一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法。其中，所述組合物包含福司氟康唑和pH調節劑，其中所述pH調節劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。本發明的福司氟康唑凍干粉，處方簡單，以固體形式儲存，方便攜帶和運輸，在25℃以下條件中儲存二年以上，可大大延緩福司氟康唑的降解速度，增加穩定性，能夠減少有害雜質的產生，提高產品的質量，保證患者用藥的安全。
【專利說明】一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種福司氟康唑凍干粉組合物及其制備方法，屬于藥物制劑領域。
【背景技術】
[0002] 氟康唑能夠抑制真菌細胞膜中麥角留醇的合成，在真菌的酵母型發育相及菌絲型 發育相表現出強大的抗菌力。該藥物2000年的全球銷售額為10. 14億美元，2001年增長 至Ij 10. 66億美元，同比增長了 5. 13%，在全球暢銷藥品中排名第43位，2002年的業績比上 一年增長4. 3%，為11. 12%億美元。由于氟康唑在水中微溶（溶解度約2mg/ml)，如制成 5ml:200mg的小水針，必須提高溶解度約20倍以上，這在實際生產中較難實現。因此，有必 要對氟康唑進行結構修飾以增加其溶解度。
[0003] 福司氟康唑（Fosfluconazole)就是通過對氟康唑結構修飾以增加溶解度的成功 案例。福司氟康唑為氟康唑的磷酸酯前藥，其在靜脈給藥后在體內酯酶作用下，完全水解成 氟康唑發揮藥理作用。該藥物由美國輝端公司中央研究所開發，2003年10月16日在日本 批準上市。福司氟康唑對念珠菌屬和隱球菌屬所致的真菌血癥、呼吸器官真菌癥、真菌性腹 膜炎、消化管真菌癥、尿路真菌癥、真菌性髓膜炎等有良好療效。
[0004] 用氟康唑治療患者深部真菌感染時，為了較快達到有效血藥濃度，需在給藥初期 靜脈注射一定高劑量的氟康唑（約200?400mg)，而由于氟康唑的水溶性不佳，溶劑量一般 要達到100?400ml，且在給藥約1周后，才能達到有效血藥濃度。與氟康唑相比，福司氟康 唑的溶解性大大提高。在pH 8. 5?9. 5的弱堿性溶液中，福司氟康唑的溶解度比氟康唑高 約80?100倍，給藥量只有氟康唑的1/40左右，經靜脈給藥后，在血漿酯酶的作用下，迅速 水解為氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。并且，福司氟康唑靜脈給藥2?3d后，即可達到有 效血藥濃度，安全性好，副作用小。
[0005] 但是，福司氟康唑僅僅是注射液，穩定性差，且只能在2?8°C保存，有效期為1年， 按此條件保存，其成本大大增加，而且醫院或患者也不便于儲存。同時，在高于25°C的條件 下，其水解速度加快，影響產品的使用安全。這樣較為苛刻的儲存條件不利于其在臨床上的 推廣和應用。
[0006] 中國專利申請CN103877031A公開了一種常溫穩定的福斯氟康唑凍干制劑組合 物，但是該組合物中加入精氨酸或賴氨酸作為PH調節劑，而且，還加入了賦形劑。由于濃度 較大，制備時易析出，凍干成型效果不理想。且PH值在凍干過程中和放置過程中不穩定，隨 放置時間延長pH有降低的趨勢。
【發明內容】
[0007] 為了克服上述不足，本發明提供一種新型的福司氟康唑凍干粉組合物，其凍干成 型效果好，易于干燥，且凍干粉易于溶解，而且，本發明制備得到的凍干粉組合物具有成型 性好，PH值穩定，易于制備的特點。熱穩定性好，常溫條件即可存儲和運輸。
[0008] 本發明的一個方面提供一種福司氟康唑凍干粉組合物，其特征在于，所述組合物 包含福司氟康唑和pH調節劑，其中所述pH調節劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷 酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。
[0009] 根據本發明，所述pH調節劑將組合物的pH值調節在7. 5?12. 0之間，優選 8. 5-9. 5之間。例如，pH可以為8. 0?11. 0、8. 5?10. 0、8. 5?9. 5,具體可以為例如8. 6、 8· 8、9· 0、9· 2、9· 4〇
[0010] 根據本發明，所述福司氟康唑和pH調節劑的用量為10:1?1:3,優選8 :1?1 :2 ; 更優選6 :1?1 :1，還可以為5 :1?2 :1。
[0011] 根據本發明，所述福司氟康唑凍干粉組合物中可以包含治療有效量的福司氟康 唑。
[0012] 根據本發明，所述組合物中還加入凍干賦形劑，所述賦形劑選自氯化鈉。
[0013] 根據本發明，所述組合物優選不加入凍干賦形劑。經試驗證明組合物中不加入賦 形劑，產品可達到良好的凍干效果，且樣品質量無差別。如果在制備凍干粉過程中就加入氯 化鈉，將會導致實際使用過程中的滲透壓增加，從而會造成溶血、疼痛等不良反應。因此，本 發明的優選技術方案中，本著保證產品質量的前提下，制劑中輔料種類及用量盡量少，為降 低產品滲透壓的原則，產品中優選不加入賦形劑。
[0014] 在本發明的優選實施方案中，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫 鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸的一種或多種。更優選選自氫氧化鈉、磷 酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸中的一種或多種。還優選枸櫞酸、枸櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉 的組合，最優選枸櫞酸與氫氧化鈉的組合。在與枸櫞酸的組合中，其中氫氧化鈉作為pH調 節劑用于調節pH在8. 5-9. 5之間，而枸櫞酸有回調pH的作用，可以調節至在9. 0左右。
[0015] 在本發明更優選的實施方案中，所述凍干粉組合物由福司氟康唑和pH調節劑組 成，所述PH調節劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷 酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。優選PH調節劑選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞 酸中的一種或多種。還優選pH調節劑選自枸櫞酸枸、櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉的組合，最 優選PH調節劑選自枸櫞酸與氫氧化鈉的組合。
[0016] 最優選地，所述凍干粉組合物組合物選自下述組合：
[0017] (1)福司氟康唑和氫氧化鈉組成；
[0018] (2)福司氟康唑、氫氧化鈉和檸檬酸組成；
[0019] (3)福司氟康唑、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉組成；
[0020] (4)福司氟康唑、氫氧化鈉、檸檬酸鈉組成。
[0021] 本發明的另一個方面提供所述福司氟康唑凍干粉組合物的制備方法，其特征在 于，所述方法包括如下步驟：將福司氟康唑和PH調節劑與水混合，然后冷凍干燥。
[0022] 在本發明的實施方案中，所述制備方法可包括將福司氟康唑、pH調節劑一種或多 種與水混合。
[0023] 根據本發明，所述的水優選為注射用水。
[0024] 所述的pH調節劑如前所述。
[0025] 在本發明的實施方案中，所述制備方法還包括一種或多種選自除菌過濾、無菌灌 裝、充入惰性氣體（如氮氣）、加塞及軋蓋的步驟。
[0026] 根據本發明的制備方法，調整pH調節劑的量以使得所述福司氟康唑凍干粉組合 物中的各組分與全量的水混合后的pH為7. 5?12. 0。例如，pH可以為8. O?11. 0、8. 5? 10. 0、8. 5 ?9. 5,具體可以為例如 8. 6、8. 8、9. 0、9. 2、9. 4。
[0027] 根據本發明的一個具體實施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法,其特征在于,采用在注射用水中加入重量比1 %?30 %的福司氟康唑，同時還溶入pH調 節劑，除菌過濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
[0028] 根據本發明的一個具體實施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時還溶入有pH 調節劑，除菌過濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
[0029] 根據本發明的另一個具體實施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時還溶入pH調 節劑，然后將溶液用PH劑調節至7. 5?12. 0之間，按照常規的方法除菌過濾、無菌灌裝，冷 凍干燥后、乳蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
[0030] 根據本發明的另一個具體實施方案，提供一種福司氟康唑凍干粉組合物的制備方 法，其特征在于，采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時還溶入pH調 節劑，然后將溶液用PH劑調節至7. 5?12. 0之間，除菌過濾、冷凍干燥、壓蓋，得到福司氟 康唑凍干粉。
[0031] 在本發明的一些具體實施方案中，福司氟康唑凍干粉組合物的制備可以包括以下 步驟：
[0032] 1)室溫下，將福司氟康唑、pH調節劑一種或多種，與部分或全部注射用水（例如 30%至100%，例如50%、60%、70%、80%或90%)混合，攪拌下使其溶解；
[0033] 2)加剩余注射用水至全量，使其pH值為7. 5?12. 0 ;
[0034] 3)加入活性炭，除菌過濾；
[0035] 4)濾液裝樣，凍干，得到產品。
[0036] 對于本發明制備方法中的凍干程序并無特別限定。例如，可將西林瓶放入凍干箱 內，然后將凍干機內溫度在2h內降低至-45°C?_40°C以下，使其迅速凍結。抽真空，在30 分鐘內使大氣壓達到5Pa以下。升華干燥溫度為-20°C，干燥10h，程序升溫到25°C?30°C 干燥，升溫速度不大于5°C/h。干燥完后加塞、壓蓋得到福斯氟康唑凍干粉組合物。本領域 技術人員將會根據凍干粉組合物中具體組分的不同性質，對具體的凍干程序做出改變和調 整。這樣的具體改變和調整同樣涵蓋在本發明的范圍內。
[0037] 本發明的另一個方面還提供所述福斯氟康唑凍干粉組合物在制備藥物，特別是制 備注射劑中的用途。
[0038] 根據本發明的福斯氟康唑凍干粉產品可以固體形式儲存，攜帶和運輸方便，在 25°C以下條件可儲存二年以上，大大延緩了福司氟康唑的降解速度，增加穩定性，能夠減少 有害雜質的產生，提高產品質量，保證患者用藥的安全。該產品復溶性好，在臨床上使用時， 直接加入滅菌注射用水、生理鹽水或葡萄糖注射液等溶解后使用，有利于產品在臨床上的 推廣和應用。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0039] 圖1 :加速6月實施例1色譜圖。
[0040] 圖2 :加速6月實施例2色譜圖。
[0041] 圖3 :加速6月實施例3色譜圖。
[0042] 圖4 :加速6月對比例1色譜圖。
[0043] 圖5 :加速6月實施例4色譜圖。
[0044] 圖6 :加速6月市售色譜圖。
【具體實施方式】
[0045] 本發明通過下述實施例進行詳細說明，但本領域技術人員了解，本發明的保護范 圍不局限與此實施例，任何在本發明基礎上做出的改進和變化，都在本發明的保護范圍之 內。
[0046] 本發明實施例中使用的試劑和儀器如無特別說明，均為市售商品。試劑如無特別 說明，均為注射級產品。
[0047] 實施例1
【權利要求】
1. 一種福司氟康唑凍干粉組合物，其特征在于，所述組合物包含福司氟康唑和pH調 節劑，其中所述pH調節劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞 酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。
2. 根據權利要求1的組合物，其特征在于，所述pH調節劑將組合物的pH值調節在 7. 5?12. 0之間，優選8. 5-9. 5之間。
3. 根據權利要求1或2的組合物，其特征在于，所述福司氟康唑和pH調節劑的用量為 10:1?1:3,優選8 :1?1 :2 ;更優選6 :1?1 :1，還可以為5 :1?2 :1。 優選地，所述福司氟康唑凍干粉組合物中可以包含治療有效量的福司氟康唑。
4. 根據權利要求1-3任一項的組合物，其特征在于，所述組合物中還加入凍干賦形劑， 所述賦形劑選自氯化鈉。優選地，所述組合物優選不加入凍干賦形劑。
5. 根據權利要求1-4任一項的組合物，其特征在于，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、枸櫞 酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸的一種或多種。 優選選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸中的一種或多種。 還優選枸櫞酸枸、櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉的組合，最優選枸櫞酸與氫氧化鈉的組合。
6. 根據權利要求1-5任一項的組合物，其特征在于，所述凍干粉組合物由福司氟康唑 和pH調節劑組成，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、醋酸 鈉、枸櫞酸、磷酸、醋酸、鹽酸中的一種或多種。 優選pH調節劑選自氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸中的一種或多種。 還優選pH調節劑選自枸櫞酸枸、櫞酸鈉的一種與氫氧化鈉的組合，最優選pH調節劑選 自氫氧化鈉和枸櫞酸。 最優選地，所述凍干粉組合物組合物選自下述組合： (1) 福司氟康唑和氫氧化鈉組成； (2) 福司氟康唑、氫氧化鈉和檸檬酸組成； (3) 福司氟康唑、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉組成； (4) 福司氟康唑、氫氧化鈉、檸檬酸鈉組成。
7. 權利要求1-6任一項的福司氟康唑凍干粉組合物的制備方法，其特征在于，所述方 法包括如下步驟：將福司氟康唑和pH調節劑與水混合，然后冷凍干燥。
8. 根據權利要求7的方法，其特征在于，所述方法包括將福司氟康唑、pH調節劑一種或 多種與水混合。 優選地，所述的水優選為注射用水。 更優選地，所述制備方法還包括一種或多種選自除菌過濾、無菌灌裝、充入惰性氣體 (如氮氣）、加塞及軋蓋的步驟。 優選地，所述方法包括采用在注射用水中加入重量比1%?30%的福司氟康唑，同時 還溶入pH調節劑，除菌過濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。 更優選地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1%?30%的福司氟康唑，同 時還溶入有pH調節劑，除菌過濾、冷凍干燥后，壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。 還更優選地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1 %?30 %的福司氟康唑， 同時還溶入pH調節劑，然后將溶液用pH劑調節至7. 5?12. 0之間，按照常規的方法除菌 過濾、無菌灌裝，冷凍干燥后、乳蓋，得到福司氟康唑凍干粉。 還更優選地，所述方法包括采用在注射用水中溶入重量比1 %?30 %的福司氟康唑， 同時還溶入pH調節劑，然后將溶液用pH劑調節至7. 5?12. 0之間，除菌過濾、冷凍干燥、 壓蓋，得到福司氟康唑凍干粉。
9. 根據權利要求7或8的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 1) 室溫下，將福司氟康唑、pH調節劑一種或多種，與部分或全部注射用水（例如30% 至100%，例如50%、60%、70%、80%或90%)混合，攪拌下使其溶解； 2) 加剩余注射用水至全量，使其pH值為7. 5?12. 0 ; 3) 加入活性炭，除菌過濾； 4) 濾液裝樣，凍干，得到產品。 優選地，所述方法包括將西林瓶放入凍干箱內，然后將凍干機內溫度在2h內降低 至-45°C?_40°C以下，使其迅速凍結。抽真空，在30分鐘內使大氣壓達到5Pa以下。升華 干燥溫度為-20°C，干燥10h，程序升溫到25°C?30°C干燥，升溫速度不大于5°C /h。干燥 完后加塞、壓蓋得到福斯氟康唑凍干粉組合物。
10. 權利要求1-6任一項的福斯氟康唑凍干粉組合物在制備藥物，特別是注射劑中的 用途。
【文檔編號】A61K31/4196GK104490800SQ201410850743
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月31日 優先權日:2014年12月31日
【發明者】滿艷哲 申請人:科貝源(北京)生物醫藥科技有限公司