孔眼的制作方法

本發明涉及一種持續釋放藥物輸送裝置/植入件，具體地，涉及一種旨在用于長期且受控地釋放一種或更多種治療劑的可移除的持續釋放藥物輸送裝置/植入件，并且更具體地，涉及一種構造成有益于移除程序的持續釋放藥物輸送裝置/植入件。

背景技術：

1、各種眼科和非眼科病癥需要向眼睛施用各種藥物。眼藥水和凝膠可以是有效的藥物輸送載體，但也可具有顯著的缺點。具體地，眼藥水與淚膜中的流體混合，但在淚膜中的停留時間可以僅為2至5分鐘。少至5％的藥物可被局部吸收；一些或所有的剩余部分被從淚囊攜帶到淚管中并最終被吸收到血流中。吸收到血流中可具有至少兩種副作用：首先，大部分藥物被浪費；其次，血流中藥物的存在可能對身體的其余部分具有有害的副作用。凝膠可更有效地粘附到眼睛，但也可使患者的視力模糊較長時間。對于一些治療，眼藥水和凝膠都需要頻繁地再施用。因此，仍然需要一種既不從其目標位置清除也不需要頻繁給藥的改進的向眼睛輸送藥物的方法。

2、鑒于眼藥水的缺點，可以理解，已經提出了多種替代方案。在已知的眼藥水的替代中包括治療，其中，包含或浸漬有藥物的結構已經被放置在眼瞼下。這樣的固體眼劑型似乎比對眼睛的眼藥水給藥的藥物治療具有顯著的潛在優點。特別地，眼部藥物輸送植入件可以幫助克服低患者順應性、傳統眼藥水和其他劑型的難以應用和頻繁誤用，以及眼藥水呈現的有限的有效藥物吸收，同時潛在地促進聚合物化學進展的有利應用和引入從其他已知藥物輸送裝置/植入件的持續/受控藥物釋放的概念。

3、作為克服局部輸送所遇到的缺點的方法，已經嘗試了用于眼睛的局部治療途徑，該局部治療途徑包括通過鞏膜(即眼睛的球形，富含膠原的外覆蓋物)直接玻璃體內注射藥物。然而，玻璃體內注射輸送途徑傾向于導致藥物的短半衰期和快速清除，而沒有獲得持續釋放能力。因此，經常需要每月注射以維持治療性眼用藥物水平，這對于許多患者是不切實際的，特別是在退行性或持續性病癥的治療中。此外，每月玻璃體內注射并非沒有風險，因為可能發生與重復注射相關的一些不希望的效應，包括結膜下出血、眼內感染、先前存在的白內障惡化、晶狀體的意外損傷和/或視網膜脫離。

4、可植入的眼內持續釋放輸送裝置/植入件具有避免由全身和局部治療(即局部給藥或玻璃體內注射)引起的缺點和并發癥的潛力。然而，盡管在本領域中已經描述和使用的各種眼植入裝置/植入件，但是還沒有達到這種治療途徑的全部潛力。

5、鑒于上述內容，本領域仍然需要改進的不可降解的持續釋放眼內藥物輸送裝置，其制造簡單，并且能夠在延長的時間段內以持續和受控的速率釋放治療劑，同時允許容易地移除。我們注意到存在一些可生物降解的植入件，但這些通常在完全降解之前持續不到一年，這是不希望的。

6、這種裝置的植入通常由注射裝置輔助。us2019083313a1和us2019091012a1公開了用于控制眼內植入件在患者眼睛內的放置的典型裝置和方法。這種裝置的收回通常通過相同的注射裝置來實現，該注射裝置通過在注射裝置的端部處利用例如鉤形拾取結構拾取主體來移除藥物輸送裝置。

7、ep3068372b1公開了一種持續釋放眼內藥物輸送裝置，其包括：(a)聚合物基質芯，其中混合有至少一種治療劑，和；(b)完全包圍所述聚合物基質材料的聚合物涂層；其中，選擇用于聚合物涂層的聚合物的交聯度調節藥物從眼內藥物裝置的釋放速率。在特定實施例中，藥物輸送裝置包括標簽或突起，以在插入或移除所述裝置期間便于其操作。然而，沒有明確公開突起如何有助于插入或移除過程。所述突起的技術特征仍不清楚。

8、wo2010141729a1公開了一種治療系統，其包括置于眼睛的光學區之外的區域上的眼睛插入件。眼睛插入件包括兩個結構：第一骨架結構和第二緩沖結構。然而，該裝置不產生治療劑的持續釋放。第一結構需要第二結構為環形，并且不有助于裝置的收回。

9、設計不可降解的持續眼內藥物輸送裝置的當前目標之一是：i)允許容易地取出所述裝置；ii)不妨礙藥物輸送裝置的植入；iii)考慮到以微尺寸制造部件的復雜性，制造簡單。

10、申請人注意到，當裝置本身較薄并因此較易碎時，上述問題尤其成問題。較薄的裝置是合乎需要的，因為它對患者造成更少的阻礙(減少視線以及給眼睛帶來不便二者)并且可以更有效地輸送治療劑。

11、另一個問題是直線化，即允許通過簡單的手術將裝置折疊以置于緊湊(非常窄)的構造，這也由本發明解決。

12、因此，需要設計持續眼內藥物輸送裝置中的特定特征以解決一個或更多個上述問題，并且需要注意的是，這種特征不應引起其他問題，例如影響持續釋放、帶來不愉快的用戶體驗。

技術實現思路

1、因此，本申請的目的是提供一種改進的持續釋放眼內藥物輸送裝置，其解決了至少一些上述問題。

2、本發明人設計了一種不能溶解的和惰性的持續釋放眼內藥物輸送裝置，用于插入眼睛的后房(或更具體地在腔隙中)。將該裝置插入眼睛的腔隙中不會引發纖維化過程，并且由于其在眼液中的惰性特性，該裝置可以在其藥物耗盡后或更早地取出，在對藥物產生不希望的副作用的情況下或取出以排隊等待確定的方案。此外，使用眼睛的腔隙作為插入部位允許裝置的尺寸使得所選擇的治療劑的持續釋放可以達到長達5年。而且，本發明包括構造成用于幫助取出裝置的孔眼。此外，發明人已經認識到制造所述眼內裝置的簡單方法，從而允許通過標準制造技術獲得產品均勻性。

3、本發明在第一方面提供了一種持續釋放眼內藥物輸送裝置，該裝置包括：細長主體、兩個(密封)端部、與至少一個端部固定連接的孔眼，

4、其中，所述細長主體進一步包括：聚合物基質芯，至少一種治療劑混合到該聚合物基質芯中；以及完全包圍所述聚合物基質材料的聚合物涂層，其中，所述孔眼構造成輔助所述裝置的收回，并且其中，所述孔眼基本上不含所述(和任何其他)治療劑。

5、本發明人因此實現了一種包括孔眼的持續釋放眼內藥物輸送裝置，該孔眼構造成輔助所述裝置的收回。

技術特征：

1.一種持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，該裝置包括：細長主體(3)，該細長主體包括兩個端部；以及孔眼(2)，該孔眼與所述細長主體的至少一個端部固定連接；

2.根據權利要求1所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述抓握部分(8)包括開口(6)。

3.根據權利要求1或2所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，該裝置還包括變窄區段(11)，該變窄區段被包含在所述連接部分(7)中或位于所述抓握部分(8)和所述連接部分(7)之間，所述變窄區段(11)便于所述藥物輸送裝置(1)的折疊。

4.根據前述權利要求1至3中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述細長主體(3)的端部(4，5)是密封的，并且密封的所述端部(4，5)不含治療劑，其中，至少一個密封端部(4，5)被所述孔眼(2)密封，優選地，所述兩個端部(4，5)被所述孔眼(2)密封。

5.根據前述權利要求1至4中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述孔眼(2)包含以下聚合物中的一種或更多種：乙烯-乙酸乙烯酯(eva)、聚(二甲基硅氧烷)或pdms、聚烯烴、聚乙烯、聚氨酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)或pmma和交聯的聚乙烯醇或其組合。

6.根據權利要求5所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，構成所述孔眼(2)的聚合物與包含在所述細長主體(3)中的聚合物相容，所述細長主體(3)的所述聚合物包括：乙烯-乙酸乙烯酯(eva)、聚(二甲基硅氧烷)或pdms、聚烯烴、聚乙烯、聚氨酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)或pmma、熱塑性聚氨酯(tpu)和交聯的聚乙烯醇或其組合。

7.根據前述權利要求1至6中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述孔眼(2)還包括連接所述抓握部分(8)和所述連接部分(7)的接合部(10)，其中，所述接合部(10)包括所述變窄區段(11)。

8.根據權利要求1至7中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述抓握部分(8)和所述連接部分(7)直接連接，并且其中，所述抓握部分(8)中的開口(6)部分地延伸到所述連接部分(7)的區段中，從而限定所述變窄區段(11)，由此所述變窄區段(11)在所述抓握部分(8)從所述細長主體(3)延伸所沿的維度上具有最小寬度，所述變窄區段(11)的最小寬度小于所述連接部分(7)的周圍區段在所述維度上的最小寬度。

9.根據前述權利要求1至8中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述裝置(1)是360°環并且所述孔眼(2)在兩個附接點(4，5)中附接到所述裝置(1)，其中，所述兩個附接點(4，5)分別密封所述裝置(1)的細長主體(3)的兩個端部，優選地，其中，所述孔眼(2)朝向所述環的中心突出。

10.根據前述權利要求1至9中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述裝置(1)處于折疊構型，該折疊構型適于用注射裝置注射到眼睛中。

11.根據前述權利要求1至10中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述孔眼(2)從所述細長主體(3)延伸一距離，該距離的范圍為1.0mm至3.5mm，優選1.5mm至3.0mm，更優選1.7mm至2.7mm，還更優選2.0mm至2.6mm。

12.根據前述權利要求1至11中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述孔眼中的開口(6)的最大寬度尺寸的范圍為0.1mm至1.0mm，優選0.2mm至0.6mm，更優選0.25mm至0.4mm。

13.根據前述權利要求1至12中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述開口(6)由兩個臂限定，這兩個臂在其相應端部處連接，其中，所述臂的最小寬度為0.15mm。

14.根據前述權利要求1至13中任一項所述的持續釋放眼內藥物輸送裝置(1)，其中，所述抓握部分(8)的在由所述開口(6)限定的平面中的橫向尺寸的范圍為0.5mm至1.4mm，優選0.6mm至0.9mm，最優選約0.7mm至0.8mm。

15.一種制備可移除的持續釋放眼內藥物輸送裝置的方法，該裝置優選地是根據前述權利要求1至14中任一項所述的裝置，所述方法包括：

技術總結
本發明涉及持續釋放眼內藥物輸送裝置，該裝置包括：細長主體、兩個密封端部、與至少一端部固定連接的孔眼，其中，所述細長主體進一步包括聚合物基質芯和完全包圍所述聚合物基質材料的聚合物涂層，至少一種治療劑混合到所述聚合物基質芯中，其中，所述孔眼構造成輔助所述裝置的收回。

技術研發人員：D·阿萊莫,F·維岑,D·尼澤
受保護的技術使用者：埃耶德制藥公司
技術研發日：
技術公布日：2024/11/4