烏蘇烷型三萜衍生物在制備治療神經系統疾病藥物中的應用

本發明屬于醫藥，具體涉及烏蘇烷型三萜衍生物在制備治療神經系統疾病藥物中的應用。

背景技術：

1、阿爾茲海默病(al?zheimer's?d?i?sease，ad)又被大家稱作老年癡呆癥，隨著醫療條件和生活質量的改善，全球人口老齡化趨于上升，該病的患病人數也逐漸增多。據世界衛生組織報道，全球目前有五千多萬人患有ad，ad實質上是一種中樞神經退行性疾病，患者通常表現為記憶力下降、注意力不集中、智能喪失，嚴重的患者還會出現二便失控、生活不能自理等癥狀。可以預見ad嚴重威脅了老年人的生活質量和健康狀況，因此，對ad的治療迫在眉睫，開展對ad的研究十分具有現實意義。

2、ad的分子發病機制是復雜的，往往涉及到相互關聯的多種因素。大量的實驗、生化、神經病理和遺傳學研究所產生的證據強有力地證明了ad的病理生物學可歸因于不同性質的許多因素，從而產生了關于ad發病機制多樣性的多種理論和假說。海馬體和周圍海馬側區神經元的死亡，受影響腦區特定淀粉化蛋白或蛋白片段的異常積累通常被看做是ad的病理特征。ad的主要發病機制近年來報道較多的有β淀粉樣蛋白的過度聚集、慢性中樞神經炎癥、中樞神經元受損和tau蛋白過度磷酸化等。目前阿爾茲海默病的治療藥物存在一定的局限性，包括僅能延緩ad病程、毒副作用較大等，因此探尋新的ad治療藥物是藥物學家近些年來研究的重點。

3、烏蘇烷型三萜大多是烏蘇酸的衍生物，主要以游離或糖苷的形式存在于金櫻根、四季青、積雪草等薔薇科、忍冬科、木犀科植物中，包括α-香樹脂醇、熊果酸以及蒲公英甾醇等化合物。現代藥理學研究此類化合物具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抑菌、降血糖、保肝等活性，廣泛應用于醫藥和化妝品領域。目前獲得此類三萜化合物的方法主要為植物中直接提取分離，并在此基礎上進行化學合成或半合成進而獲得其衍生物。目前，關于烏蘇烷型三萜衍生物在治療神經系統疾病中的應用尚未見報道。

技術實現思路

1、有鑒于此，本發明的目的是提供一種烏蘇烷型三萜衍生物在制備治療神經系統疾病藥物中的應用，該烏蘇烷型三萜衍生物或其藥學上可接受的鹽可用于制備治療神經系統疾病藥物。

2、本發明提供的技術方案如下：

3、一種如下任一結構式所示的烏蘇烷型三萜衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療神經系統疾病藥物中的應用。本發明提供的新型13,28-環氧取代烏蘇烷型三萜衍生物為3β,15α,21β-三羥基-13β,28β-環氧-10-雙鍵-烏蘇烷、3β,7β-二羥基-21β-乙酰氧基-13β,28β-環氧-10-雙鍵-烏蘇烷、7β,15α,21β-三羥基-3β-乙酰氧基-13β,28β-環氧-10-雙鍵-烏蘇烷、7β,21β-二羥基-3-羰基-13β,28β-環氧-10-雙鍵-烏蘇烷、3β,7β,15α,21β,23-五羥基-13β,28β-環氧-10-雙鍵-烏蘇烷和3β,7β,21β,24-四羥基-13β,28β-環氧-10-雙鍵-烏蘇烷，結構分別如式ⅰ-式ⅵ所示：

4、

5、結構式為式ⅰ-式ⅵ的化合物均為本發明首次公開的新型13,28-環氧取代烏蘇烷型三萜衍生物。

6、上述烏蘇烷型三萜衍生物的制備方法，包括如下步驟：

7、1)發酵培養微生物，向培養基中加入熊果醇，接著進行轉化培養，除去菌絲體后得到發酵液，所述微生物為雅致放射毛霉actinomucor?elegans?cgmcc?3.3393、直立毛霉mucorerectuscgmcc?3.180、總狀毛霉mucor?racemosuscgmcc?3.20；

8、2)將所述發酵液經有機溶劑萃取后，蒸干萃取液，得到轉化粗提物，其中，有機溶劑優選乙酸乙酯；

9、3)將所述轉化物經過反相硅膠柱色譜純化，所述反相硅膠柱純化采用甲醇-水兩相系統梯度洗脫，收集合并組分；

10、4)將所述組分用反相高效液相色譜純化，得到新型13,28-環氧取代烏蘇烷型三萜衍生物式ⅰ-式ⅵ。

11、與現有技術相比，本發明利用微生物轉化技術，利用熊果醇做為底物，獲得了一類新型13,28-環氧取代烏蘇烷型三萜衍生物，通過體外神經細胞氧化應激損傷保護試驗和神經小膠質細胞炎癥試驗證實，這些化合物具有較好的神經細胞損傷修復及抗神經炎癥活性。體內ad小鼠模型實驗證實，化合物可顯著提高小鼠的學習記憶能力，可以作為治療神經系統疾病藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

技術特征：

1.一種烏蘇烷型三萜衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療神經系統疾病藥物中的應用，其特征在于，所述烏蘇烷型三萜衍生物如下任意結構式所示：

2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述治療神經系統疾病藥物為修復神經氧化應激損傷藥物。

3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述治療神經系統疾病藥物為抗神經炎癥藥物。

4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述神經系統疾病為阿爾茲海默癥。

5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物還含有藥學上可以接受的輔料。

6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥學上可接受的輔料為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的一種或幾種。

技術總結
本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種烏蘇烷型三萜衍生物在制備治療神經系統疾病藥物中的應用。本發通過體外神經細胞炎癥試驗和神經細胞氧化損傷保護試驗證實，新型13,28?環氧取代的烏蘇烷型三萜衍生物具有較好的抗神經炎癥和神經細胞損傷保護活性。同時，體內阿爾茲海默癥小鼠模型實驗證實，這些化合物可顯著提高AD小鼠的學習記憶能力，可以作為治療阿爾茲海默癥藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

技術研發人員：宋妍,陳廣通,劉瑋,潘文慧
受保護的技術使用者：南通大學
技術研發日：
技術公布日：2024/10/21