本發明涉及生物醫藥,尤其涉及α-萘黃酮在制備降低多黏菌素細胞毒性藥物和/或臟器毒性藥物中的應用、藥物組合物及應用。
背景技術:
1、多黏菌素(又稱多粘菌素,polymyxin)是發現于多粘桿菌(bacillus?polymyxa)培養液中的抗菌性多肽,包括a、b、c、d和e五種。其中,多黏菌素b和e已經被批準應用于臨床。多黏菌素e(又稱多黏菌素e、黏菌素,polymyxin?e),cas號:1066-17-7,英文名稱:colistin,商品名抗敵素、可立斯丁、黏菌素。臨床應用主要是硫酸鹽或甲磺酸鹽形式,即硫酸多黏菌素e和甲磺酸鹽多黏菌素e。多黏菌素b和多黏菌素e抗菌譜相似,對革蘭氏陰性腸桿菌科細菌具有較強的抗菌活性,尤其是對大腸桿菌、肺炎桿菌、鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌等細菌抗菌活性較強。
2、目前,臨床多黏菌素注射液毒性作用較大,主要表現為神經毒性和腎毒性作用,其中,腎毒性是多黏菌素臨床應用最為常見的副作用之一,也是一個比較嚴重的副作用,可能會引起患者腎功能的減退,可能會出現蛋白尿、管型尿、氮質血癥以及肌酐水平的上升;其次,臨床多黏菌素給藥也會導致潛在的神經毒性副作用,主要臨床癥狀體現為頭暈、活動減少、共濟失調、嗜睡、外周感覺異常。文獻報道,腎毒性和神經毒性是多黏菌素e臨床應用最常見的毒副作用,臨床腎毒性發生高達60%,神經毒性發生率約為7%,輕微周圍神經毒性癥狀更為明顯,發生率甚至高達100%。此外,多黏菌素還存在治療窗“窄”、耐藥性傳播等臨床應用問題(falagas?me,kasiakou?sk.toxicity?ofpolymyxins:a?systematic?reviewofthe?evidence?from?old?and?recent?studies.crit?care.2006feb;10(1):r27;velkovt,dai?c,ciccotosto?gd,cappai?r,hoyer?d,li?j.polymyxins?for?cns?infections:pharmacology?and?neurotoxicity.pharmacol?ther.2018jan;181:85-90.)。
3、為了提高多黏菌素治療效力、減少毒副作用,本領域存在提供降低多黏菌素細胞毒性、神經毒性和腎毒性的藥劑的迫切需求。
技術實現思路
1、本發明的目的在于提供α-萘黃酮在制備降低多黏菌素細胞毒性藥物和/或臟器毒性藥物中的應用、藥物組合物及應用,解決使用多黏菌素治療時產生的細胞毒性和臟器毒性(即神經毒性和腎毒性)問題。
2、為了實現上述發明目的,本發明提供以下技術方案:
3、本發明提供了α-萘黃酮在制備降低多黏菌素細胞毒性藥物和/或臟器毒性藥物中的應用,所述臟器毒性包括神經毒性和腎毒性。
4、優選的,所述多黏菌素為多黏菌素e或多黏菌素b。
5、本發明提供了一種用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物,包括α-萘黃酮和多黏菌素。
6、優選的,所述多黏菌素為硫酸多黏菌素e。
7、優選的,所述多黏菌素毒性包括細胞毒性或臟器毒性;所述臟器毒性包括神經毒性和腎毒性。
8、優選的,當所述藥物組合物用于降低細胞毒性時,所述α-萘黃酮與多黏菌素的摩爾比為(2.5~10):400。
9、優選的,當所述藥物組合物用于降低臟器毒性時,所述α-萘黃酮與多黏菌素的摩爾比為(0.25~1):1。
10、優選的,所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、緩釋片、控釋片、口服液、糖漿、注射液劑型、滴丸或凍干粉針劑型。
11、本發明提供了上述技術方案所述的用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物在制備降低多黏菌素細胞毒性藥物和/或臟器毒性藥物中的應用,所述臟器毒性包括神經毒性和腎毒性。
12、本發明采用α-萘黃酮聯合多黏菌素,與多黏菌素單獨處理組相比,細胞活力表現出一定程度的增加;具體的,在α-萘黃酮最終使用濃度為5和10μm時,pc12的細胞活力從47.6%增加至66.7%和77.5%,與多黏菌素e單獨處理時,差異均顯著。在α-萘黃酮最終使用濃度為2.5、5和10μm時,ht22的細胞活力從46.7%增加至68.7%、74.3%和83.3%,與多黏菌素e單獨處理時,差異均顯著。因而本發明采用α-萘黃酮聯合多黏菌素e處理,可顯著抑制多黏菌素e的細胞毒性作用。
13、本發明通過建立多黏菌素e致小鼠的腎臟損傷和神經毒性模型證明,α-萘黃酮聯合多黏菌素e處理可以顯著降低多黏菌素e單獨處理對致小鼠的神經毒性和腎毒性,其中,對神經毒性的保護作用主要體現為對小鼠神經行為學的改變,主要表型為α-萘黃酮聯合處理顯著恢復小鼠的運動能力;對腎毒性的保護作用主要體現為對腎臟組織病理學的改善和腎功能的改善,具體表現為α-萘黃酮聯合處理顯著減少硫酸黏菌素誘導的腎小管壞死、上皮細胞脫落及管型結構,顯著降低小鼠血清尿素氮和肌酐水平。因此,本發明采用α-萘黃酮聯合多黏菌素e,可顯著抑制多黏菌素e的細胞毒性、神經毒性和腎毒性作用。
14、本發明為解決多黏菌素臨床應用毒副作用大的問題提供了思路,能夠為臨床聯合用藥提供依據,降低多黏菌素臨床毒性副作用,從而提高臨床輸出和治療指數,可解決多黏菌素臨床治療指數低、療效不足等問題。
1.α-萘黃酮在制備降低多黏菌素細胞毒性藥物和/或臟器毒性藥物中的應用,所述臟器毒性包括神經毒性和腎毒性。
2.根據權利要求1所述的應用,其特征在于,所述多黏菌素為多黏菌素e或多黏菌素b。
3.一種用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物,其特征在于,包括α-萘黃酮和多黏菌素。
4.根據權利要求3所述的用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物,其特征在于,所述多黏菌素為硫酸多黏菌素e。
5.根據權利要求3或4所述的用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物,其特征在于,所述多黏菌素毒性包括細胞毒性或臟器毒性;所述臟器毒性包括神經毒性和腎毒性。
6.根據權利要求5所述的用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物,其特征在于,當所述藥物組合物用于降低細胞毒性時,所述α-萘黃酮與多黏菌素的摩爾比為(2.5~10):400。
7.根據權利要求5所述的用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物,其特征在于,當所述藥物組合物用于降低臟器毒性時,所述α-萘黃酮與多黏菌素的摩爾比為(0.25~1):1。
8.根據權利要求6或7所述的用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、緩釋片、控釋片、口服液、糖漿、注射液劑型、滴丸或凍干粉針劑型。
9.權利要求3~8任一項所述的用于降低多黏菌素毒性的藥物組合物在制備降低多黏菌素細胞毒性藥物和/或臟器毒性藥物中的應用,所述臟器毒性包括神經毒性和腎毒性。