通過組合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的藥物組合物的制作方法

本發明涉及通過組合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的藥物組合物。本發明還涉及在使用時與硫胺化合物組合使用的藥物組合物或藥物制品。本發明還涉及用于預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥的方法。

背景技術：

晚期糖基化終末產物(“age”)是指在高血糖和氧化應激條件下，蛋白質的氨基與由糖、脂質等產生的羰基化合物之間發生非酶促反應而在體內形成的物質(美拉德反應，maillardreaction)。age是許多物質的異質性組。age結構的一種類型戊糖素是由sell等在1989年從人硬腦膜膠原分離出來的熒光物質(非專利文獻1)。

引起age積累的因素例如是羰基應激。羰基應激是指蛋白質的羰基修飾由于體內的活性羰基化合物(“rco”)而增加的狀態。例如，在糖尿病中，觀察到由于高血糖，糖衍生的羰基化合物和羰基修飾的蛋白(age)的水平升高(非專利文獻2和3)。由于腎衰竭中羰基化合物排泄減少且氧化應激增加，以及炎性疾病中氧化應激增加，所以羰基化合物的產生增強，從而觀察到羰基修飾的蛋白(age)的水平升高(非專利文獻3、4、5和6)。此外，據報道，在缺乏乙二醛酶的患者中age的水平也升高，其中乙二醛酶是用于清除羰基化合物的酶(專利文獻1)。還發現，在各種病理狀態，例如動脈粥樣硬化(非專利文獻3)、糖尿病性視網膜病變、白內障、黃斑變性等年齡相關性疾病(非專利文獻3)、酒精中毒(非專利文獻7)、自閉癥(非專利文獻8)和精神分裂癥(專利文獻1)下，組織和血液中的age水平升高。

在這些疾病中，血液中age不僅大量存在，而且還參與病理狀況的發病和進展。例如，據報道在糖尿病腎病、黃斑變性等中，age刺激細胞表面受體rage，導致病理狀況的發生和進展(非專利文獻3)。

因此，嘗試通過給藥羰基清除劑，例如吡哆胺或依達拉奉類似物以抑制age的積累，來預防age參與的嚴重疾病(病理狀況)的發病和進展以及治療這些疾病(非專利文獻3和專利文獻1)。

引文列表

專利文獻

專利文獻1：特開2009-039088號

非專利文獻

非專利文獻1：selldrandmonniervm,jbiolchem,1989,264(36),pp.21597-215602。

非專利文獻2：takeuchimasayoshi,bulletinofhokurikuuniversity,1994,no.28,pp.33-48。

非專利文獻3：nagairyojietal.,anti-agingmedicine,2010,7(10),pp.112-119。

非專利文獻4：nakayamaketal.,amjnephrol,2008,28(6),pp.871-878。

非專利文獻5：ogawasetal.,hypertension,2010,56(3),pp.471-476。

非專利文獻6：sundlietal.,peritdialint,2009,29(1),pp.89-101。

非專利文獻7：kalousovametal.,alcoholalcohol,2004,39(4),pp.316-320。

非專利文獻8：junaidma,etal.,amjmedgeneta,2004,131(1),pp.11-17。

技術實現要素：

技術問題

如上所述，已考慮對個體，尤其是向觀察到age升高或積累的患者給藥羰基清除劑，來抑制age的產生和積累。

然而，本發明人的研究發現，通過給藥相對大量的吡哆胺，降低了體內維生素b1的量。

不少于80％的維生素b1以活化形式二磷酸硫胺(チアミン二リン酸)存在于體內。二磷酸硫胺作為丙酮酸脫羧酶的輔酶介導丙酮酸脫羧，有助于產生引發檸檬酸循環所必需的乙酰coa。二磷酸硫胺還作為催化α-酮酸的氧化脫羧作用的脫氫酶以及催化酮基轉移的轉酮醇酶的輔酶，并且二磷酸硫胺有助于α-氧化。

如上所述，由于維生素b1深度參與體內的能量代謝，因此維生素b1的缺乏引起各種癥狀(維生素b1缺乏癥)，例如，腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、柯薩科夫綜合征、食欲降低和/或消化障礙。

本發明的目的是預防和/或治療維生素b1缺乏癥，所述維生素b1缺乏癥據信是由給藥特定量或更多的羰基清除劑，尤其是吡哆胺化合物而導致的。本發明的另一個目的是提供一種用于預防和/或治療維生素b1缺乏癥的藥物組合物，所述維生素b1缺乏癥可能是由給藥特定量或更多的羰基清除劑，尤其是吡哆胺化合物所引起的。

技術方案

本發明是基于以下發現完成的：對患與age有關的疾病或癥狀的患者給藥相對大量的吡哆胺化合物，降低了體內維生素b1的量，導致維生素b1缺乏，可以通過吡哆胺化合物與硫胺化合物組合給藥來預防和治療這種維生素b1缺乏癥。

本發明提供以下內容。

(i)組合的藥物組合物

(i-1)藥物組合物，所述藥物組合物通過組合以下物質形成：

(1)選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，以及

(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種硫胺化合物，

(1)中所述的吡哆胺化合物的日劑量以吡哆胺計為300mg以上。

(i-2)根據(i-1)所述的藥物組合物，其中，每100重量份的(1)中所述的吡哆胺化合物的日劑量，(2)中所述的硫胺化合物的日劑量為1至20重量份。

(i-3)根據(i-1)或(i-2)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物給藥予個體，該個體具有選自由糖尿病、糖尿病并發癥、慢性腎衰竭、慢性腎衰竭并發癥、腎病、腎炎、炎性疾病、動脈粥樣硬化、年齡相關性眼病、神經退行性疾病(包括阿爾茨海默氏型癡呆等；在下文中同樣適用)、酒精中毒、自閉癥、精神分裂癥、惡性黑素瘤、骨質疏松癥、腹膜透析中的腹膜惡化、慢性風濕病和特應性皮炎所組成的組中的至少一種疾病或癥狀。

(i-4)根據(i-1)至(i-3)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物給藥予個體，該個體具有選自由腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、食欲降低和消化障礙所組成的組中的至少一種疾病或癥狀。

(i-5)根據(i-1)至(i-4)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是用于治療晚期糖基化終末產物相關疾病以及用于預防和/或治療維生素b1缺乏癥的藥物組合物。

(i-6)根據(i-5)所述的藥物組合物，其中，所述維生素b1缺乏癥是由給藥吡哆胺化合物引起的。

(i-7)根據(i-5)或(i-6)所述的藥物組合物，其中，所述晚期糖基化終末產物相關疾病是選自由糖尿病、糖尿病并發癥、慢性腎衰竭、慢性腎衰竭并發癥、腎病、腎炎、炎性疾病、動脈粥樣硬化、年齡相關性眼病、神經退行性疾病、酒精中毒、自閉癥、精神分裂癥、惡性黑素瘤、骨質疏松癥、腹膜透析中的腹膜惡化、慢性風濕病和特應性皮炎所組成的組中的至少一種疾病。

(i-8)根據(i-1)至(i-7)中任一項所述的藥物組合物，其中，(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物各自單獨包裝或與藥學上可接受的載劑或添加劑一起包裝為獨立的制劑；并且其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制劑，和所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制劑在不同時間、同時或并行給藥予個體。

(i-9)根據(i-8)所述的藥物組合物，其中，在給藥所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制劑開始之前，向個體給藥所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制劑，或者

在給藥所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制劑開始之后，向個體給藥所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制劑。

(i-10)根據(i-1)至(i-9)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制劑，和/或所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制劑，是用于給藥的劑型，所述給藥選自由口服給藥、肌內注射、皮下注射和血管內給藥所組成的組。

(i-11)根據(i-1)至(i-7)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是在同一制劑中含有(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物的組合藥物。

(i-12)根據(i-11)所述的藥物組合物，其中，所述組合藥物是用于給藥的劑型，所述給藥選自口服給藥、肌內注射、皮下注射和血管內給藥所組成的組。

(i-13)根據(i-1)至(i-12)中任一項所述的藥物組合物，其中，將所述藥物組合物給藥予個體，該個體的選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮組成的組中的至少一種化合物具有如下水平的血清或血漿濃度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脫氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(i-14)根據(i-1)至(i-13)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物給藥予全血維生素b1濃度為30ng/ml以下的個體。

(i-15)用于治療晚期糖基化終產物相關疾病以及用于預防和/或治療維生素b1缺乏癥的化合物，所述化合物為以下(1)和(2)：

(1)選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽組成的組的至少一種吡哆胺化合物(所提供的所述吡哆胺化合物的日劑量以吡哆胺計為300mg以上)，以及

(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種硫胺化合物。

(i-16)根據(i-1)至(i-14)中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療晚期糖基化終末產物相關疾病以及用于預防和/或治療維生素b1缺乏癥的藥物組合物中的用途。

(ii)與硫胺化合物組合使用的藥物制品

(ii-1)一種藥物制品，所述藥物制品包括：

(a)包裝的藥物組合物，所述包裝的藥物組合物含有作為活性成分的、選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，以及

(b)選自由包裝說明、產品標簽、用法說明和說明書組成的組中的至少一個文件，每個文件都說明所述藥物組合物與選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一種硫胺化合物組合使用，來治療晚期糖基化終末產物相關疾病。

(ii-2)根據(ii-1)所述的藥物制品，其中，(a)中所述的包裝藥物組合物中的吡哆胺化合物的日劑量以吡哆胺計為300mg以上，且所述日劑量在(b)中進行了說明。

(ii-3)根據(ii-1)或(ii-2)所述的藥物制品，其中，所述晚期糖基化終末產物相關疾病是選自由糖尿病、糖尿病并發癥、慢性腎衰竭、慢性腎衰竭并發癥、腎病、腎炎、炎性疾病、動脈粥樣硬化、年齡相關性眼病、神經退行性疾病、酒精中毒、自閉癥、精神分裂癥、惡性黑素瘤、骨質疏松癥、腹膜透析中的腹膜惡化、慢性風濕病和特應性皮炎所組成的組中的至少一種疾病。

(ii-4)根據(ii-1)至(ii-3)中任一項所述的藥物制品，所述藥物制品用于向個體給藥，所述個體具有選自由腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、食欲降低和消化障礙所組成的組中的至少一種疾病或癥狀。

(ii-5)根據(ii-1)至(ii-4)中任一項所述的藥物制品，其中，(a)中所述的包裝的藥物組合物給藥予個體，所述個體的選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮組成的組中的至少一種化合物具有以下水平的血清或血漿濃度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脫氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(ii-6)根據(ii-1)至(ii-5)中任一項所述的藥物制品，所述藥物制品用于向全血維生素b1濃度為30ng/ml以下的個體給藥。

(ii-7)根據(ii-1)至(ii-6)中任一項所述的藥物制品，其中，所述藥物制品是用于治療晚期糖基化終末產物相關疾病的藥物。

(iii)與硫胺化合物組合使用的藥物組合物

(iii-1)一種藥物組合物，所述藥物組合物包括作為活性成分的、選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，所述藥物組合物與選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一種硫胺化合物組合使用，用于以吡哆胺計的300mg以上的日劑量來治療晚期糖基化終產物相關疾病。

(iii-2)根據(iii-1)所述的藥物組合物，其中，所述晚期糖基化終末產物相關疾病是選自由糖尿病、糖尿病并發癥、慢性腎衰竭、慢性腎衰竭并發癥、腎病、腎炎、炎性疾病、動脈粥樣硬化、年齡相關性眼病、神經退行性疾病、酒精中毒、自閉癥、精神分裂癥、惡性黑素瘤、骨質疏松癥、腹膜透析中的腹膜惡化、慢性風濕病和特應性皮炎所組成的組中的至少一種疾病。

(iii-3)根據(iii-1)或(iii-2)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物給藥予個體，該個體具有選自由腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、食欲降低和消化障礙所組成的組中的至少一種疾病或癥狀。

(iii-4)根據(iii-1)至(iii-3)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物給藥予個體，該個體的選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮組成的組中至少一種化合物具有如下水平的血清或血漿濃度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脫氧葡萄糖醛酮：20ng/m以上。

(iii-5)根據(iii-1)至(iii-4)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物給藥予全血維生素b1濃度為30ng/ml以下的個體。

(iii-6)根據(iii-1)至(iii-5)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是用于治療晚期糖基化終末產物相關疾病的藥物。

(iv)用于預防和/或治療晚期糖基化終產物相關疾病的方法

(iv-1)一種用于預防和/或治療晚期糖基化終產物相關疾病的方法，所述方法包括同時或分別向個體給藥

(1)選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，以及

(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種硫胺化合物，

所述吡哆胺化合物的日劑量以吡哆胺計為300mg以上。

(iv-2)根據(iv-1)所述的方法，其中，所述晚期糖基化終末產物相關疾病是選自由糖尿病、糖尿病并發癥、慢性腎衰竭、慢性腎衰竭并發癥、腎病、腎炎、炎性疾病、動脈粥樣硬化、年齡相關性眼病、神經退行性疾病、酒精中毒、自閉癥、精神分裂癥、惡性黑素瘤、腹膜透析中的腹膜惡化、慢性風濕病和特應性皮炎所組成的組中的至少一種疾病。

(iv-3)根據(iv-1)或(iv-2)所述的方法，其中，所述個體具有選自由腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、食欲降低和消化障礙所組成的組中的至少一種疾病或癥狀。

(iv-4)根據(iv-1)至(iv-3)中任一項所述的方法，其中，所述個體的選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮組成的組中的至少一種化合物具有如下水平的血清或血漿濃度：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脫氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(iv-5)根據(iv-1)至(iv-4)中任一項所述的方法，其中，所述個體的全血維生素b1濃度為30ng/ml以下。

(v)用于預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥的方法

(v-1)一種用于預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥的方法，所述方法包括同時或分別向個體給藥

(1)選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，以及

(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種硫胺化合物，

在給藥所述吡哆胺化合物之前，個體中的選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮組成的組中的至少一種化合物的血清或血漿濃度如下所示：

(a)戊糖素：45ng/ml以上，

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上，

(c)3-脫氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

(v-2)根據(v-1)所述的方法，其中，所述維生素b1缺乏癥是由給藥吡哆胺化合物所引起的。

本發明的有益效果

通過本發明，可以預防和/或治療由給藥大于等于特定量，特別是不少于300mg/天的吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥。具體地，本發明可以通過給藥吡哆胺化合物抑制age的產生和積累，來預防或改善由于age的產生和積累所導致的癥狀和病理狀況，并且能夠預防和/或治療由給藥大于等于上述量的吡哆胺化合物而導致的維生素b1缺乏癥，其中維生素b1缺乏癥顯示出選自由腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、食欲降低、消化障礙等組成的組中的至少一種癥狀。

附圖說明

圖1顯示了通過監測血漿戊糖素濃度來評價給藥吡哆胺化合物對精神分裂癥患者的效果的結果(參考實驗例)。縱軸表示血漿戊糖素濃度(ng/ml)，橫軸表示吡哆胺化合物的給藥天數。

圖2顯示了向兩名精神分裂癥患者(id：no.3和id：no.6)給藥吡哆胺化合物(吡哆胺二鹽酸鹽：圖2中稱為“pm”)和硫胺化合物(呋喃硫胺：圖2中稱為“vb1”)的方案，并顯示了這些患者隨時間測量的全血維生素b1(vb1)的量、血清吡哆胺(pm)的濃度、吡哆醛(pl)的濃度和吡哆醇(pn)的濃度。星狀符號表示懷疑韋尼克氏腦病的時間點，實心圓表示韋尼克氏腦病消失的時間點。

圖3顯示了向六個腎功能減退的人給藥吡哆胺化合物(吡哆胺二鹽酸鹽)之后，吡哆胺(不變形式：□)、吡哆醛(pl：δ)、4-吡哆酸(4-pa：◇)和吡哆醇(pn：◆)的血清濃度的變化。橫軸表示給藥吡哆胺化合物之后的時間(小時)。

圖4顯示了添加了吡哆胺二鹽酸鹽(終濃度：5μg/ml、50μg/ml、500μg/ml)或吡哆醛鹽酸鹽(終濃度：5μg/ml、50μg/ml、500μg/ml)的人全血(樣品)中維生素b1濃度的變化。圖4a顯示了孵育1小時時樣品的測量結果，圖4b顯示了孵育16小時時樣品的測量結果。在圖4a和圖4b中，各自的上部顯示了全血維生素b1的濃度，下部顯示了人全血維生素b1的濃度(孵育前)(bl：基線)與孵育后維生素b1的濃度之間的差異。

具體實施方式

1、組合藥物組合物

本發明的藥物組合物通過組合以下物質形成：(1)選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，以及(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種硫胺化合物。

如本文所使用的，術語“吡哆胺化合物”是指選自由吡哆胺(iupac名稱：4-(氨甲基)-5-(羥甲基)-2-甲基吡啶-3-醇)及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一個成員。這些化合物可以單獨使用或兩種以上組合使用。

藥學上可接受的鹽的實例包括但不具體限于：與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，或有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的酸加成鹽；鈉、鉀(其為堿金屬鹽)、鎂、鈣(其為堿土金屬鹽)、鋁等的無機鹽；與有機堿如甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽；銨鹽；等等。與鹽酸形成的酸加成鹽，及鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機鹽是優選的；吡哆胺二鹽酸鹽是最優選的。

如下所示，當吡哆胺化合物被體內吸收時，由于激酶的活性而被磷酸化，從而轉化為5'磷酸吡唑胺(pmp)。由于氧化酶活性，pmp進一步轉化成5'磷酸吡哆醛(plp)。該plp是吡哆胺化合物在體內的活化形式。由于磷酸酶活性，plp進一步去磷酸化，從而轉化為吡哆醛(pl)。由于氧化酶的活性，pl進一步被代謝成4-吡哆酸(4-pa)。

吡哆胺(pm)的代謝途徑

如本文所使用的，術語“硫胺化合物”是指選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一個成員。這些化合物可以單獨使用或兩種以上組合使用。

硫胺衍生物可以是二硫化物形式、酰基形式或它們的混合物。硫胺衍生物的實例包括雙硫胺、二硫化硫胺、硫胺二鯨蠟基硫酸酯鹽、苯磷硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺、雙苯酰硫胺、賽可硫胺(cycotiamine)、辛硫胺、蒜硫胺、丙硫硫胺、硫胺四氫糖基二硫化物、地賽硫胺、雙丁酰硫胺、雙異丁硫胺、二硫化磷酸硫胺、焦磷酸硫胺、賽可硫胺、乙基二硫硫胺等。硫胺衍生物優選為選自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺、雙苯酰硫胺、苯磷硫胺、羧化輔酶和二硫化硫胺組成的組中的至少一個成員，更優選為選自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺組成的組中的至少一個成員，甚至更優選為呋喃硫胺。

硫胺或其衍生物的藥學上可接受的鹽的實例包括但不具體限于：與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，或有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的酸加成鹽；鈉、鉀(其為堿金屬鹽)、鎂、鈣(其為堿土金屬鹽)、鋁等的無機鹽；與有機堿如甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽；銨鹽；等等。與鹽酸形成的酸加成鹽，及鈉、鉀、鎂，鈣、鋁等的無機鹽是優選的；且與無機酸如鹽酸和硝酸形成的酸加成鹽是最優選的。

硫胺化合物優選為選自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺、雙苯酰硫胺、苯磷硫胺、羧化輔酶、二硫化硫胺及它們的鹽；氯化硫胺鹽酸鹽；硫胺硝酸鹽；以及地賽硫胺鹽酸鹽所組成的組中至少一個成員，更優選為選自由辛硫胺、丙硫硫胺、呋喃硫胺及它們的鹽所組成的組中的至少一個成員，甚至更優選為呋喃硫或其鹽(如呋喃硫胺鹽酸鹽)。

如本文所使用的，表述“通過組合形成”含義包括本發明的藥物組合物的以下情況：

(i)以在同一制劑(組合藥物)中以混合物的形式包含吡哆胺化合物和硫胺化合物，

(ii)將僅有吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和僅硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑，各自包裝成獨立的制劑，并作為組合(試劑盒)出售，

(iii)僅有吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和僅有硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑是獨立的制劑，并且作為一個包裝組合出售，或

(iv)將僅有吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和僅有硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑，各自包裝成獨立的制劑，通過獨立的分銷渠道出售，而在使用時組合使用。

更特別地，本發明的“通過組合形成的藥物組合物”可以這樣的方式使用：將吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑在不同時間、同時或并行地給藥予個體，而不管在分銷階段(包括銷售)中的吡哆胺化合物和硫胺化合物采取的是什么形式。上述用法包括以下用法：在給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑開始之前，向個體給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑；和，在給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑開始之后，向個體給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑。

本文中表述“含有吡哆胺化合物的制劑”是指含有吡哆胺化合物與一種以上的其他成分組合的制劑，表述“含有硫胺化合物的制劑”是指含有硫胺化合物與一種以上其他成分組合的制劑。含有吡哆胺化合物的制劑和含有硫胺化合物的制劑分別與僅由吡哆胺化合物組成的制劑和僅由硫胺化合物組成的制劑是有區別。其它組分的實例包括用于下述制劑的載劑和添加劑。

吡哆胺化合物的日劑量以吡哆胺計為300mg以上。吡哆胺化合物的最小日劑量以吡哆胺計為300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，可以從中適當選擇更優選的最小劑量。當最小日劑量(mg/天)轉化為每kg體重的量時，假設體重為60kg，最小日劑量以吡哆胺計為5mg/kg、6.7mg/kg、8.3mg/kg、10mg/kg或13.3mg/kg。最大日劑量以吡哆胺計為2000mg、3000mg、4000mg、5000mg或10000mg，可以從中適當選擇更優選的最大劑量。就每kg體重的量而言，假設體重為60kg，最大日劑量以吡哆胺計為33.3mg/kg、50.0mg/kg、66.7mg/kg、83.3mg/kg或166.7mg/kg。

當如上所述，吡哆胺化合物的日劑量以吡哆胺計為300mg以上時，體內的維生素b1的濃度降低，因此可能發生副作用維生素b1缺乏癥。這在體重輕的個體，如老人和兒童中尤為明顯。即使個體體重不輕，隨著吡哆胺化合物的日劑量增加，即以300mg以上、400mg以上、500mg以上、600mg以上、700mg以上和800mg以上順序遞增，也往往會發生副作用。

吡哆胺化合物可以上述劑量一天給藥一次。如果需要，日劑量可為一天給藥二份、三份、四份或五份，且優選一天給藥兩份或三份。

可以在預防或治療疾病所需的一段時間持續給藥吡哆胺化合物。例如，給藥期為1周、4周、10周、20周、30周或50周或更長，可以從中適當選擇更優選的給藥期。可以每天、每隔一天或每三天給藥吡哆胺化合物，優選每天給藥。每5天到7天可大約停用一天。

硫胺化合物的日劑量沒有具體的限制，可以應用分散維生素制劑中的硫胺含量。例如，硫胺化合物的最小日劑量以硫胺計為每天1mg、2mg、5mg或10mg或更多，可以從中適當選擇更優選的最小劑量。最大日劑量以硫胺計為50mg、100mg、300mg、或500mg，可以從中適當選擇更優選的最大劑量。

每100重量份的吡哆胺化合物的日劑量，硫胺化合物的日劑量為1重量份至20重量份。下限優選為1重量份、1.5重量份或3重量份。上限優選為10重量份、15重量份或20重量份。

硫胺化合物可以上述劑量一天給藥一次。如果需要，日劑量可為一天給藥二份、三份、四份或五份，優選一天給藥兩份或三份。

硫胺化合物的給藥期為10至50周，更優選為20至30周；然而，硫胺化合物的給藥可以在吡哆胺化合物給藥結束的同時結束。硫胺化合物可以每天、每隔一天或每三天給藥，優選每天給藥。每5到7天可大約停用一天。硫胺化合物可以與吡哆胺化合物給藥相同的方式來給藥。

通過例如口服給藥、肌內注射、皮下注射和/或血管內給藥，吡哆胺化合物和硫胺化合物可以各自單獨給藥，或作為含有與其組合的一種或多種其它成分的制劑(含有吡哆胺化合物的制劑和含有硫胺化合物的制劑)給藥。

含有吡哆胺化合物和/或硫胺化合物的制劑，可以通過使用吡哆胺化合物和/或硫胺化合物與用于制劑的一種或多種合適的載劑或添加劑組合來制備。根據制劑的劑型，選擇制備制劑時可以使用的載劑和添加劑。實例包括廣泛用于典型藥物的那些，例如，賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、增味劑、增香劑、表面活性劑等。

對于口服給藥的制劑的劑型沒有具體限制，實例包括片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包括硬膠囊和軟膠囊)、流體、丸劑、懸浮液、乳劑等。用于腸胃外給藥的制劑的劑型包括注射劑、滴劑、栓劑、滴鼻劑、用于經肺給藥的制劑等。

當制備固體口服制劑，如片劑、粉劑、顆粒劑、丸劑和膠囊的形式的制劑時，可用載劑的實例包括下述：賦形劑，如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸、甲基纖維素、甘油、藻酸鈉和阿拉伯膠；粘合劑，如單糖漿、液體葡萄糖、液體淀粉、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇和磷酸鉀；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、粉狀瓊脂、粉狀褐藻淀粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制劑，如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氫化油；吸收促進劑，如月桂基硫酸鈉；保濕劑，如甘油和淀粉；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠態硅酸；潤滑劑，如純化滑石、硬脂酸鹽、粉狀硼酸和聚乙二醇；等等。可選地，為片劑提供包衣，以提供糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、薄膜包衣片劑、雙層片劑、多層片劑等。

當制備丸劑(其為固體口服制劑)形式的制劑時，可用載劑的實例包括：賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如粉狀阿拉伯膠、粉狀黃蓍膠和明膠；崩解劑如褐藻淀粉和瓊脂；等等。

當制備膠囊(其為固體口服制劑)形式的制劑時，其通過混合活性成分與上述一種或多種載劑，并且用混合物填充硬膠囊、軟膠囊等來制備。

當制劑是液體制劑時，其可采取水基或油基懸浮液、溶液、糖漿或酏劑的形式，并且可以根據常規方法，使用一種或多種常用的添加劑來制備。

當制備注射劑形式的制劑時，可用載劑的實例包括：稀釋劑如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇和聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；ph調節劑如檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉；緩沖液如磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸氫鈉和檸檬酸鈉；穩定劑如焦亞硫酸鈉、edta、巰基乙酸和硫代乳酸；用作冷凍干燥劑中的粘合劑的糖類如甘露醇、肌醇、麥芽糖、蔗糖和乳糖；等等。在這種情況下，藥物制劑中可摻入足以制備等滲溶液的葡萄糖或甘油。溶液中也可以加入一般的增溶劑、舒緩劑、局部麻醉劑等。可以通過添加這些載劑，根據常規方法制備皮下、肌內和靜脈內注射劑。

當制備滴劑形式的制劑時，其可以通過將待給藥的化合物溶解在諸如生理鹽水或林格氏溶液的等滲電解質輸液制劑中來制備。

在將吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑，各自包裝成獨立的制劑并在使用時組合使用的情況下(上述關于表述“通過組合形成”的描述中的(ii)和(iv))，吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑可以在給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑開始之前給藥或與其并行給藥。在另一個實施方式中，硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑可以在給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑開始之前給藥或與其并行給藥。當然，也可以同時給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑。

當在給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑開始之前給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑時，可以在給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑開始前3天內起始給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑。優選在給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑開始前2天內，更優選24小時內，甚至更優選在12小時內且最優選在3小時內，起始給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑。

當在給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑開始之前給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑時，可以在給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑開始前3天內，優選2天內，更優選24小時內，甚至更優選在12小時內且最優選在3小時內，起始給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑。

吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑的給藥期，以及硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑的給藥期如上所述。

當吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑與硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑并行給藥時，如上所述，給藥包括以下實施方式：(a)同時起始給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑；(b)在給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑開始之前，起始給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑；以及(c)在給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑開始之前，起始給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑。(a)同時起始給藥吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑，和給藥硫胺化合物或含有硫胺化合物的制劑是優選的。如本文所使用的，表述“并行給藥”是指不管制劑是否同時給藥，所形成的源自不同制劑的兩種以上的活性成分一起存在于體內的狀態。例如，如果在給藥制劑a開始之后給藥制劑b，則當制劑b的給藥形成，制劑b的活性成分與較早時候出現在體內的制劑a的活性成分一起存在于體內的狀態時，可將制劑a和制劑b描述為并行給藥。

吡哆胺化合物和硫胺化合物被包含在同一制劑中的組合藥物是包括吡哆胺化合物和硫胺化合物的藥物。此外，組合藥物可通過將這些化合物與一種或多種上述用于制劑的載劑或添加劑組合使用來制備。

硫胺化合物與吡哆胺化合物的比例沒有具體的限制，硫胺化合物:吡哆胺化合物的重量比例如為1:1至1:500，優選為1:5至1:60，更優選為1:10至1:50。

根據劑型，制備的組合藥物可一天給藥一次，使得吡哆胺化合物和硫胺化合物的日劑量落在上述范圍內。如果需要，制備的組合藥物可一天給藥二份、三份、四份或五份，且優選每天兩份或三份，使得日劑量落在上述范圍內。

組合藥物可以通過口服給藥或腸胃外給藥(肌內注射、皮下注射、血管內給藥、直腸給藥、經鼻給藥、經肺給藥等)來給藥。劑型可以根據上述制備方法來制備。

可以給藥本發明的藥物組合物用于預防和/或治療維生素b1缺乏癥。維生素b1缺乏癥優選為例如由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥。可以通過已知方法，測量還包括血細胞的血液(也稱為“全血”)中的維生素b1濃度來進行維生素b1缺乏癥的診斷。例如，根據使用srl公司的lc/ms/ms的測量值，血液(全血)維生素b1濃度的參考值為24ng/ml至66ng/ml。因此，當個體中血液維生素b1的濃度接近參考值范圍的較低區域時，個體表現出患維生素b1缺乏癥的較大趨勢。這樣的個體中，血液維生素b1的濃度例如為30ng/ml以下，優選為25ng/ml以下，更優選為小于24ng/ml。本文使用的維生素b1的濃度是指總維生素b1的濃度，包括硫胺和硫胺的體內代謝物磷酸酯(二磷酸硫胺)。

此外，例如，即使當個體中的血液維生素b1濃度在參考值范圍內時，尤其是當其超過30ng/ml時，或者甚至當個體中的維生素b1濃度未知時，還可以根據出現選自由腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、食欲降低、消化障礙所組成的組中的至少一種癥狀，來診斷個體患有維生素b1缺乏癥。

在另一個實施方式中，本發明的藥物組合物可以用于預防和/或治療由當吡哆胺化合物或含有吡哆胺化合物的制劑以300mg以上的日劑量給藥(以吡哆胺計)時，所引起的選自由腳氣病、軸視神經炎、多發性神經炎、韋尼克氏腦病、食欲降低、消化障礙所組成的組中的至少一種疾病或癥狀(維生素b1缺乏癥)，優選選自由軸向視神經炎、多發性神經炎和韋尼克氏腦病所組成的組中的至少一種疾病或癥狀(維生素b1缺乏癥)，甚至更優選韋尼克氏腦病。可以通過預防和/或治療韋尼克氏腦病來預防韋尼克氏腦病的后遺癥科爾薩科夫綜合征的發生。

本發明的藥物組合物可優選給藥予患有age相關疾病的患者。age相關疾病是指血清或血漿中的age水平接近、等于或超過由age標準測量方法測量的參考值范圍的上限的狀態，而不管疾病是否為由于age積累而發展的疾病還是由于疾病導致age水平高的疾病。

age的實例包括戊糖素、交聯劑(クロスリン)、咪唑啉酮、羧甲基賴氨酸(cml)、羧甲基精氨酸(cma)、吡咯素(ピラリン)等。

其中，血清或血漿中的戊糖素和羧甲基賴氨酸的參考值例如如下。

戊糖素

通過elisa法，使用fsk戊糖素(伏見制藥有限公司)測量的血漿戊糖素濃度的參考值為9.15ng/ml至43.1ng/ml。在根據下述參考實驗例項2-2用酸處理血漿后，使用lc/ms/ms測量的血漿戊糖素濃度的參考值也與通過elisa方法測量的上述參考值相同。因此，當血漿戊糖素濃度大于45ng/ml，優選大于50ng/ml，更優選大于55ng/ml時，該狀態可被定義為age相關疾病。

羧甲基賴氨酸(cml)

通過elisa法測量的血漿cml濃度的參考值為2.65μg/ml至6.23μg/ml。因此，當血漿cml濃度大于6.5μg/ml，優選大于7.0μg/ml，更優選大于7.5μg/ml時，該狀態可被定義為age相關疾病。

age相關疾病還可以包括3-脫氧葡萄糖醛酮(3-dg)、乙二醛(go)、甲基乙二醛(mgo)等的血清和/或血漿濃度高的狀態，其中3-脫氧葡萄糖醛酮(3-dg)、乙二醛(go)、甲基乙二醛(mgo)等本身不是age，但是為age的前體。

此外，當將本發明的藥物組合物應用于個體時，為了預防性地和/或在早期起始治療，本發明的藥物組合物可以給藥予：血漿戊糖素濃度大于30ng/ml，優選大于35ng/ml的個體；血漿cml濃度大于4.5μg/ml，優選大于5.5μg/ml的個體；或血漿3-dg濃度大于12.00ng/ml，優選大于16.00ng/ml的個體。此外，由于健康個體中的血漿甲基乙二醛(mgo)濃度為123.0±37.0nmol/l，而2型糖尿病患者中的血漿甲基乙二醛(mgo)濃度為189.3±38.7nmol/l，本發明的藥物組合物也可以給藥予血漿mgo濃度大于160nmol/l，優選大于180nmol/l的個體。

此外，給藥本發明的藥物組合物的其它age相關疾病的實例包括糖尿病、糖尿病并發癥(如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性角膜病變、糖尿病性腎病和糖尿病性神經病變)、慢性腎衰竭、慢性腎衰竭并發癥(如血管疾病和骨骼疾病)、腎病、腎炎、炎性疾病、動脈粥樣硬化、年齡相關性眼病(如白內障、瞼裂斑、球狀體變性和黃斑變性)、神經退行性疾病(如帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥和阿爾茨海默型癡呆)、酒精中毒、自閉癥、精神分裂癥、惡性黑素瘤、骨質疏松癥、腹膜透析中的腹膜惡化、慢性風濕病、特應性皮炎等。給藥本發明的藥物組合物的疾病更優選為選自由糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性角膜病變、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、慢性腎衰竭、動脈粥樣硬化、白內障、黃斑變性、酒精中毒、骨質疏松癥、腹膜透析中的腹膜惡化和精神分裂癥所組成的組中的至少一種疾病，甚至更優選為選自由糖尿病性視網膜病變、糖尿病性角膜病變、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、慢性腎衰竭、腹膜透析中的腹膜惡化和精神分裂癥所組成的組中的至少一種疾病，最優選為精神分裂癥。

此外，本發明的藥物組合物還可以應用于隨著衰老而發展和/或進展的疾病。這些疾病的實例包括血管疾病(如動脈粥樣硬化、中層硬化和小動脈硬化)、肌肉骨骼疾病(如骨質疏松癥、類風濕性關節炎和后縱韌帶骨化癥)、神經系統疾病(例如，帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、阿爾茨海默型癡呆)、眼科疾病(白內障、瞼裂斑、球狀體變性和黃斑變性)、皮膚病(惡性腫瘤、老年性干燥癥、老年性色素斑)等。

2、與硫胺化合物組合使用的藥物制品或藥物組合物

在一個實施方式中，本發明包括含吡哆胺化合物的藥物制品或藥物組合物，該藥物制品或藥物組合物與硫胺化合物組合使用。該藥物制品或藥物組合物用于預防和/或治療age相關疾病。特別地，藥物制品或藥物組合物可以用于預防和/或治療age相關疾病。

(1)與硫胺化合物組合使用的藥物制品

本發明的藥物制品包括以下(a)和(b)：

(a)包裝的藥物組合物，所述包裝的藥物組合物含有作為活性成分的、選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，以及

(b)選自由包裝說明、用法說明、說明書和產品標簽組成的組中的至少一個文件，每個文件都說明所述藥物組合物與至少一種硫胺化合物組合使用來治療age相關疾病，所述硫胺化合物選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽所組成的組。

(a)中的“吡哆胺”、“其藥學上可接受的鹽”和“藥物組合物”如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上面的描述也可以適用在這里。吡哆胺化合物的日劑量、給藥吡哆胺化合物的方法和吡哆胺化合物的給藥個體(個體)也如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上面的描述也可以適用在這里。

此外，(b)中的“硫胺”、“其衍生物”、“其藥學上可接受的鹽”和“age相關疾病”如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上面的描述也可以適用在這里。與吡哆胺化合物組合使用的硫胺的劑量、給藥硫胺化合物的方法和硫胺化合物的給藥個體(個體)也如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上面的描述也可以適用在這里。

(b)中的術語“包裝說明”是指與藥物一同提供的正式文件，給出了適當使用藥物的必要信息，其依照日本藥事法對應于附件(也稱為包裝插頁)，依照歐盟法規對應于產品特性概要(summaryofproductcharacteristics，spc或smpc)，依據美國聯邦法規對應于美國包裝說明(uspi)，以及其他國家的等效文件。

這些文件中描述的條款具體規定為：對于日本的附件，在“藥事法”第52、54、68-4條等(如必要，參見藥事局于1997年4月25日發出的第606和607號通知和/或相關通知)中；對于歐盟的產品特性概要，在2001/83/ec法規第11條等(如必要，參見“關于smpc和/或相關準則的指南”)中；以及對于美國的美國包裝說明，在21cfr201.100等(如必要，參見21cfr201.57和/或相關的聯邦法規)中。這些條款通常包括關于例如適應癥，劑量和給藥，給藥方法、警告和/或禁忌癥的信息。

在美國，21cfr201子部分b規定，除了美國包裝說明外，“標簽(label)”、“標記(labeling)”或“標記(labelling)”含有美國包裝說明中描述的部分內容或全部內容。此處，“標簽(label)”是指直接提供在容器上的標簽，“標記(labeling)”或“標記(labelling)”是指涵蓋標簽、包裝上的印刷品、與產品一同提供的印刷物等概念。

上述(b)的文件不限于包裝說明或產品標簽，還包含(b)如用法說明、說明書等文件，不管它們的形式與名稱如何，只要它們聲明了(a)中的藥物組合物與硫胺化合物組合使用用于治療age相關疾病即可。

對于(a)中的表述“包裝的”，術語“包裝”是指用于容納包括吡哆胺化合物的藥物組合物的容納器具。這種器具的實例包括容器、包裝紙、內密封件等。包裝不限于這些器具，其實例包括罐、瓶、盒、安瓿、小瓶、管、單位劑量容器、紙、布、塑料、塑料袋、sp片、ptp片、塑料容器等。(a)中的“包裝的藥物組合物”是指包括至少一種吡哆胺化合物的藥物組合物容納于那些如上所述的容納器具中。包裝的藥物組合物與選自由上述包裝說明、產品標簽(包括對應于美國的標簽(label)、標記(labeling)或標記(labelling)的產品標簽)、用法說明、說明書等所組成的組中的至少一種文件組合，并且通常被包裝在外容器或外包裝紙中并分銷到市場上。

(2)與硫胺化合物組合使用的藥物組合物

本發明的藥物組合物包括作為活性成分的、選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，所述藥物組合物與選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽所組成的組中的至少一種硫胺化合物組合使用，以吡哆胺計的300mg以上的日劑量來治療age相關疾病。

此處，術語“吡哆胺”、“其藥學上可接受的鹽”、“藥物組合物”、“硫胺”、“其衍生物”、“其藥學上可接受的鹽”和“age相關疾病”如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上述描述也可以適用于這里。吡哆胺化合物的日劑量、吡哆胺化合物的給藥方法、吡哆胺化合物的給藥個體(個體)、與吡哆胺化合物組合使用的硫胺的劑量、硫胺化合物的給藥方法和硫胺化合物的給藥個體(個體)也如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上述描述也可以適用于這里。

3、用于預防和/或治療age相關疾病的方法

用于預防和/或治療本發明的age相關疾病的方法，包括以下給藥步驟：

同時或分別向個體給藥，

(1)選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種吡哆胺化合物，以及

(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種硫胺化合物，

所述吡哆胺化合物的日劑量以吡哆胺計為300mg以上。

此處，術語“吡哆胺”、“其藥學上可接受的鹽”、“硫胺”、“其衍生物”、“其藥學上可接受的鹽”和“age相關疾病”如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上述描述也可以適用于這里。吡哆胺化合物的日劑量、吡哆胺化合物的給藥方法、吡哆胺化合物的給藥個體(個體)、與吡哆胺化合物組合使用的硫胺的劑量、硫胺化合物的給藥方法和硫胺化合物的給藥個體(個體)也如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上述描述也可以適用于這里。

4、用于預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥的方法

用于預防和/或治療本發明的維生素b1缺乏癥的方法是用于預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥的方法，該方法包括同時或分別向個體給藥(1)選自由吡哆胺及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種吡哆胺化合物和(2)選自由硫胺、其衍生物及其藥學上可接受的鹽組成的組中的至少一種硫胺化合物，在給藥所述吡哆胺化合物之前，個體中選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮組成的組中的至少一種化合物的血清或血漿濃度如下所示：

(a)戊糖素：45ng/ml以上

(b)羧甲基賴氨酸：6.5μg/ml以上

(c)3-脫氧葡萄糖醛酮：20ng/ml以上。

此處，術語“維生素b1缺乏癥”、“吡哆胺”、“其藥學上可接受的鹽”、“硫胺”、“其衍生物”和“其藥學上可接受的鹽”如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上述描述也可以適用于這里。吡哆胺化合物的日劑量、吡哆胺化合物的給藥方法、吡哆胺化合物的給藥個體(個體)、與吡哆胺化合物組合使用的硫胺的劑量、硫胺化合物的給藥方法和硫胺化合物的給藥個體(個體)也如上述“1、組合藥物組合物”部分中所解釋的；因此，上述描述也可以適用于這里。

細節如下所述。

將預防和/或治療方法應用于個體，如上面“1、組合藥物組合物”部分中所描述的，向所述個體以吡哆胺計的例如300mg以上的日劑量給藥吡哆胺化合物。最小劑量和最大劑量與上述“1、組合藥物組合物”部分一致。

此外，預防和/或治療方法所應用的個體是例如患有age相關疾病的個體，在該個體中例如戊糖素、交聯劑(クロスリン)、咪唑啉酮、羧甲基賴氨酸(cml)、羧甲基精氨酸(cma)、吡咯素(ピラリン)、3-脫氧葡萄糖醛酮(3-dg)、乙二醛(go)和/或甲基乙二醛(mgo)的血清和/或血漿濃度接近、等于或超過由上述化合物的標準測量方法測量的化合物參考值范圍的上限。預防和/或治療方法所應用的個體優選是如下個體，該個體中選自由戊糖素、羧甲基賴氨酸和3-脫氧葡萄糖醛酮所組成的組中的至少一種化合物的血清和/或血漿濃度接近、等于或超過由化合物的標準測量方法測量的化合物參考值范圍的上限。

例如，當使用戊糖素作為指標時，由于使用elisa法，用例如fsk戊糖素(伏見制藥有限公司)測定的血漿戊糖素濃度的參考值為9.15ng/ml至43.1ng/ml，因此可以確定血漿戊糖素濃度大于45ng/ml，更優選大于50ng/ml，甚至更優選大于55ng/ml的個體是向其應用所述預防和/或治療方法的個體。

當使用羧甲基賴氨酸(cml)作為指標時，由于使用例如elisa法測定的血漿cml濃度的參考值為2.65μg/ml至6.23μg/ml，因此可以確定血漿cml濃度大于6.5μg/ml，更優選大于7.0μg/ml，甚至更優選大于7.5μg/ml的個體是向其應用所述預防和/或治療方法的個體。

此外，當使用血漿3-dg作為指標時，由于使用例如hplc法測定的血漿3-dg濃度的參考值為3.76ng/ml至18.14ng/ml，因此可以確定血漿3-dg濃度大于20.00ng/ml，更優選大于22.00ng/ml，甚至更優選大于25.00ng/ml的個體是向其應用所述預防和/或治療方法的個體。

向其應用所述預防和/或治療方法的個體的實例包括那些患有例如糖尿病、糖尿病并發癥(如糖尿病性視網膜病變、糖尿病性角膜病變、糖尿病性腎病和糖尿病性神經病變)、慢性腎衰竭、慢性腎衰竭并發癥(如血管疾病和骨骼疾病)、腎病、腎炎、炎性疾病、動脈粥樣硬化、年齡相關性眼病(如白內障、瞼裂斑、球狀體變性和黃斑變性)、神經退行性疾病(如帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥和阿爾茨海默型癡呆)、酒精中毒、自閉癥、精神分裂癥、惡性黑素瘤、腹膜透析中的腹膜惡化、慢性風濕病和/或特應性皮炎的個體。所述個體更優選為患有選自由糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性角膜病變、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、慢性腎衰竭、動脈粥樣硬化、白內障、黃斑變性、酒精中毒、腹膜透析中的腹膜惡化和精神分裂癥所組成的組中的至少一種疾病的個體，甚至更優選為患有選自由糖尿病性視網膜病變、糖尿病性角膜病變、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病變、慢性腎衰竭、腹膜透析中的腹膜惡化和精神分裂癥所組成的組中的至少一種疾病的個體，最優選為患有精神分裂癥的個體。

本發明的藥物組合物還可以應用于隨著衰老而發展和/或進展的疾病。這些疾病的實例包括血管疾病(如動脈粥樣硬化、中層硬化和小動脈硬化)、肌肉骨骼疾病(如骨質疏松癥、類風濕性關節炎和后縱韌帶骨化癥)、神經系統疾病(例如，帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、阿爾茨海默型癡呆)、眼科疾病(白內障、瞼裂斑、球狀體變性和黃斑變性)、皮膚病(惡性腫瘤、老年性干燥癥、老年性色素斑)等。

維生素b1缺乏癥的定義如上述“1、組合藥物組合物”部分中所描述的。

可以給藥如上述“1、組合藥物組合物”部分中所描述的組合藥物組合物，來預防和/或治療由給藥吡哆胺化合物而引起的維生素b1缺乏癥。可以按照上述“1、組合藥物組合物”部分，進行制劑制備方法和給藥方法。

實施例

下文將參照參考實驗例和實驗例更詳細地描述本發明；然而，本發明并不限于這些實施例。

參考實驗例

給藥吡哆胺化合物對精神分裂癥患者的影響

1、個體及藥物給藥

本試驗(給藥吡哆胺化合物；以下也稱為“藥物給藥”)的目標個體(個體)是被診斷為精神分裂癥并滿足以下(1)至(3)所有條件的患者：

(1)滿足所有以下情況的精神分裂癥患者：

(a)從獲得同意藥物給藥時之前不少于1年起，滿足sm-iv-tr診斷標準的患者，

(b)血液戊糖素濃度為55.2ng/ml以上的患者，以及

(c)觀察期和基線時的panss總分為60以上的患者；

(2)向本人或其法定授權代表給予知情同意，并獲得藥物給藥的書面同意書的精神分裂癥患者；以及

(3)在獲得同意藥物給藥時年齡為20歲以上但未滿65歲的精神分裂癥的住院患者。

對獲得同意的9名個體起始了藥物給藥。觀察期被定義為從獲得同意的當天(第-14天)至同意當天的兩周后(第0天)，藥物給藥的起始日被定義為第1天。第1天的數據是給藥吡哆胺化合物開始前的數據。藥物給藥期被定義為從藥物給藥開始的24周的時間(第1天至第169天)。

在藥物給藥中，使用吡哆胺二鹽酸鹽作為吡哆胺化合物，以每天1200mg、1800mg或2400mg(一天給藥三次，早晨、中午、睡前，每次的量為400mg、600mg或800mg)的量口服給藥。在藥物給藥期間，根據每位患者的狀況，在上述范圍內增加或減少劑量。

2、給藥吡哆胺化合物的效果評價

根據陽性和陰性綜合征量表(panss)得分和精神分裂癥患者血液中的戊糖素濃度，來評價給藥吡哆胺化合物(藥物給藥)的效果。

2-1.panss得分

根據陽性和陰性綜合征量表(panss)手冊(由山田寬、增井寬治、菊本弘次翻譯；星和書店，1991，東京)，通過使用結構式訪問的sci-panss確定panss得分。對30個評價項目進行了評價訪問。每個項目的得分范圍為1至7。計算得分總和，并且確定第1天的panss得分與每個試驗日的panss得分之間的差異。負數值表明癥狀改善。禁止個體在panss評價前的4小時內服用催眠藥或抗焦慮藥。

如表1所示，結果顯示出藥物給藥開始后第15天(第15天)，panss得分平均下降了3.7分。此外，panss得分在藥物給藥開始后第113天(第113天)平均下降了12.2分，這表明通過給藥吡哆胺化合物明顯改善了精神分裂癥的癥狀。

表1

在每個評價時間點的panss總得分相比于基線的變化(fas)

以上結果表明，給藥吡哆胺化合物對改善精神分裂癥的癥狀有效。

2-2.血液戊糖素的濃度

(1)方法

(1-1)試劑的制備

·12n鹽酸：儲備溶液(用于自動氨基酸分析；和光純薬)。

·6n鹽酸(使用時制備)：通過向milli-q水中加入等量為12n鹽酸并將它們混合來制備。

·戊糖素標準品：合成的戊糖素(14.3pmol/ml，儲存于-30℃)。

·用于hplc的流動相中的溶液a(0.1％tfa/蒸餾水)：通過向3l蒸餾水(用于高效液相色譜；和光純薬)中加入1.95ml三氟乙酸(tfa；和光純薬)，將它們混合并脫氣20分鐘來制備。

·用于hplc的流動相中的溶液b(0.08％tfa/80％乙腈)：通過將500ml蒸餾水(如上所述)、2l乙腈(用于高效液相色譜；和光純薬)和1.3mltfa混合并脫氣20分鐘來制備。

(1-2)測量樣品的制備

在藥物給藥開始之前20天(第-20天)，藥物給藥的起始日(第1天)以及藥物給藥開始之后的第15天、第29天、第85天和第169天的早晨，在給藥藥物前從上述九名個體抽取血液。將血漿冷凍保存直至測量。根據下述方法測定血漿戊糖素的濃度。

使冷凍保存的血漿自然溶解，顛倒混合，離心(3000rpm，10分鐘，4℃)以除去不溶物質。將50μl如上制備的血漿和50μl12n鹽酸置于玻璃樣品管(型號wat007571；waters)中并混合。將100μl6n鹽酸加入到單獨制備的有蓋反應小瓶(型號jlc007363；waters)的底部，并將玻璃樣品管輕輕置于小瓶中。將有蓋反應小瓶的蓋緊緊地關閉，并將小瓶旋轉減慢(1000rpm，3分鐘)。將有蓋反應小瓶中的氣體用氮氣置換五次，并在烘箱中水解，于110℃下處理16小時以水解血漿組分。水解反應結束后，從有蓋反應小瓶中取出玻璃樣品管，向樣品管中加入80μl5n氫氧化鈉水溶液以中和血漿。隨后，用離心濃縮器將中和的溶液濃縮至干燥。將干燥固體溶解于200μlmilli-q水中，使用ultrafree(注冊商標)-mc離心過濾器(catno.ufc30hv0；孔徑：0.45μm；merckmilliporecorporation)以8000rpm離心過濾3分鐘。將獲得的濾液(“樣品”)在4℃下避光保存，直至測量戊糖素。

(1-3)樣品的hplc分析

將如上所述制備的樣品用milli-q水稀釋10倍(稀釋的樣品)。作為戊糖素標準品，制備14.3pmol/ml的合成的戊糖素溶液，并在分析時用milli-q水稀釋2倍(稀釋的戊糖素標準品)。將稀釋的樣品和稀釋的戊糖素標準品在以下條件下進行hplc(hplc裝置由島津サイエンス制造)，并用熒光測量裝置(slc-10avp；配備有uv和熒光檢測器)進行戊糖素的分析。按照以下等式按比例計算稀釋樣品的面積和稀釋的戊糖素標準品的面積，并將它們乘以稀釋因子，來確定樣品中的戊糖素濃度。

hplc分析條件

柱：puresil5μc184.6×250mm(waters)

流動相a：0.1v/v％tfa/蒸餾水

流動相b：0.08v/v％tfa/80v/v％乙腈

梯度：2.0v/v％至8.0v/v％(流動相b)/25分鐘

流速：0.800ml/min

柱溫度：30℃

檢測:熒光ex335nm，em385nm

注入體積：20μl

等式

戊糖素量(nmol/ml)＝

{(稀釋的樣品面積×7.15)/(稀釋的戊糖素標準品面積×2)}/1000

(2)結果

圖1示出了結果。如圖1所示，觀察到至少7名個體，在給藥吡哆胺化合物結束時(第169天)的血液戊糖素濃度比第1天低。統計分析結果表明，通過給藥吡哆胺化合物，血漿戊糖素濃度降低。

上述結果表明，給藥吡哆胺具有降低體內的戊糖素量，即晚期糖基化終末產物(age)量的作用。

實驗例1

對吡哆胺化合物給藥期間發生的維生素b1缺乏癥的治療

圖2示出了對于在給藥吡哆胺化合物期間(“藥物給藥”)發展為維生素b1缺乏癥的兩名精神分裂癥患者(id:no.3(年齡：61歲，體重：43kg)和no.6(年齡：62歲，體重：44kg))的，藥物給藥方案、全血維生素b1(vb1)的量、血清吡哆胺(pm)的濃度、血清吡哆醛(pl)的濃度和血清吡哆醇(pn)的濃度。

對全血(肝素采血)中的維生素b1量的測量外包給srl公司，并且使用lc/ms/ms來進行測量。

對血清吡哆胺濃度、血清吡哆醛濃度和血清吡哆醇濃度的測量外包給srl公司或三菱化學醫藥有限公司(現為lsi藥物有限公司)。

根據圖2中所示的方案，精神分裂癥患者每天口服作為吡哆胺化合物的吡哆胺二鹽酸鹽，一天三次(早晨、中午、睡前)，每次400mg或600mg(吡哆胺的日劑量：約830mg或1250mg)(在圖2中描述為“pm劑量(mg/次)”)。

由于在開始藥物給藥6周之后，idno.3的患者出現癲癇樣癥狀，所以對該患者進行了腦部mri檢查，得到暗示韋尼克氏腦病的結果。當時該患者的全血維生素b1的量為28ng/ml，接近參考值范圍(24ng/ml至66ng/ml)的下限。從這些結果來看，懷疑該患者在給藥期間可能會發展為維生素b1缺乏癥。藥物給藥開始之后4周，該患者的血清吡哆胺濃度為1543ng/ml，比藥物給藥開始時高約7700倍。此外，血清吡哆醛濃度為2357ng/ml，比藥物給藥開始時高約380倍。在懷疑該患者患韋尼克氏腦病之后，立即起始給藥硫胺化合物(呋喃硫胺(武田藥品))，劑量為75mg/天(一天給藥一次)，每天持續給藥。結果，藥物給藥開始之后12周(硫胺化合物給藥開始之后6周)，全血維生素b1的量增加至135ng/ml。此外，即使每天持續給藥吡哆胺化合物，當時血清吡哆胺濃度為23.2ng/ml，血清吡哆醛濃度為1179ng/ml，均低于藥物給藥開始之后4周的濃度。藥物給藥開始之后14周(硫胺化合物給藥開始之后8周)，韋尼克氏腦病的癥狀消失。

idno.6的患者在藥物給藥開始之后9周經腦部mri檢查，得出了暗示韋尼克氏腦病的結果。當時該患者的全血維生素b1的量為25ng/ml。藥物給藥開始之后8周，該患者的血清吡哆胺濃度為421ng/ml，比藥物給藥開始時高約2100倍。此外，血清吡哆醛濃度為2968ng/ml，比藥物給藥開始時高約850倍。懷疑該患者患韋尼克氏腦病后，立即進行靜脈內給藥硫胺化合物(呋喃硫胺(武田藥品))(300mg/天)，然后(從藥物給藥開始之后10周起)繼續以100mg至50mg/天的劑量口服給藥硫胺化合物。結果，藥物給藥開始之后11周(硫胺化合物開始給藥之后3周)，全血維生素b1的量增加至150ng/ml，且韋尼克氏腦病癥狀也消失了。當時血清吡哆胺濃度為140ng/ml，血清吡哆醛濃度為3941ng/ml。

這些病例表明在治療精神分裂癥時給藥吡哆胺化合物可能引起維生素b1缺乏癥。

實驗例2

吡哆胺化合物的血液動力學

如上述實驗例1所述，給藥吡哆胺化合物不僅增加了血液吡哆胺的濃度，而且還增加了血液吡哆醛的濃度。當然，在血液中，吡哆醛的濃度高于吡哆胺的濃度。因此，隨著時間的推移，觀察到給藥吡哆胺化合物后吡哆胺、吡哆醛、吡哆醇和4-吡哆酸的血清濃度發生變化。

更具體地，將150mg吡哆胺二鹽酸鹽分別口服給藥予患有腎功能減退的六個人(個體)(平均年齡：56歲，平均體重：67kg)。在給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10和12小時收集血液，并收集血清。對吡哆胺、吡哆醛、吡哆醇和4-吡哆酸的血清濃度的測量外包給新日本科學有限公司。

圖3示出了結果。如圖3所示，吡哆胺的血清濃度(不變形式：□)在給藥吡哆胺之后2小時達到峰值，然后降低。吡哆醛(pl：δ)的濃度和4-吡哆酸(4-pa：◇)的濃度在給藥吡哆胺之后4至6小時達到峰值，從而取代了吡哆胺濃度的峰值。觀察到吡哆醇(pn：◆)的濃度沒有明顯變化。

上述結果表明，體內吸收的大多數吡哆胺化合物被轉化為吡哆醛和4-吡哆酸。

實驗例3

吡哆胺和吡哆醛對全血維生素b1濃度的影響

由于在上述實驗例1中暗示了給藥吡哆胺化合物可能引起維生素b1缺乏癥，因此進行了體外試驗以研究吡哆胺化合物是否降低全血維生素b1的濃度。此外，如實驗例1和實驗例2所述，給藥吡哆胺化合物不僅增加血清吡哆胺的濃度，而且還增加血清吡哆醛的濃度，因此，吡哆胺和吡哆醛均用作研究的受試物質。

1、方法

使用edta·2k作為抗凝劑從人體采集血液。此外，使用吡哆胺二鹽酸鹽(sigma-aldrich日本)作為吡哆胺，并且使用吡哆醛鹽酸鹽(nacalaitesque，inc.)作為吡哆醛。將它們以0.5mg/ml、5mg/ml和50mg/ml溶解在生理鹽水中，制備受試溶液。每毫升上述收集的全血(受試樣品)，分別加入10μl每種受試溶液。受試樣品中的各受試物質的終濃度為5μg/ml、50μg/ml、500μg/ml。此外，通過向1ml全血中加入10μl生理鹽水來制備溶媒(vehicle)。將溶媒和受試樣品在37℃下孵育1小時或16小時，然后立即冷凍。對開始孵育之前、沒有添加生理鹽水和任何受試溶液的全血維生素b1濃度的測量(基線：在圖4中用“bl”表示)，以及對在孵育之后、溶媒和各受試樣品中的維生素b1濃度的測量外包給srl公司使用lc/ms/ms來進行。

2、結果

圖4示出了測量結果。圖4a和圖4b分別顯示了孵育后1小時和16小時的結果。在圖4a和圖4b中，其上部都顯示了全血維生素b1的濃度，下部都顯示了基線全血維生素b1濃度與孵育后維生素b1濃度之間的差異。

孵育后1小時，在加入吡哆胺二鹽酸鹽的全血中，未觀察到維生素b1濃度的變化。另一方面，在加入吡哆醛鹽酸鹽的全血中，觀察到維生素b1濃度以依賴于吡哆醛鹽酸鹽濃度的方式降低(圖4a)。

孵育后16小時，與基線相比，在加入吡哆胺二鹽酸鹽的全血中觀察到維生素b1濃度的降低；然而，這種降低與溶媒中的降低相似，因此認為是不依賴于吡哆胺加入的。另一方面，在加入吡哆醛鹽酸鹽的全血中，觀察到維生素b1濃度以依賴于吡哆醛鹽酸鹽濃度的方式降低(圖4b)。

上述結果表明，吡哆胺不具有直接降低全血維生素b1濃度的作用，而吡哆醛具有降低全血維生素b1濃度的作用。

此外，如上述實驗例1和實驗例2所示，由于吡哆胺在體內吸收時被迅速代謝為吡哆醛，因此預測通過吡哆胺化合物給藥而增加的吡哆醛(即代謝物)會降低體內維生素b1的濃度，從而導致維生素b1缺乏的癥狀。

實驗例4

通過與硫胺化合物組合給藥吡哆胺化合物來預防維生素b1缺乏癥

基于上述實驗例的結果，當為了精神分裂癥或類似age相關疾病而給藥羰基應激清除劑如吡哆胺時，似乎有必要預防維生素b1缺乏癥。

為了研究與硫胺化合物組合給藥吡哆胺化合物的效果，向待給藥吡哆胺化合物的七位精神分裂癥患者(平均年齡：44.3歲，平均體重：55.4kg)給藥硫胺化合物，其中硫胺化合物給藥與吡哆胺化合物給藥并行進行。更具體地，將吡哆胺二鹽酸鹽用作吡哆胺化合物，并且每天口服給藥予七位精神分裂癥患者中的每一位，每天的給藥量為1200mg至1800mg(一天給藥三次，每次400mg至600mg)，持續連續的24周。當以吡哆胺的劑量計算時，吡哆胺二鹽酸鹽的劑量(即400mg/次至600mg/次)為277mg/次至415mg/次。使用呋喃硫胺作為硫胺化合物。在給藥吡哆胺化合物開始后2至21周，起始以75mg/天的量口服給藥硫胺化合物，然后每天持續給藥直至吡哆胺化合物給藥結束。

結果顯示，直到吡哆胺化合物給藥結束時，在所有七位精神分裂癥患者中均未觀察到暗示維生素b1缺乏癥的結果。

從上述結果可以看出，當給藥相對大量的吡哆胺化合物時，優選與該化合物組合給藥硫胺化合物。