一種雷西莫特前藥及其制備方法和應(yīng)用

本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種雷西莫特前藥及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、前藥是指本身無(wú)活性，但在體內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后能夠有效釋放活性藥物的生物可逆衍生物。前藥一詞最早由adrian?albert于1958年提出，最初是被用來(lái)描述某個(gè)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可產(chǎn)生具有藥理作用的化合物所引用的概念，而后rautio等人進(jìn)一步完善了前藥的定義。近年來(lái)，前藥憑借其優(yōu)于原藥的溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性、代謝緩慢以及較低的毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用，成為改善活性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特性，以及降低毒副作用的重要策略。

2、前藥按照驅(qū)動(dòng)策略可分為內(nèi)源性刺激響應(yīng)前藥和外源性刺激響應(yīng)前藥。內(nèi)源性刺激響應(yīng)是目前最常獲批的的前藥激活策略，它通常利用酶或病變組織與正常組織間的微環(huán)境差異來(lái)激活前藥。例如，縮硫酮（tk）鍵是一種常用的ros響應(yīng)鍵，能夠在ros的作用下被切割斷裂，已被廣泛應(yīng)用于內(nèi)源性ros刺激響應(yīng)前藥的構(gòu)建。然而，多數(shù)研究表明，病變組織和正常組織間的有限差異往往導(dǎo)致藥物的特異性和選擇性不足，進(jìn)而導(dǎo)致治療效果不佳，并伴隨著嚴(yán)重的副作用。因此，基于tk鍵，設(shè)計(jì)一種敏感性更高、選擇性更強(qiáng)，以及能夠時(shí)空可控地，按需釋活性藥物的前藥仍是目前需要解決的一大問(wèn)題。

3、而外源性刺激響應(yīng)前藥提供了一種更有前途的前藥策略。超聲作為一種非侵入性的物理輻射源，近年來(lái)已作為外源性刺激源被用于激活超聲響應(yīng)前藥。與內(nèi)源性刺激相比，超聲激活具有諸多優(yōu)勢(shì)，首先超聲具有極高的組織穿透性，通常情況下>10?cm，更重要的是，超聲能夠?qū)崿F(xiàn)時(shí)空可控地定點(diǎn)激活，具有高度特異性，并且不受個(gè)體差異的影響。在過(guò)去的十幾年中，超聲介導(dǎo)的鍵裂解在前藥開(kāi)發(fā)中已經(jīng)得到了成功的應(yīng)用，為制備具有高度腫瘤選擇性，按需釋放活性藥物，實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的精準(zhǔn)治療提供了一種更具潛力的前藥開(kāi)發(fā)策略。

4、雷西莫特（r848）作為一種toll樣受體7/8（tlr7/8）激動(dòng)劑，已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中被證實(shí)具有良好的抗腫瘤活性，在激發(fā)免疫應(yīng)答，抑制腫瘤生長(zhǎng)方面十分有效。然而，由于r848缺乏腫瘤選擇性，給藥后會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性，導(dǎo)致其未能實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的的臨床應(yīng)用。因此，亟需開(kāi)發(fā)一種具有高度特異性和選擇性，在病灶部位按需釋放活性r848的前藥，在降低藥物毒性的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的選擇性激活。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種雷西莫特前藥及其制備方法和應(yīng)用。所述雷西莫特前藥在降低藥物毒性的同時(shí)，可實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的選擇性激活。

2、為達(dá)到此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種雷西莫特前藥，其包括載體以及負(fù)載在所述載體上的核黃素衍生物；

4、所述載體由r848-tk與mpeg-b-phea鍵合得到。

5、優(yōu)選地，所述核黃素衍生物選自核黃素四丁酸酯、核黃素四乙酸酯、核黃素四丙酸酯、核黃素2',3',4',5'-四(癸酸酯)、核黃素5'-丁酸酯、核黃素5'-乙酸酯、核黃素金剛烷酸酯、核黃素5'-(丙二酸氫酯)或丁酸核黃素中的任意一種或多種。

6、優(yōu)選地，所述載體中的r848與核黃素衍生物的質(zhì)量比為1:(1~10)。

7、優(yōu)選地，所述雷西莫特前藥具有超聲激活特性。

8、第二方面，本發(fā)明提供了一種上述雷西莫特前藥的制備方法，包括以下步驟：

9、將載體和核黃素衍生物在有機(jī)溶劑的存在下混合后，去除有機(jī)溶劑，將得到的產(chǎn)物在水中，自組裝形成膠束，得到雷西莫特前藥；

10、所述載體由r848-tk與mpeg-b-phea鍵合得到。

11、優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷或甲醇中的任意一種或多種。

12、第三方面，本發(fā)明還提供一種雷西莫特前藥在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

13、第四方面，本發(fā)明還提供一種抗腫瘤藥物，其包括上述雷西莫特前藥以及藥學(xué)上可接受的輔劑。

14、優(yōu)選地，所述抗腫瘤藥物在超聲條件下釋放雷西莫特前藥中的r848。

15、優(yōu)選地，所述超聲的頻率為0.5~3?mhz；功率為0~3?w/cm2。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

17、本發(fā)明提供了一種雷西莫特前藥，其包括載體以及負(fù)載在所述載體上的核黃素衍生物。其中，所述載體由r848-tk與mpeg-b-phea鍵合得到。本發(fā)明以r848?nps作為載體物理?yè)?dān)載脂溶性的核黃素衍生物，用于構(gòu)建可超聲激活的雷西莫特前藥。其中，核黃素衍生物作為一種脂溶性的物質(zhì)，能夠在超聲條件下被激活，進(jìn)而產(chǎn)生1o2，用于切割tk鍵，從而釋放出活性藥物r848。本發(fā)明通過(guò)制備特異性更強(qiáng)的超聲激活雷西莫特前藥，能夠有效增強(qiáng)藥物的腫瘤選擇性，實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的精準(zhǔn)治療。

技術(shù)特征：

1.一種雷西莫特前藥，其特征在于，包括載體以及負(fù)載在所述載體上的核黃素衍生物；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷西莫特前藥，其特征在于，所述核黃素衍生物選自核黃素四丁酸酯、核黃素四乙酸酯、核黃素四丙酸酯、核黃素2',3',4',5'-四(癸酸酯)、核黃素5'-丁酸酯、核黃素5'-乙酸酯、核黃素金剛烷酸酯、核黃素5'-(丙二酸氫酯)或丁酸核黃素中的任意一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雷西莫特前藥，其特征在于，所述載體中的r848與核黃素衍生物的質(zhì)量比為1:(1~10)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的雷西莫特前藥，其特征在于，所述雷西莫特前藥具有超聲激活特性。

5.一種如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的雷西莫特前藥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷或甲醇中的任意一種或多種。

7.權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的雷西莫特前藥或根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法制備得到的雷西莫特前藥在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

8.一種抗腫瘤藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的雷西莫特前藥或根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法制備得到的雷西莫特前藥以及藥學(xué)上可接受的輔劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述抗腫瘤藥物在超聲條件下釋放雷西莫特前藥中的r848。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述超聲的頻率為0.5~3?mhz；功率為0~3?w/cm2。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種雷西莫特前藥及其制備方法和應(yīng)用。所述雷西莫特前藥其包括載體以及負(fù)載在所述載體上的核黃素衍生物。其中，所述載體由R848?TK與mPEG?b?PHEA鍵合得到。本發(fā)明以R848?NPs作為載體物理?yè)?dān)載脂溶性的核黃素衍生物，用于構(gòu)建可超聲激活的雷西莫特前藥。其中，核黃素衍生物作為一種脂溶性的物質(zhì)，能夠在超聲條件下被激活，進(jìn)而產(chǎn)生1O2，用于切割TK鍵，從而釋放出活性藥物R848。本發(fā)明通過(guò)制備特異性更強(qiáng)的超聲激活雷西莫特前藥，能夠有效增強(qiáng)藥物的腫瘤選擇性，實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的精準(zhǔn)治療。

技術(shù)研發(fā)人員：沈娜,任希彤,湯朝暉,陳學(xué)思
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30