用的情形中，可
采用"貼劑"(例如在緩釋尼古丁、繃帶、包裹材料等中所使用的類型)。
所述煙酸酯以足以減輕視黃酸治療之副作用的量來施用。所使用的劑量可以并且
將會不同。
本發明還涉及用于改善成熟皮膚細胞分化的方法，其通過施用一定量的足以增加 胱天蛋白酶-14和聚絲蛋白表達的煙酸烷基酯來實現(如上所述)。增加這兩種分子的表 達導致相互作用增加，繼而導致皮膚細胞分化的改善。煙酸肉豆蔻基酯是尤其優選的。 本發明的其它方面對于本領域技術人員來說是清楚的，因而無須在此贅述。本文 使用的術語和表述用作描述性的、非限制性的術語，并且在使用這些術語和表述時不旨在 排除與所顯示及描述之特征等同的任何特征或其部分，各種修改均被認為可能在本發明的 范圍內。
8
權利要求
用于減輕視黃酸治療副作用和/或改進療效而不干擾視黃酸治療療效的方法，其包括向接受所述視黃酸治療的對象施用一定量的足以減輕所述副作用的煙酸烷基酯。
2. 權利要求
1所述的方法，其中所述煙酸烷基酯通過外用來施用。
3 權利要求
1所述的方法，其中所述煙酸烷基酯通過皮膚或透皮遞送來施用。
4. 權利要求
1所述的方法，其中所述煙酸烷基酯包含8 18個碳原子的直鏈烷基鏈。
5. 權利要求
1所述的方法，其中所述煙酸烷基酯是煙酸肉豆蔻基酯或煙酸棕櫚基酯。
6. 權利要求
1所述的方法，其包括在所述視黃酸治療的同時施用所述煙酸烷基酯。
7. 權利要求
1所述的方法，其包括在所述視黃酸治療之后施用所述煙酸烷基酯。
8. 權利要求
1所述的方法，其包括向所述對象施用所述煙酸烷基酯一段足以增加角質 層厚度或皮膚屏障功能的時間，所述煙酸烷基酯的施用先于視黃酸治療的施用。
9. 權利要求
1所述的方法，其包括向所述對象施用所述煙酸烷基酯一段足以增加所述 對象耐受視黃酸治療之能力的時間，所述煙酸烷基酯的施用先于視黃酸治療的施用。
10. 權利要求
8所述的方法，其還包括在施用所述視黃酸治療之前向所述對象施用所 述煙酸烷基酯至少一個月。
11. 權利要求
9所述的方法，其還包括在施用所述視黃酸治療之前向所述對象施用所 述煙酸烷基酯至少一個月。
12. 權利要求
1所述的方法，其中所述對象是哺乳動物。
13. 權利要求
12所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
14. 用于改善皮膚細胞分化的方法，其包括向有此治療需要的對象施用一定量的足以 增加胱天蛋白酶-14和聚絲蛋白之表達并增加它們之間相互作用從而改善皮膚細胞分化 的煙酸烷基酯。
15. 權利要求
14所述的方法，其中所述煙酸烷基酯是煙酸肉豆蔻基酯。
16. 權利要求
14所述的方法，其包括外用施用所述煙酸烷基酯。
專利摘要
本發明涉及煙酸烷基酯(特別是煙酸肉豆蔻基酯)抑制與視黃酸治療有關之副作用的用途。本發明還涉及改善皮膚細胞分化的方法，其通過施用一定量的足以增加胱天蛋白酶-14(Caspase-14)和聚絲蛋白表達的煙酸烷基酯來實現。這些分子表達的缺陷也可以用這種方式進行治療。
文檔編號GKCN101742916SQ200880009606
公開日2010年6月16日 申請日期2008年2月27日
發明者伊萊恩·L·雅各布森, 休達·基姆, 唐娜·L·科伊爾, 拉塞爾·科伊爾, 邁倫·K·雅各布森 申請人:肯塔基大學研究基金會;代表亞利桑那大學的亞利桑那校董會導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan