納米顆粒粉末制劑的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機物納米顆粒粉末制備領域，具體涉及一種制備易水分散的輔酶Q10 納米顆粒粉末制劑的方法。
【背景技術】
[0002] 輔酶Qio(coenzyme Qiq)，簡稱CoQiq。又名泛醌，是以較低的含量廣泛存在于各類生 物體組織中的脂溶性醌類化合物，也是一種類維生素物質，是線粒體呼吸鏈的必需成分，也 是重要的抗氧化劑和非特異性免疫增強劑，具有提高人體免疫力、增強抗氧化、延緩衰老和 增強人體活力等作用，能夠預防心腦血管疾病，同時為心肌細胞提供更多能量，增強心臟功 能。但是CoQ iq具有超高的疏水性(A⑶LogP = 21)，不溶于水，這導致其進入生物體內后具有 極低的有效血液濃度和生物利用率。因此，如何提高輔酶Qio的水分散性和溶解度成為一個 關鍵問題。藥物一般可通過化學修飾，或通過制備藥物納米顆粒來增加其表面積的方式來 提高其水溶解度。同時，納米粒子在體內循環時較易通過各類組織屏障，甚至致密的血腦屏 障。
[0003] 殼聚糖是一種天然可食用多糖類高分子，是甲殼素脫乙酰后的產物。而甲殼素是 作為蝦、蟹等甲殼類動物甲殼的主要成份，是地球上僅次于纖維素的第二大天然可再生高 分子。殼聚糖含有較多氨基，是一種pH響應性聚電解質類表面活性劑，在pH>~5時不溶于 水，在pH〈~5時帶上正電荷而溶于水。并能與疏水顆粒表面的負電荷相互吸引包裹在其表 面，以防止顆粒之間因疏水作用相互團聚而尺寸增加。
[0004]聚乙烯吡咯烷酮作為一種使用廣泛、生理相容性好的水溶性合成高分子，具有膠 體保護作用、成膜性、粘結性、吸濕性、增溶或凝聚作用，特別是在醫藥、食品、化妝品、滌劑、 印染、涂料、顏料和催化劑制備有著廣泛的應用其結構含有叔氨基是一種pH響應性聚電解 質類表面活性劑。
[0005] 納米顆粒的幾種常規制備方法在實際運用中存在諸多缺點。例如，球磨和高壓均 質化等方法需要相對較高的能量輸入，且所產生的顆粒在大尺寸方向上的分布有拖尾現 象。又如，反溶劑攪拌析出法制備得到的顆粒往往尺寸分布寬，且顆粒大小較難穩定控制， 各批次間顆粒尺寸的一致性也較差。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一種制備易水分散的輔酶Qiq納米顆粒粉末制劑的方法。
[0007] 本發明通過以下技術方案實現:一種制備易水分散的輔酶Qiq納米顆粒粉末制劑的 方法，是將水難溶性輔酶Q 1O的有機溶劑溶液與pH響應性聚電解質類表面活性劑的水溶液在 混合器密閉腔體中射流共混，其中所述的有機溶劑能與水互溶;收集從混合器出口流出的 懸浮液，調節懸浮液PH至pH響應性聚電解質類表面活性劑等電點以上，懸浮液產生團聚沉 降，再對沉降物進行抽濾和真空干燥，得到易水分散的輔酶Q 1O納米顆粒粉末。
[0008] 具體步驟是：
[0009] (1)分別將輔酶Qiq溶于能與水互溶的有機溶劑，pH響應性聚電解質類表面活性劑 溶于適當pH的水中。
[0010] (2)如圖1所示，將上述兩溶液在混合器密閉腔體中射流共混。其中有機溶劑能與 水互溶，有機溶劑移向水相，水難溶輔酶Q1Q溶解度因此瞬時下降而析出。該混合具有高雷諾 數，過程雖只需低能輸入，但為高能密度耗散，導致顆粒克服大表面能形成納米級尺寸的顆 粒。同時，表面活性劑吸附于顆粒表面，限制顆粒的進一步生長，并有效穩定和分散顆粒。形 成的穩定的納米懸浮液從混合器出口流出。
[0011] (3)收集懸浮液，調節懸浮液pH，pH響應性表面活性劑的電荷被中和而變為水不 溶，納米顆粒失去保護團聚沉淀，經由過濾膜抽濾，真空干燥可得輔酶Q1Q粉末。該粉末通過 回調pH和攪拌，可重新分散于水中形成穩定的納米懸浮液。
[0012] 上述方法中，混合過程為高雷諾數湍流共混，混合腔體單入口注射速度為0 . lm/s 以上。
[0013] 上述方法中所述的混合器使用非敞口密閉混合器，混合腔體含有至少兩個流體注 入口和一個流出口。
[0014] 本發明中所述pH響應性聚電解質類表面活性劑，可以是殼聚糖或聚乙烯吡咯烷 酮。通過調節pH，表面活性劑可在水溶性和水不溶性間可逆轉變，如pH〈5，殼聚糖為水溶性； pH>5，殼聚糖為水不溶。pH〈7，聚乙烯吡咯烷酮為水溶性較高;pH>7，聚乙烯吡咯烷酮水溶性 降低。
[0015] 本發明方法中溶解輔酶Qiq的有機溶劑能與水互溶，選自丙酮、四氫呋喃、DMF、DMA、 乙醇、丙醇或它們任意的混合物。
[0016]與傳統方法相比，本發明方法制備速度快，耗能低，設備體積小且易于操作。制備 的顆粒粒徑小，平均約120nm;載藥率高達93% ;輔酶Qiq成粒析出率高達86%。
【附圖說明】
[0017]圖1.納米懸濁液制備和分離干燥示意圖。
[0018] 圖2.殼聚糖穩定的輔酶Q1O納米顆粒的粒徑大小分布圖。
[0019] 圖3.殼聚糖穩定的輔酶Qiq納米顆粒的粒徑透射電鏡圖。
[0020] 圖4.殼聚糖穩定的輔酶Qiq納米顆粒重分散后的粒徑大小分布圖。
[0021] 圖5.無殼聚糖保護的輔酶Q1O納米顆粒的粒徑大小分布圖。
[0022] 圖6.原料粉末及殼聚糖保護的輔酶Qiq納米顆粒分別通過不同方法分離干燥后得 到的粉末的XRD圖。
【具體實施方式】
[0023] 實施例一:在典型實驗中，配制3mL lOmg/mLCoQio丙酮溶液和3mL 10mg/mL殼聚糖 鹽酸水溶液(pH〈5)，將兩溶液同時從混合器兩入口以相同速度注射入混合器。兩股流體在 混合器腔體中進行充分湍流混合，制備的懸濁液從混合器出口流出。注射共耗時約5s，用盛 有24mL水的容器在混合器出口接收。用動態光散射法測定其粒徑大小(平均直徑約I IOnm) 和分布(如圖2)，用透射電鏡進行形貌表征(如圖3)。調節升高懸浮液至pH>5,納米顆粒發生 團聚沉降，經由抽濾，得到沉淀物粉末，粉末可真空干燥。粉末經攪拌可重新分散于pH〈5水 溶液，平均直徑約IlOnm(如圖4)與重分散前粒徑無明顯差異。
[0024]實施例二：在對比實驗中，不添加 pH響應性表面活性劑殼聚糖。配制3mL IOmg/ mLC〇Q1Q丙酮溶液，與3mL水同時以相同速度從兩入口注入混合器腔體。兩股流體在混合器腔 體中進行充分湍流混合，制得的懸濁液從混合器出口流出。注射共耗時約5s，用盛有24mL水 的容器在混合器出口接收，用動態光散射表征其粒徑大小和分布，如圖5所示。粒徑較實施 例一大，平均直徑約800nm〇
[0025] 實施例三:在載藥率和析出率測定中，取例一中制備的納米懸濁液12mL，調節升高 懸浮液至pH>5,納米顆粒發生團聚沉降，經由抽濾，得到沉淀物粉末，立即將濾膜和粉末冷 凍干燥。干燥后根據濾膜過濾前后的質量差求出納米顆粒質量為11. lmg。干燥后納米顆粒 溶于丙酮，通過HPLC測出輔酶Qiq并計算得輔酶Qiq質量為10.4mg。載藥率(藥物質量/納米顆 粒質量）=93.3%，輔酶Qio成粒析出率(成粒藥物質量/投料藥物質量）= 10.4/12 = 86.4%。
[0026] 實施例四：在納米顆粒粉末晶態測定中，將實施例一中納米懸濁液回調PH、沉降、 過濾并真空干燥，并測定XRD。結果顯示該納米顆粒粉末在XRD中無尖銳峰(如圖6d所示），表 明為無定型態，這將易于其被人體吸收。而納米懸濁液經噴霧干燥得到的納米顆粒粉末在 XRD上出現尖銳峰(如圖6c)，表明發生了重結晶，這將降低人體對其吸收速度。
[0027]實施例五:分別使用四氫呋喃、DMF、DMA、丙醇、乙醇其他有機溶劑代替實施例一中 丙酮，配制3mL 10mg/mLC〇Q1Q有機溶液和3mL 10mg/mL殼聚糖水溶液(pH〈5)，將兩溶液同時 從混合器兩入口以相同速度注射入混合器。兩股流體在混合器腔體中進行充分湍流混合， 制備的懸濁液從混合器出口流出。注射共耗時約5s，用盛有24mL水的容器在混合器出口接 收。用動態光散射法測定其平均粒徑如表1所示。調節升高懸浮液至pH>5,納米顆粒發生團 聚沉降，經由抽濾，得到沉淀物粉末，粉末可真空干燥。粉末經攪拌可重新分散于pH〈5水溶 液，平均直徑與重分散前粒徑無明顯差異。
[0028]表 1
[0030]實施例六:使用聚乙烯吡咯烷酮代替實施例一中殼聚糖，配制3mL 1〇11^/1^0^10丙 酮溶液和3mL lOmg/mL聚乙烯吡咯烷酮(pH〈7)，將兩溶液同時從混合器兩入口以相同速度 注射入混合器。兩股流體在混合器腔體中進行充分湍流混合，制備的懸濁液從混合器出口 流出。注射共耗時約5s，用盛有24mL水的容器在混合器出口接收。用動態光散射法測定其平 均直徑約234nm。調節升高懸浮液至pH>7,納米顆粒發生團聚沉降，經由抽濾，得到沉淀物粉 末，粉末可真空干燥。粉末經攪拌可重新分散于pH〈7水溶液，平均直徑與重分散前粒徑無明 顯差異。
【主權項】
1. 一種制備易水分散的輔酶Q1Q納米顆粒粉末制劑的方法，其特征在于:將水難溶性輔 酶Qiq的有機溶劑溶液與pH響應性聚電解質類表面活性劑的水溶液在混合器密閉腔體中射 流共混，其中所述的有機溶劑能與水互溶;收集從混合器出口流出的懸浮液，調節懸浮液pH 至pH響應性聚電解質類表面活性劑等電點以上，懸浮液產生團聚沉降，再對沉降物進行抽 濾和真空干燥，得到易水分散的輔酶Q 1Q納米顆粒粉末。2. 根據權利要求1所述的制備易水分散的輔酶Q1Q納米顆粒粉末制劑的方法，其特征在 于:混合過程為高雷諾數湍流共混，混合腔體單入口注射速度為0. lm/s以上。3. 根據權利要求1所述的制備易水分散的輔酶Q1Q納米顆粒粉末制劑的方法，其特征在 于:使用非敞口密閉混合器，混合腔體含有至少兩個流體注入口和一個流出口。4. 根據權利要求1所述的制備易水分散的輔酶Q1Q納米顆粒粉末制劑的方法，其特征在 于:所述pH響應性聚電解質類表面活性劑為殼聚糖或聚乙烯吡咯烷酮。5. 根據權利要求4所述的制備易水分散的輔酶Q1Q納米顆粒粉末制劑的方法，其特征在 于:通過調節pH，表面活性劑可在水溶性和水不溶性間可逆轉變。6. 根據權利要求1所述的制備易水分散的輔酶Q1Q納米顆粒粉末制劑的方法，其特征在 于:溶解輔酶Q1Q的有機溶劑能與水互溶，選自丙酮、四氫呋喃、DMF、DMA、甲醇、乙醇或它們任 意的混合物。
【專利摘要】本發明公開了一種制備易水分散的輔酶Q10納米顆粒粉末制劑的方法。該方法是將水難溶性輔酶Q10的有機溶劑溶液與pH響應性聚電解質類表面活性劑的水溶液在混合器密閉腔體中射流共混；其中有機溶劑能與水能互溶；收集從混合器出口流出懸浮液，調節懸濁液pH至pH響應性聚電解質類表面活性劑等電點以上，懸浮液產生團聚沉降，再對沉降物進行抽濾和真空干燥，得到易水分散的輔酶Q10納米顆粒粉末。本發明制備方法快速、耗能低、設備體積小。所制備的納米顆粒尺寸小、分布窄且穩定性好，同時具有載藥率和成粒析出率高的優點。納米顆粒粉末為無定性態，這將有利于輔酶Q10在體內的快速吸收。
【IPC分類】A61K9/14, A61K47/36, A61P9/00, A61P37/04, A61K47/32, A61K31/122, A61P39/06, A61P9/10
【公開號】CN105708806
【申請號】CN201610074301
【發明人】朱正曦, 林致國, 薛懷國
【申請人】揚州大學