一種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥學領(lǐng)域，涉及一種以雷替曲塞為活性成分的藥物制劑，特別涉及一種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸及其制備方法。其各結(jié)構(gòu)層由內(nèi)至外依次排列為：載藥體、含藥層、隔離層和結(jié)腸定位層。本發(fā)明所述的微丸，具有口服腸溶、結(jié)腸定位的特點，口服后主要在結(jié)腸部位溶解、吸收。與已有技術(shù)相比，本發(fā)明技術(shù)最終形成的多單元制劑在胃腸道分布良好、通過時間一致，可達到一致的血漿藥物水平，降低藥物突釋的風險。能改善生物利用度，同時具備更好的安全性能。
【專利說明】一種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學領(lǐng)域，涉及一種以雷替曲塞為活性成分的藥物制劑，特別涉及一 種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸及其制備方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 結(jié)直腸癌是胃腸道系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一，在西方居腫瘤死亡的第二位。 隨著經(jīng)濟的發(fā)展、人們生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的變化，其發(fā)病率在逐年增高，尤其近幾年來， 以4%的速度遞增。
[0004] 手術(shù)治療是結(jié)直腸癌治療的主要方法，其成功率取決于疾病的發(fā)展程度；手術(shù)后 往往需要化療。對于局部晚期的結(jié)直腸癌患者，術(shù)前或術(shù)后輔助放療，局部復發(fā)率比單純外 科手術(shù)有明顯的降低。在過去的四十多年中，氟尿嘧啶一直是最常用的化療藥，但氟尿嘧啶 有較重的毒性反應及復雜的給藥方案，長期應用可導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有的患者還會出現(xiàn) 心肌缺血、心絞痛等不良反應，因而在臨床上的應用受到了很大的限制。
[0005] 雷替曲塞（Raltitrexed)是由英國澤內(nèi)卡（Zeneca)公司研制的新型抗癌藥物，其 化學名稱：N-{5-{N-{ (3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基）-甲基}-N-甲氨基}-2-噻 吩基谷氨酸。分子式：C21H 22N4O6S15分子量：458. 49。
[0006] 結(jié)構(gòu)式：
【權(quán)利要求】
1. 一種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸，由內(nèi)至外依次為載藥體、含藥層、隔離層和結(jié)腸定位 層，載藥體為丸芯，含藥層包裹載藥體形成雷替曲塞含藥層基丸，隔離層包裹雷替曲塞含藥 層基丸形成雷替曲塞隔離層基丸，結(jié)腸定位層包裹雷替曲塞隔離層基丸形成雷替曲塞結(jié)腸 定位微丸，其特征在于：所述載藥體為蔗糖、淀粉、微晶纖維素、糊精和乳糖中的一種或多 種； 以載藥體80-200份為計算，含藥層由以下重量份組分組成：雷替曲塞1-5份，粘合劑 2-10份，溶劑40-200份；所述粘合劑為聚維酮K30、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和乙基纖 維素一種或兩種以上；所述溶劑為水和乙醇一種或兩種； 以雷替曲塞含藥層基丸80-220份為計算，隔離層重量份組分及含量為：增塑劑0. 5-3 份，遮光劑增白劑1-6份，粘合劑5-30份，溶劑80-250份；所述增塑劑為水溶性增塑劑聚乙 二醇、丙二醇、水不溶性增塑劑癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸 三丁酯中一種或兩種以上；所述遮光劑或增白劑為藥用滑石粉、二氧化鈦中一種或兩種以 上；所述粘合劑為聚維酮K30、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和乙基纖維素中一種或兩種以 上；所述溶劑為水和乙醇中一種或兩種；以雷替曲塞隔離層基丸80-250份為計算，結(jié)腸定 位層重量份組分及含量為：成膜劑10-50份，抗粘劑3-15份，增塑劑0. 7-15份，溶劑40-125 份；所述成膜劑為甲基丙烯酸-丙烯酸樹脂共聚體類成分或其水分散體、聚醋酸乙烯苯二 甲酸酯、鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯中一種或兩種以上；所述增塑劑為 水溶性增塑劑聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯一種或兩種以上；或所述增塑劑為水不溶性增塑 劑癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三丁酯中一種或兩種以上；所 述抗粘劑為藥用滑石粉、二氧化鈦、硬脂酸鎂、二氧化硅中一種或兩種以上；所述溶劑為水、 乙醇、丙酮中一種或兩種以上。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸，其特征在于：所述載藥體為蔗 糖、淀粉、微晶纖維素、糊精和乳糖中的一種或多種； 以載藥體90-150份為計算，含藥層由以下重量份組分組成：雷替曲塞2-4份，粘合劑 2. 5-7份，溶劑45-150份；所述粘合劑為聚維酮K30、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和乙基纖 維素一種或兩種以上；所述溶劑為水和乙醇一種或兩種； 以雷替曲塞含藥層基丸90-180份為計算，隔離層重量份組分及含量為：增塑劑0. 6-2 份，遮光劑增白劑1. 3-4份，粘合劑6-25份，溶劑85-200份；所述增塑劑為水溶性增塑劑聚 乙二醇、丙二醇、水不溶性增塑劑癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬 酸三丁酯中一種或兩種以上；所述遮光劑或增白劑為藥用滑石粉、二氧化鈦中一種或兩種 以上；所述粘合劑為聚維酮K30、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和乙基纖維素中一種或兩種 以上；所述溶劑為水和乙醇中一種或兩種；以雷替曲塞隔離層基丸90-200份為計算，結(jié)腸 定位層重量份組分及含量為：成膜劑20-50份，抗粘劑5-12份，增塑劑1-10份，溶劑40-100 份；所述成膜劑為甲基丙烯酸-丙烯酸樹脂共聚體類成分或其水分散體、聚醋酸乙烯苯二 甲酸酯、鄰苯二甲酸羧丙甲纖維素酯、醋酸纖維素酞酸酯中一種或兩種以上；所述增塑劑為 水溶性增塑劑聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯一種或兩種以上；或所述增塑劑為水不溶性增塑 劑癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三丁酯中一種或兩種以上；所 述抗粘劑為藥用滑石粉、二氧化鈦、硬脂酸鎂、二氧化硅中一種或兩種以上；所述溶劑為水、 乙醇、丙酮中一種或兩種以上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸，其特征在于：所述載藥體為蔗 糖、淀粉、微晶纖維素、糊精和乳糖中的一種或多種； 以載藥體100份為計算，含藥層由以下重量份組分組成：雷替曲塞2份，粘合劑2. 5份， 溶劑45. 5份；所述粘合劑為羥丙甲基纖維素，所述溶劑為水； 以雷替曲塞含藥層基丸100份為計算，隔離層重量份組分及含量為：增塑劑〇. 7份，遮 光劑或增白劑1. 4份，粘合劑7份，溶劑90份；所述增塑劑為聚乙二醇，所述遮光劑或增白 劑為二氧化鈦，所述粘合劑為羥丙甲基纖維素，所述溶劑為水；以雷替曲塞隔離層基丸100 份為計算，結(jié)腸定位層重量份組分及含量為：成膜劑50份，抗粘劑9份，增塑劑1份，溶劑 40份；所述成膜劑為水分散體，所述增塑劑枸櫞酸三乙酯，所述抗粘劑為藥用滑石粉，所述 溶劑為水。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述一種雷替曲塞結(jié)腸定位微丸的制備方法，其特征在于： 包括以下步驟： (1) 稱取丸芯，放置流化床預熱，溫度40~70°C，時間15~45min ; (2) 雷替曲塞含藥層基丸制備：稱量，取粘合劑加入溶劑中攪拌至溶液澄清；將雷替曲 塞加入溶液中攪拌至澄清，開啟包衣上藥操作，進行流化包衣包裹丸芯； (3) 雷替曲塞含藥層基丸制備：稱量，取粘合劑加入溶劑攪拌至溶液澄清，再取遮光劑 和增塑劑，加入溶液中攪拌，使溶液呈混懸液狀態(tài)，制成隔離層包衣液，再對雷替曲塞含藥 層基丸進行流化包衣； (4) 結(jié)腸定位微丸的制備：稱量，結(jié)腸定位層微丸的制備：稱量，取抗粘劑、增塑劑混合 加溶劑攪拌溶解，再倒入成膜劑中、制成結(jié)腸定位層包衣液，再對雷替曲塞含藥層基丸進行 流化包衣，收料； (5) 膠囊填充、包裝即可。
【文檔編號】A61P35/00GK104490848SQ201410844733
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月31日
【發(fā)明者】凌建軍, 唐鶴松 申請人:四川峨嵋山藥業(yè)股份有限公司