本發明涉及生物醫藥,尤其涉及di-pal-mto作為中性粒細胞胞外捕獲網抑制劑在制備治療膿毒癥的藥物中的應用。
背景技術:
1、全球每年新發膿毒癥病例3150萬,重癥敗血癥1940萬例,其中死亡例數530萬,住院死亡率高達30-50%。膿毒癥發病過程中伴隨固有免疫對危險信號的識別、激活并引發失調的系統性炎癥,是導致多器官損傷及死亡的主要原因。因此,抑制炎癥風暴的產生是治療膿毒癥、提高患者生存率的關鍵。
2、中性粒細胞在膿毒癥的病理生理過程中發揮重要作用,其產生一種特殊的胞外結構,即中性粒細胞胞外捕獲網(neutrophil?extracellular?traps,nets),在膿毒癥進展中具有突出的特征與功能。nets是中性粒細胞在病原體、內毒素、血小板等因素刺激下發生染色質解聚并釋放至胞外的dna網狀結構,其中錨定了多種蛋白及酶類,一方面nets捕獲、抑制并清除病原體,在先天免疫中起到重要的防御作用,然而另一方面,nets作用于巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞,促進白介素6(interleukin-6,il-6)、白介素1β(interleukin-1β,il-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor?necrosis?factor-α,tnf-α)、干擾素γ(interferon-γ,ifn-γ)等細胞因子產生,從而進一步放大炎癥反應。另外,nets還導致了膿毒癥凝血功能障礙、內皮及組織損傷。可見,以nets為靶點治療膿毒癥將達到減輕炎癥損傷的效果。
3、治療膿毒癥主要依靠控制感染、糾正血流動力學紊亂和對癥支持療法等綜合治療手段,僅能一定程度穩定患者的生命體征、緩解此急性病程的進展。如何進一步控制病情惡化并有效改善預后、提高生存率,是現階段難以解決的問題,其原因在于常規治療方案大部分是針對已出現的、難以糾正的異常體征,仍屬于對癥支持治療,缺乏對于發病機理進行靶向的方法,不能早期遏制疾病進展。因此迫切需要特異性靶向nets的藥物,以有效地抑制膿毒癥等疾病發生發展。
技術實現思路
1、本發明的目的在于克服現有技術的不足之處而提供特異性靶向nets的藥物di-pal-mto,提供di-pal-mto作為中性粒細胞胞外捕獲網抑制劑在制備治療膿毒癥的藥物中的應用。
2、為實現上述目的,本發明采取的技術方案為:
3、第一方面,本發明提供了di-pal-mto在制備中性粒細胞胞外捕獲網抑制劑中的應用。di-pal-mto的cas號為1349197-90-5,為米托蒽醌(mitoxantrone,mto)與棕櫚油酸結合生成的棕櫚油基脂質。
4、本發明發現了di-pal-mto抑制中性粒細胞胞外捕獲網nets的功能,阻斷nets和下游細胞作用,從而治療以nets為治療靶點的相關疾病。
5、第二方面,本發明提供了di-pal-mto在制備預防和/或治療中性粒細胞胞外捕獲網引起的疾病的藥物中的應用。
6、進一步地,所述藥物為預防和/或治療膿毒癥的藥物。
7、進一步地,所述藥物為預防和/或治療炎癥因子風暴的藥物。
8、進一步地,所述藥物為抑制免疫細胞產生炎癥因子的藥物。
9、在本發明具體實施方式中,所述免疫細胞為巨噬細胞。
10、在本發明具體實施方式中,所述炎癥因子為il-6、il-1β和tnf-α中的至少一種。
11、進一步地,所述藥物為預防和/或治療器官損傷的藥物。
12、在本發明具體實施方式中,所述器官為肺、肝和腎中的至少一種。
13、進一步地,所述藥物為中性粒細胞胞外捕獲網抑制劑。
14、進一步地,所述藥物還含有制藥學上可接受的添加劑或/和賦形劑或/和載體。
15、與現有技術相比,本發明的有益效果為:
16、本發明提供了中性粒細胞胞外捕獲網nets抑制劑di-pal-mto,di-pal-mto抑制中性粒細胞胞外捕獲網nets的功能,阻斷nets和下游細胞作用,有效抑制膿毒癥中nets引發的巨噬細胞炎癥因子風暴,從而顯著降低炎癥水平、減輕器官損傷和改善生存時間,從而達到預防和治療膿毒癥的效果。本發明為預防和治療膿毒癥提供新的解決辦法,也為di-pal-mto的臨床應用奠定了基礎。
1.di-pal-mto在制備中性粒細胞胞外捕獲網抑制劑中的應用,所述di-pal-mto的cas號為1349197-90-5。
2.di-pal-mto在制備預防和/或治療中性粒細胞胞外捕獲網引起的疾病的藥物中的應用,所述di-pal-mto的cas號為1349197-90-5。
3.根據權利要求2所述的應用,其特征在于,所述藥物為預防和/或治療膿毒癥的藥物。
4.根據權利要求3所述的應用,其特征在于,所述藥物為預防和/或治療炎癥因子風暴的藥物。
5.根據權利要求4所述的應用,其特征在于,所述藥物為抑制免疫細胞產生炎癥因子的藥物。
6.根據權利要求5所述的應用,其特征在于,所述免疫細胞為巨噬細胞。
7.根據權利要求5所述的應用,其特征在于,所述炎癥因子為il-6、il-1β和tnf-α中的至少一種。
8.根據權利要求4所述的應用,其特征在于,所述藥物為預防和/或治療器官損傷的藥物。
9.根據權利要求8所述的應用,其特征在于,所述器官為肺、肝和腎中的至少一種。
10.根據權利要求2~9任一項所述的應用,其特征在于,所述藥物為中性粒細胞胞外捕獲網抑制劑。