一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物。它由活性維生素D3和中藥制劑組成；所述中藥制劑主要由下述中藥制成：鎖陽、枸杞子、旱蓮草、瓦楞子、鱉甲粉和三七粉。本發明藥物適用肝病并骨量減少及骨質疏松癥所致的骨痛、骨折、肌無力的患者，特別適用于單純西醫西藥治療無效或療效欠佳的、久治不愈的患者。以該藥物治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥，有效率達82.98％。本發明藥物為中西藥復方制劑，操作簡便，服用方便。
【專利說明】一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，屬于中西藥 復方制劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 骨量減少及骨質疏松癥是一種以骨量降低、骨微結構破壞、骨脆性增加、骨強度下 降、骨折風險性增大為特征的全身性、代謝性骨骼系統疾病，可分為原發性骨質疏松癥和繼 發性骨質疏松癥。肝病時并發骨量減少及骨質疏松癥較為常見，是較難以治療的疾病之一。 其發生機理有以下：①肝病特別是阻塞性黃疸時，膽汁分泌不足，導致不能乳化脂肪，使脂 肪和脂溶性維生素吸收障礙，從腸道吸收的維生素D減少，而且肝功能減退，肝內25-羥化 酶活性降低，肝臟合成25-0H_D 3減少，導致體內缺乏維生素D，影響到腸道鈣磷吸收，導致缺 鈣；肝病時脂肪吸收障礙，脂肪酸在腸道內與鈣結合形成不溶性鈣復合物；②酒精性肝硬 化患者酒精刺激腎上腺皮質分泌腎上腺皮質激素，肝硬化患者激素代謝障礙，引起腎上腺 皮質激素或甲狀旁腺素（PTH)增多。腎上腺糖皮質激素促進腎臟對鈣的排出，抑制腸道對 鈣的吸收；PTH的作用是動員骨鈣入血，直接促進腎小管重吸收Ca 2+和間接促進小腸對Ca 2+ 的吸收，因而使血鈣升高，同時也使尿磷增多，血磷減少；③血清中離子鈣和蛋白結合鈣各 約占50%，肝病時的低蛋白血癥，會使血漿結合鈣降低。④肝硬化患者為預防肝性腦病而控 制蛋白飲食，致賴氨酸、精氨酸減少。由于上述多種因素，常導致機體缺乏維生素D和鈣，從 而引起骨形成減少（約半數病人）和骨吸收亢進，骨小梁容積和骨小梁厚度均明顯減少，造 成骨質疏松。肝硬化肝功能受損，使PTH的代謝、降解發生障礙，使之水平升高，影響肝硬化 患者的鈣磷代謝，再加上肝硬化患者的消化、吸收不良等因素，而引發肝性骨營養不良。
[0003] 骨質疏松癥較輕者無臨床癥狀，病情較重者可出現骨痛（脊柱壓縮性骨折時，可 有背部慢性深部疼痛，每于早晨或晚上散步時發生，持續幾周或幾個月才逐漸消失，可引起 脊柱卷曲、身材變矮；也可致全身痛，伴有疲倦和乏力）和骨折（常在輕微碰撞、跌倒甚至正 常的動作時即發生骨折，好發于撓骨和尺骨遠端、股骨頸和跟骨等部位，而骨盆、肩胛骨、肋 骨、趾骨也較多見）。
[0004] 目前，治療骨量減少及骨質疏松的藥物有：鈣劑（800?1200mg/d)、活性維生素 D3(0. 25?0. 5ug/d)、雙膦酸鹽、降鈣素、甲狀旁腺激素、雌激素、選擇性雌激素受體調節劑 (SERMs)、鍶鹽類，其中后三者僅適用于絕經后女性患者。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物。 該藥物采用中藥制劑提高了該病的治愈率，為眾多患者解除頑疾之苦。
[0006] 本發明的技術方案是：一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物， 其特征是，按每日服用量計，由〇. 25ug的活性維生素D3和中藥制劑組成；所述中藥制劑主 要由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10?20g、旱蓮草10?15g、瓦楞子10? 20g、鱉甲粉10?20g、三七粉I. 5?3g。
[0007] 進一步地，上述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10? 20g、旱蓮草10?15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、龜板膠7. 5? 15g〇
[0008] 進一步地，上述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10? 20g、旱蓮草10?15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、淫羊藿10? 20g〇
[0009] 進一步地，上述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10? 20g、旱蓮草10?15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、補骨脂10? 20g〇
[0010] 進一步地，上述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10? 20g、旱蓮草10?15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、巴戟天10? 20g〇
[0011] 進一步地，上述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10? 20g、旱蓮草10?15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、續斷10?20g。
[0012] 上述原料藥的重量為單劑藥量，即病人的每天劑量。
[0013] 本發明為活性維生素D3 0. 25ug/d加中藥制成，劑型為散劑或口服液。
[0014] 散劑的制作方法為：（1)將中藥水煎煮，經濃縮、干燥、粉碎后得到中藥顆粒，與活 性維生素D3-起配齊包裝；(2)采用市售的單劑的中藥配方顆粒（按采用的中藥飲片的質 量計）與活性維生素D3 -起配齊包裝。
[0015] 口服液的制作方法是：將中藥（龜板膠、鱉甲粉、三七粉另包）混勻，加冷水浸泡1 小時，水煎2次，每次水開后煎25分鐘，每次剩液IOOml，兩次混合在一起，龜板膠烊化后加 入，鱉甲粉、三七粉沖入，裝入250ml瓶，然后加入活性維生素D3,制成口服液。
[0016] 服用方法：每日一劑配方顆粒，混勻，沖服（分早晚兩次）；或每日1瓶200毫升， 于早晚飯后1小時，分早晚兩次。1個月為1個療程。
[0017] 主治：肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥：骨痛、骨折、肌無力。X線照片可見骨折 及骨密度降低（不規則、常在脊柱最顯著）。常伴有腰膝酸軟、頭暈目眩、耳鳴健忘、畏寒怕 冷、小便困難或失禁、牙齒松動、陽瘺、面色晦暗，肝掌，蜘蛛痣，舌暗胖有瘀斑或有齒痕、舌 下靜脈怒張，脈沉遲。
[0018] 治療過程中，部分患者出現全身發熱，此為正常現象。此外，還應囑患者慎起居、調 寒熱，預防感冒以免病情反復。活動量及幅度易循序漸進，不過活動過度或久坐。慢性乙肝 患者常規服用抗乙肝病毒藥物（最好為恩替卡韋，其次拉米夫定、替比夫定阿德福韋），一 般肝病患者盡量保持肝功能正常或接近正常。
[0019] 作用機理：中醫基礎理論認為：肝腎同源，肝病日久常出現腎虛，骨質疏松的發生 主要是由腎虛所致，腎藏精，主骨，生髓，髓藏于骨腔內，滋養骨骼，骨的生長發育依賴腎臟 精氣的滋養與推動。《素問?四時刺逆從論》："腎主身之骨髓"、"腎生骨髓"、"其充在骨"之 說。《素問?陰陽應象大論》日："腎主骨髓，在體為骨"。《醫精經義》日："腎藏精，精生髓，髓 生骨，故骨者腎之所主也；髓者，腎精所生，精足則髓足，髓足者則骨強"。骨之強勁與脆弱是 腎中精氣盛衰的重要標志，腎中精氣充盈，則骨髓生化有源，骨才能得到骨髓的滋養，骨礦 含量正常而骨強健有力；人體衰老則腎氣衰，腎精虛少，骨髓化源不足，不能營養骨骼而致 骨髓空虛，骨礦含量下降，因而發生骨質疏松。故治以補腎健骨、養血活血、止痛。方中鎖陽、 枸杞子、巴戟天、淫羊藿、補骨脂均能補腎壯陽；旱蓮草滋養腎陰、涼血；續斷，性微溫，味辛 苦、甘，補肝腎，行血脈、續筋骨；諸藥合用溫補腎陽。瓦楞子，甘、咸，性平，消痰軟堅、化瘀散 結，可治療肝脾腫大；鱉甲粉味咸，性寒，由鱉甲深加工而成，滋陰退蒸、軟堅散結；龜板膠， 性寒，味甘、咸，滋陰潛陽、益腎健骨；二藥工專補益腎陰。慢性肝病多存在血瘀表現，三七 粉，性溫，味甘、微苦，散瘀止血，行氣止痛之功。本方寒溫并用、精血同補、養血活血并使，實 為攻克本病之良方。
[0020] 各原料作用：
[0021] 維生素D3 :維生素D3是膽固醇的衍生物，也稱膽鈣化醇，其活性形式有25-羥維 生素D3,1，25-二羥維生素D3兩種，其中以1，25-二羥維生素D3為主要活性形式，屬于固 醇類激素。維生素D3能調節骨鈣的沉積和釋放；刺激成骨細胞的活動，促進骨鈣沉積和骨 的形成，此外還可增強骨鈣素（PTH)對骨的作用。
[0022] 枸杞子：枸杞子中的枸杞多糖能有效減少脂肪褐素的沉積，進而對肝臟中過氧化 脂質的形成起到有效的抑制作用，并促進肝細胞新生，發揮其對肝臟的保護作用。
[0023]旱蓮草：別稱墨旱蓮等。具有滋補肝腎，涼血止血的效果。旱蓮草中三萜皂甙類 化合物對肝星形細胞具有抗增殖活性，而肝星形細胞在肝纖維化的發病機理中起著重要作 用，因此，旱蓮草具有治療肝纖維化的潛在應用價值。
[0024] 鎖陽：又名不老藥，鎖陽多年生肉質寄生草本。一種寄生植物，野生于沙漠戈壁，在 零上20°C生長最宜，生長之處不積雪、地不凍。有補腎潤腸、治陽瘺，尿血等功效。鎖陽體內 含有性激素樣成分，有些成分經過結構改變以后合成性激素的中間體，如0 -谷留醇去掉 側鏈后成睪丸酮和雌二醇的中間體。性激素即可直接與受體結合起作用，亦可作為合成性 激素的原料，增加其合成，還可以促進體內原有性激素發揮作用，提高靶器官對性激素的敏 感性；鎖陽對去卵巢大鼠有增加骨量的趨勢，提示其可能有增加骨激活頻率和刺激骨形成 的作用。
[0025] 瓦楞子：消痰化瘀，軟堅散結，制酸止痛。瓦楞子煅品水煎液中鈣鹽含量是生品的 4. 6倍，差異顯著，說明瓦楞煅后，質地酥脆，確實能有利于有效成份煎出，而提高效果。
[0026] 鱉甲：養陰清熱，平肝熄風，軟堅散結。鱉甲提取物能顯著增加小鼠LDH活力，有效 清除劇烈運動時機體的代謝產物，能延緩疲勞的發生，也能加速疲勞的消除，高、中劑量鱉 甲提取物還能增加小鼠的耐缺氧能力。
[0027] 淫羊藿：補腎陽，強筋骨，祛風濕。淫羊藿及其主要成分均能促進成骨細胞增殖，提 高堿性磷酸酶，促進骨形成；淫羊藿明顯提高性激素水平，清除活性氧，可能是其防治骨質 疏松癥的主要機制。
[0028] 龜板膠：滋陰，養血，止血。龜板膠能促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞方向分化。
[0029] 補骨脂：溫腎助陽，納氣平喘，溫脾止瀉。藥理研宄表明補骨脂具有較弱雌激素樣 作用，其丙酮提取物的非極性部分能增加大鼠骨強度，提高血中無機磷酸鹽水平；另外，補 骨脂的乙醇粗提物、醋酸乙酯萃取部位及其中的補骨脂寧和補骨脂甲素等黃酮類成分均能 促進成骨樣細胞UMR106增殖和分化；補骨脂還能抑制破骨細胞性骨吸收陷窩的形成與擴 張，且抑制作用與補骨脂濃度有關。
[0030] 三七：散瘀止血，消腫定痛。藥理研宄表明三七總苷可促進大鼠成骨細胞的增殖和 分化，促進成骨細胞OPG(骨保護素）的表達，且當含量為50ug/ml時，其作用最明顯。
[0031] 巴戟天：Mn是人體必需的微量元素，人體缺錳時，破骨細胞活性增強，成骨細胞活 性降低，動態平衡破壞，出現骨質疏松；巴戟天中錳元素含量高達559ug/g，并含大量豐富 鈣、鎂等對骨骼有特殊親和力的第2主族（A)元素；研宄證實：巴戟天能促進體外培養成 骨細胞（OB)增殖、促進成骨細胞分泌堿性磷酸酶與骨鈣素、促進成骨細胞轉化生長因子 BlmRNA的表達；王和鳴等發現巴戟天能誘導骨髓基質細胞（BMSCs)向成骨細胞分化，機理 主要是通過增加細胞內堿性磷酸酶的活性、骨鈣素的含量而發揮作用。
[0032] 續斷：對骨質疏松癥防治有確切療效、對成骨細胞增殖有促進作用；續斷能促進 實驗性骨折的愈合并可增加骨痂羥脯氨酸的含量和鈣的含量。提高成骨細胞的活性和數 量、促進基質鈣化、促進骨痂生長、加快骨痂的改建；續斷能有效促進成骨細胞的分化、增 殖，防止成骨細胞凋亡，可能是該藥促進骨折愈合、防治骨質疏松的機制之一。
[0033] 本發明的有益效果是：本發明藥物適用肝病并骨量減少及骨質疏松癥所致的骨 痛、骨折、肌無力的患者，特別適用于單純西醫西藥治療無效或療效欠佳的、久治不愈的患 者。以該藥物治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥，有效率達82. 98%，顯效率61. 70%， 自覺癥狀改善率91. 49%。本發明藥物為中西藥復方制劑，操作簡便，服用方便，患者也可以 在家里制作。
[0034] 以下結合臨床資料及典型病例來進一步說明其有益效果
[0035] 一、臨床數據
[0036] 1、臨床資料：于2008年10月?2013年5月，在聊城市第二人民醫院對47例肝病 引起的骨量減少及骨質疏松癥患者（年齡40-70歲）進行了臨床驗證。40-49歲為I組， 50-59歲為II組；60-69歲為III組。患者分為男女兩大組，男女兩組又分別分為I組（40-49 歲）、II組（50-59歲）、111組（60-69歲）。男I組輕度骨量減少3人、中度骨量減少4人、重 度骨量減少3人；男II組輕度骨量減少2人、中度骨量減少4人、重度骨量減少4人；男III組 輕度骨量減少1人、中度骨量減少1人、重度骨量減少1人、骨質疏松癥1人。女I組輕度 骨量減少3人、中度骨量減少5人、重度骨量減少2人；女II組中度骨量減少3人、重度骨量 減少5人；骨質疏松癥2人。女III組重度骨量減少1人；骨質疏松癥2人。
[0037] 2、診斷標準：
[0038] (1)骨量減少：其中：①輕度骨量減少：T值下降在I - 1. 5個標準差。②中度骨量 減少：T值下降在1. 5 - 2個標準差。③重度骨量減少：T值下降在2. 0 - 2. 5個標準差。
[0039] (2)骨質疏松：T值下降大于2. 5個標準差。
[0040] 3、治療方法：所有病例診斷明確后，隨投以本發明用于治療肝病引起的骨量減少 及骨質疏松癥的藥物口服液/配方顆粒劑每日1劑，分2次服用。本制劑還可以按單劑量 在家里自制，非常方便病人，無需住院。
[0041] 4、療效評定標準：T值較前上升幅度>1個標準差為顯效，>0. 5-1個標準差為有效， 〈〇. 5為無效。
[0042] 5、經過8個月的治療，治療結果如表1所示。
[0043] 表1治療結果
[0044]
【權利要求】
1. 一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，其特征是，按每日服用量 計，由0. 25ug的活性維生素 D3和中藥制劑組成；所述中藥制劑主要由下述重量的中藥制 成：鎖陽10?20g、枸杞子10?20g、旱蓮草10?15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、 三七粉1. 5?3g。
2. 如權利要求1所述的一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，其特 征是，所述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10?20g、旱蓮草10? 15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、龜板膠7. 5?15g。
3. 如權利要求1所述的一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，其特 征是，所述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10?20g、旱蓮草10? 15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、淫羊藿10?20g。
4. 如權利要求1所述的一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，其特 征是，所述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10?20g、旱蓮草10? 15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、補骨脂10?20g。
5. 如權利要求1所述的一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，其特 征是，所述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10?20g、旱蓮草10? 15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、巴戟天10?20g。
6. 如權利要求1所述的一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，其特 征是，所述中藥制劑由下述重量的中藥制成：鎖陽10?20g、枸杞子10?20g、旱蓮草10? 15g、瓦楞子10?20g、鱉甲粉10?20g、三七粉1. 5?3g、續斷10?20g。
7. 如權利要求1-6中任意一項所述的一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松 癥的藥物，其特征是，所述藥物為散劑或口服液。
8. 如權利要求7所述的一種用于治療肝病引起的骨量減少及骨質疏松癥的藥物，其特 征是，所述口服液由下述方法制備而成：將除龜板膠、鱉甲粉和三七粉以外的中藥混勻，水 煎2次，每次水開后煎25分鐘，每次剩液100ml，兩次混合在一起，龜板膠烊化后加入，鱉甲 粉、三七粉沖入，裝瓶，然后加入活性維生素 D3,制成口服液。
【文檔編號】A61K35/586GK104474131SQ201410811753
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月23日 優先權日:2014年12月23日
【發明者】劉西忠, 趙鳳華 申請人:劉西忠