用于治療疼痛的藥物組合物的制作方法

背景技術：

1、局部麻醉劑廣泛用于手術，以使手術部位麻醉并減輕術后疼痛，但由于其作用持續時間短，它們無法在患者經歷劇烈疼痛的整個時期提供鎮痛。當麻醉逐漸減弱(wearoff)時，給予阿片樣藥物以控制這種疼痛，最常見持續三天或更多天，直至不那么強效的鎮痛劑能夠控制疼痛。

技術實現思路

1、本公開內容尋求解決的問題是提供可給予2至14天的穩健疼痛緩解的可注射或可植入的組合物，該組合物兼備可注射和足夠黏以手動植入到手術部位中并在施用部位處保留足夠長以提供局部麻醉作用。因此，本公開內容涉及藥物組合物，其包含：

2、親脂性油；

3、分散在該親脂性油中的藥物、其鹽或其前藥(例如，鎮痛劑、麻醉劑、抗炎劑或這些的混合物)；和

4、結構化劑，其至少一部分不溶于該親脂性油中并形成凝膠。

5、本公開內容還涉及藥物組合物，其包含：

6、中鏈甘油三酯；

7、麻醉劑，其包含布比卡因(bupivacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)或其二者，并以足以在對象中減輕疼痛的量存在，并且分散在中鏈甘油三酯中；和

8、結構化劑，其包含三硬脂酸甘油酯(tristearin)、二硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、膽固醇、三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin)、二肉豆蔻酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯(trilaurin)、二月桂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯(tripalmitin)、二棕櫚酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、膽固醇、脂肪酸的聚甘油酯酯、脂肪酸的聚甘油酯、或這些的混合物。

9、本公開內容涉及藥盒，其包含：

10、注射器；和

11、本公開內容的藥物組合物，其配置在注射器內。

12、本公開內容還涉及制備藥物組合物的方法，所述方法包括：

13、a)將親脂性油和鎮痛劑、麻醉劑在高于25℃的溫度下在攪拌下混合以形成第一混合物；

14、b)將結構化劑與第一混合物在高于25℃的溫度下在攪拌和加熱下混合以形成第二混合物；以及

15、c)將第二混合物冷卻以形成藥物組合物。

16、本公開內容涉及用本公開內容的組合物治療對象的方法，其包括向有此需要的對象施用該組合物。

技術特征：

1.藥物組合物，其包含：

2.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述親脂性油包含甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、中鏈甘油三酯油、芝麻油、大豆油、蓖麻油、植物油、三丁酸甘油酯油、或這些的混合物。

3.權利要求2所述的藥物組合物，其中所述甘油三酯是飽和甘油三酯、單不飽和甘油三酯或多不飽和甘油三酯。

4.權利要求2所述的藥物組合物，其中所述甘油三酯包含中鏈甘油三酯、短鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯、或這些的混合物。

5.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述甘油三酯包含中鏈甘油三酯。

6.權利要求5所述的藥物組合物，其中所述中鏈甘油三酯包含c6-c12羧酸的甘油酯或這些的混合物。

7.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述結構化劑的熔點為約40℃至約100℃。

8.權利要求7所述的藥物組合物，其中所述結構化劑的熔點為約50℃至約85℃。

9.權利要求8所述的藥物組合物，其中所述結構化劑的熔點為約60℃至約70℃。

10.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述結構化劑包含甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸的聚甘油酯酯、或這些的混合物。

11.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述結構化劑包含三硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、膽固醇、三肉豆蔻酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、膽固醇、脂肪酸的聚甘油酯酯、脂肪酸的聚甘油酯、或這些的混合物。

12.權利要求11所述的藥物組合物，其中所述結構化劑包含單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、或這些的混合物。

13.權利要求1所述的藥物組合物，其中基于所述親脂性油的體積，所述結構化劑以所述藥物組合物的約0.1％(w/v)至約25％(w/v)的濃度存在。

14.權利要求13所述的藥物組合物，其中基于所述親脂性油的體積，所述結構化劑以所述藥物組合物的約3％(w/v)至約20％(w/v)的濃度存在。

15.權利要求13所述的藥物組合物，其中基于所述親脂性油的體積，所述結構化劑以所述藥物組合物的約3％(w/v)至約10％(w/v)的濃度存在。

16.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述治療劑包含分散在所述親脂性油中的鎮痛劑、麻醉劑、抗炎劑、交感神經阻滯劑、抗焦慮劑、大麻素、或這些的混合物。

17.權利要求16所述的藥物組合物，其中所述鎮痛劑、麻醉劑或其二者以足以在對象中減輕疼痛的量存在。

18.權利要求17所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含所述鎮痛劑。

19.權利要求18所述的藥物組合物，其中所述鎮痛劑包含非甾體抗炎藥、cox-2抑制劑、或這些的混合物。

20.權利要求19所述的藥物組合物，其中所述非甾體抗炎藥包含布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、甲芬那酸、吲哚美辛、大麻二酚、其離子對、其鹽、或這些的混合物。

21.權利要求19所述的藥物組合物，其中所述cox-2抑制劑包含依托考昔、美洛昔康、塞來昔布、其離子對、其鹽、或這些的混合物。

22.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含麻醉劑，并且所述麻醉劑是局部麻醉劑。

23.權利要求22所述的藥物組合物，其中所述麻醉劑包含基于酯的局部麻醉劑、基于酰胺的局部麻醉劑、或其前藥、或其離子對、或其鹽、或這些的混合物。

24.權利要求23所述的藥物組合物，其中所述基于酯的局部麻醉劑包含普魯卡因、阿美索卡因、苯佐卡因、丁卡因、或其前藥、或其離子對、或其鹽、或這些的混合物。

25.權利要求23所述的藥物組合物，其中所述基于酰胺的局部麻醉劑包含利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、左布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因、地布卡因、依替卡因、其前藥、或其離子對、或其鹽、或這些的混合物。

26.權利要求25所述的藥物組合物，其中所述基于酰胺的麻醉劑包含布比卡因、羅哌卡因、其鹽、其離子對、或這些的混合物。

27.權利要求26所述的藥物組合物，其中所述基于酰胺的局部麻醉劑是離子對或鹽，其包含丁酸布比卡因、棕櫚酸布比卡因、月桂酸布比卡因、肉豆蔻酸布比卡因、硬脂酸布比卡因、羥基硬脂酸布比卡因、油酸布比卡因、蓖麻油酸布比卡因、多庫酯布比卡因。

28.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含鎮痛劑、麻醉劑和抗炎劑的混合物。

29.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含鎮痛劑與麻醉劑的混合物。

30.權利要求1所述的藥物組合物，其中基于所述親脂性油的體積，鎮痛劑、麻醉劑或其二者以約2％(w/v)至約15％(w/v)的濃度存在。

31.權利要求30所述的藥物組合物，其中基于所述親脂性油的體積，所述鎮痛劑、麻醉劑或其二者以約3％(w/v)至約10％(w/v)的濃度存在。

32.權利要求1所述的藥物組合物，其中抗炎劑包含阿司匹林、塞來昔布、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘西美酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、雙水楊酸、舒林酸、托美汀、大麻二酚、其鹽、其離子對、或這些的混合物。

33.權利要求1所述的藥物組合物，其還包含輔料。

34.權利要求33所述的藥物組合物，其中所述輔料包含皮質類固醇、α-2-激動劑、哌替啶、巴比妥酸鹽、阿片劑、氯化筒箭毒堿、大麻素、美洛昔康、其鹽、或其離子對、或這些的混合物。

35.權利要求34所述的藥物組合物，其中所述大麻素是大麻二酚(cbd)。

36.權利要求33所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物與不含所述輔料的相應藥物組合物相比使用更小濃度的鎮痛劑、麻醉劑、抗炎劑、或這些的混合物來在對象中有效緩解疼痛，和/或者具有更長期的疼痛緩解作用。

37.權利要求1所述的藥物組合物，其還包含含有c2-c12醇的流變改性劑。

38.權利要求37所述的藥物組合物，其中所述流變改性劑包含乙醇、苯甲醇、或這些的混合物。

39.權利要求38所述的藥物組合物，其中所述c2-c12醇包含乙醇、苯甲醇、或這些的混合物，并且基于所述親脂性油的體積，所述c2-c12醇以所述藥物組合物的約0.5％(w/v)至約10％(w/v)存在。

40.權利要求39所述的藥物組合物，其中基于所述親脂性油的體積，所述乙醇、苯甲醇、或這些的混合物以所述藥物組合物的約1％(w/v)至約6％(w/v)存在。

41.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在對象中有效減輕疼痛持續的時間為約24小時至約14天。

42.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在對象中有效減輕疼痛持續的時間為約48小時至約96小時。

43.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在對象中有效減輕疼痛持續的時間為約96小時至約168小時。

44.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在對象中有效減輕疼痛持續的時間為約168小時至約336小時。

45.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是半固體組合物。

46.藥物組合物，其包含：

47.權利要求1所述的藥物組合物，其中當在約37℃下測量時，所述組合物的黏度為約10,000cp至約1,000,000cp。

48.權利要求1所述的藥物組合物，其中當在約37℃下測量時，所述組合物的黏度為約10,000cp至約150,000cp。

49.權利要求1所述的藥物組合物，其中在剪切之后，當在約37℃下測量時，所述組合物的黏度為約10cp至約10,000cp。

50.權利要求1所述的藥物組合物，其中在剪切之后，所述黏度通過剪切稀化行為而降低，以使得可注射。

51.藥盒，其包含：

52.權利要求51所述的藥盒，其中所述藥物組合物密封在所述注射器內。

53.權利要求51所述的藥盒，其中所述注射器還包含尺寸規格為約15至30g的針。

54.權利要求53所述的藥盒，其中所述注射器包含尺寸規格為約21至約25g的針。

55.制備權利要求1所述的藥物組合物的方法，所述方法包括：

56.權利要求55所述的方法，其中a)中的混合在約50℃至約150℃的溫度下進行。

57.權利要求56所述的方法，其中b)中將所述混合物置于密封的注射器中以冷卻。

58.權利要求57所述的方法，其還包括對所述藥物組合物進行滅菌。

59.權利要求58所述的方法，其中滅菌發生在將所述藥物組合物分配在容器中之后對所述藥物組合物進行滅菌之后，其中滅菌包含γ輻照、電子束輻照、x射線輻照、熱滅菌、蒸汽滅菌、或這些的組合。

60.用權利要求1所述的藥物組合物來治療對象的方法，其包括向有此需要的所述對象施用所述藥物組合物。

61.權利要求60所述的方法，其中在手術部位處或貼近手術部位處向所述對象施用所述藥物組合物。

62.權利要求61所述的方法，其中在傷口處或貼近傷口處向所述對象施用所述藥物組合物。

63.權利要求62所述的方法，其中在靠近傷口的部位處向對象施用所述藥物組合物。

64.權利要求63所述的方法，其中所述靠近傷口的部位是導致神經被阻斷的部位。

65.權利要求61所述的方法，其中在傷口處或貼近傷口處向所述對象施用所述藥物組合物的第一部分，并且在靠近所述傷口的部位處向所述對象施用所述藥物組合物的第二部分。

66.權利要求61所述的方法，其中施用所述藥物組合物包括通過注射器通過尺寸規格為約18至30g的針來注射所述藥物組合物、在傷口或手術部位處或者貼近傷口或手術部位處涂抹所述藥物組合物、或者這些的組合。

67.權利要求62所述的方法，其中在進行手術之前、在手術期間或在所述對象已進行手術之后，向所述對象施用所述藥物組合物。

68.權利要求67所述的方法，其還包括在向所述對象施用所述藥物組合物之后48至120小時，向所述對象施用非阿片樣鎮痛劑。

69.權利要求68所述的方法，其還包括在向所述對象施用所述藥物組合物之后72至120小時，向所述對象施用非阿片樣鎮痛劑。

技術總結
藥物組合物可包含親脂性油。藥物組合物還可包含分散在該親脂性油中的鎮痛劑、麻醉劑、抗炎劑或其混合物。藥物組合物還可包含結構化劑，所述結構化劑的至少一部分不溶于該親脂性油中并形成凝膠。

技術研發人員：布雷特·戴維斯,卡萊布·拉德,謝拉·埃里克森,蘇珊·沃伊陶萊維奇
受保護的技術使用者：反叛醫療有限公司
技術研發日：
技術公布日：2024/10/21