一種泊沙康唑脂肪乳注射液及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種泊沙康唑脂肪乳注射液及其制備方法，它是以泊沙康唑為藥用活性成分，以油性溶劑、水、滲透壓調節劑及pH調節劑等制成脂肪乳劑，解決了泊沙康唑在水中溶解度低的問題，載藥量高，無藥物泄露，并提高了制劑中泊沙康唑的穩定性。本發明還提供了該制劑的制備工藝，其工藝簡單，重現性良好，可以實現工業化生產。制備開發成供靜脈注射的制劑，以期用于預防侵襲性曲霉屬真菌感染，適用于因免疫系統嚴重受損的患者。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種泊沙康唑脂肪乳注射液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，泊沙康唑（posaconazole，商品名為Noxafil，CAS 登記號 171228-49-2,化學名稱：4- [4- [4- [4- [[ (3R，5R) -5- (2, 4-二氟苯基）-5- (1，2, 4-三 唑-1-基甲基）氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥 基戊-3-基]-1，2, 4-三唑-3-酮）是Schering-Plough制藥有限公司研發的第三代抗真 菌藥，2005年12月在德國首次上市，2006年3月在英國上市，2006年9月18日，獲得FDA 已經批準。2014年FDA已批準泊沙康唑注射液（18mg/mL)，這是泊沙康唑的一種靜脈注射 (IV)的新劑型，適用于18歲及以上患者。默沙東的這款抗真菌藥物也以泊沙康唑（IOOmg) 緩釋片和泊沙康唑（40mg/mL) 口服混懸液上市銷售，適用于13歲及以上患者。主要用于預 防侵襲性曲霉屬真菌感染，適用于因免疫系統嚴重受損的患者，免疫系統嚴重受損包括造 血干細胞移植（HSCT)接受者患有的移植物抗宿主病（GVHD)或惡性血液病患者因化療而導 致長期的中性粒細胞減少。
[0003] 泊沙康唑是一種弱堿性、水溶性差的藥物，在中性和堿性水溶液中泊沙康唑具 有小于Iyg/ml的溶解度，上市制劑泊沙康唑注射液采用改性0-環糊精作為增溶劑、 依地酸二鈉為螯合劑制備成靜脈輸注液劑，實現了對不能給予口服劑型的患者(如吞咽 困難或昏迷的患者）的給藥。泊沙康唑注射劑給藥方法為：在治療第一天的負荷劑量為 300mg(300mg/瓶），一天2次；從治療的第二天開始，維持劑量為300mg(300mg/瓶），一天1 次。制劑混合后要立刻使用，通過中央靜脈緩慢滴注90分鐘左右，否則應置于在2°C~8°C 冷藏保存。泊沙康唑注射液每一小瓶（16. 7ml)含有300mg的泊沙康唑及磺丁基醚-0 -環 糊精6. 68g，依地酸二鈉0. 003g，鹽酸和氫氧化鈉調節pH至2. 6,和注射用水。
[0004] 由于注射劑直接注射進入血液循環系統，輔料選擇不當可能會產生安全性隱患， 因而應選擇惰性的、安全性較好的、滿足藥用或注射用要求的輔料。但上市制劑泊沙康唑注 射液采用大量的改性e-環糊精(磺丁基醚-e-環糊精)對泊沙康唑進行包合增溶，基本上 解決了泊沙康唑的水溶性問題，但研宄結果表明，e-環糊精系列衍生物在藥理毒理研宄方 面顯示對人體有較大風險，e-環糊精類輔料存在腎毒性和溶血作用；該類輔料由于存在 上述缺點，歐洲藥事會、美國FDA及中國SFDA也要求對該類型的輔料的安全性重新評價， 嚴重影響泊沙康唑注射液的臨床安全應用。
【發明內容】
[0005] 針對現有技術，本發明提供了一種不含e-環糊精系列衍生物的泊沙康唑脂肪乳 注射液，將泊沙康唑包載于脂肪乳乳粒之中，解決了其在水中溶解度低的問題，提高了其在 給藥體系中的溶解度，解決了臨床應用中e-環糊精系列衍生物帶來的嚴重不良反應等一 系列應用限制，增強了患者的順應性。本發明還提供了該制劑的制備方法，其工藝簡單，重 現性良好，可以實現工業化生產。
[0006] 本發明是采用以下技術方案實現的： 一種泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于，各組分按以下重量百分比組成： 泊沙康唑1. 6-2. 0% 油性溶劑5-15% 乳化劑1-2% 滲透壓調節劑4. 5-5. 5%pH調節劑調節pH至2?3 其余為注射用水。
[0007] 優選的，所述油性溶劑包括大豆油、玉米油、芝麻油、中鏈甘油三酸酯中的一種或 幾種。
[0008] 優選的，所述乳化劑包括卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或 幾種。
[0009] 優選的，所述滲透壓調節劑為甘露醇或葡萄糖，更優選為甘露醇。
[0010] 優選的，所述pH調節劑為鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸或醋酸中的一種或幾種。
[0011] 進一步優選的，泊沙康唑脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 在氮氣保護下將油性溶劑與乳化劑混合均勻，加熱至70-80°C，邊攪拌邊加入主藥 泊沙康唑，混勻，得到油相； (2) 在65-75%注射用水中加入滲透壓調節劑，溶解均勾，同時加熱到70-80°C，得到水 相； (3) 在氮氣保護下，將所得油相在高速攪拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中，維持 攪拌5-15min，以pH調節劑調節pH至2?3,補加注射用水至全量，混勻，得到初乳化液； (4) 在氮氣保護下，室溫條件下，將所得初乳化液在高壓勻質機中以350-1000bar的壓 力下中高壓循環4次，得乳劑； (5) 將所得乳劑，過5ym的為微孔濾膜后，充氮氣，灌封，121°C滅菌15min，即得。
[0012] 相對于現有技術，本發明具有以下優點： 1) 本發明的脂肪乳為0/W型乳劑，以磷脂或泊洛沙姆為乳化劑、大豆油等為油性溶劑， 分散于水相中，泊沙康唑為脂溶性藥物，故能以分子形式溶解分散在油相，包裹于乳滴之 中。因此，本發明將泊沙康唑包載于乳粒之中，解決了泊沙康唑在水中溶解度低的問題；同 時，由于泊沙康唑的口服生物利用度較低（8-47%)，因此將其制備成注射液后解決了泊沙康 唑口服制劑生物利用度低的問題； 2) 本發明制劑的制備工藝簡單，重現性良好，制備工藝過程中藥物的損耗較少，并提高 了制劑中泊沙康唑的穩定性，可以實現工業化生產。經檢驗，該制劑的包封率可達97%以 上，載藥量高，質量外觀均一，穩定性高；本發明所制的樣品經加速6個月及長期12月穩定 性考察的各項質量指標未發生明顯變化，均符合質量標準要求，說明本發明制備的樣品具 有良好的質量穩定性。
[0013] 3)本發明還解決了上市泊沙康唑注射液臨床應用中0-環糊精系列衍生物帶來 的嚴重不良反應等一系列應用限制，并降低了藥物刺激性和毒性，增強了患者的順應性和 臨床用藥的安全性。制備開發成供靜脈注射的制劑，以期用于預防侵襲性曲霉屬真菌感染， 適用于因免疫系統嚴重受損的患者。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014] 下面結合附圖對本發明作進一步的說明。
[0015] 附圖1是實施例1制備的脂肪乳在粒度儀下檢測的粒度數據圖。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合附圖和實施例對本發明進行詳細的描述。以下各實施例均是對本發明的 一種詳細說明而非是對本發明的限制。
[0017] 實施例1:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制備方法 ① 在氮氣保護下將大豆油IOOg與大豆卵磷脂IOg混合均勻，加熱至80°c，邊攪拌邊加 入主藥泊沙康唑18g，混勻，得到油相； ② 在750ml注射用水中加入甘露醇50g，溶解均勻，同時加熱到80°C，得到水相； ③ 在氮氣保護下，將所得油相在高速攪拌下（2500rpm)逐滴加入到水相之中，維持攪拌 5min，以pH調節劑調節pH至2. 0,補加注射用水至全量，混勻，得到初乳化液； ?在氮氣保護下，室溫條件下，將所得初乳化液在高壓勻質機中高壓循環4次(設定的 均質壓力為600bar)，得乳劑； ⑤將所得乳劑，過5ym的為微孔濾膜后，充氮氣，灌封，滅菌（121°C、15min)即得。
[0018] 實施例2:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制備方法 ① 在氮氣保護下將大豆油IOOg與大豆卵磷脂20g混合均勻，加熱至75°C，邊攪拌邊加 入主藥泊沙康唑20g，混勻，得到油相； ② 在700ml注射用水中加入甘露醇50g，溶解均勻，同時加熱到75°C，得到水相； ③ 在氮氣保護下，將所得油相在高速攪拌下（1800rpm)逐滴加入到水相之中，維持攪拌 5min，以pH調節劑調節pH至2. 6,補加注射用水至全量，混勻，得到初乳化液； ④ 在氮氣保護下，室溫條件下，將所得初乳化液在高壓勻質機中高壓循環4次(設定的 均質壓力為400bar)，得乳劑； ⑤ 將所得乳劑，過5ym的為微孔濾膜后，充氮氣，灌封，滅菌（121 °C、15min)即得。
[0019] 實施例3:1000ml泊沙康唑脂肪乳注射液制備方法 ① 在氮氣保護下將大豆油75g、大豆卵磷脂5g與泊洛沙姆5g混合均勻，加熱至75°C， 邊攪拌邊加入主藥泊沙康唑18g，混勻，得到油相； ② 在650ml注射用水中加入葡萄糖55g，溶解均勻，同時加熱到75°C，得到水相； ③ 在氮氣保護下，將所得油相在高速攪拌下（2500rpm)逐滴加入到水相之中，維持攪拌 5min，以pH調節劑調節pH至3. 0,補加注射用水至全量，混勻，得到初乳化液； ④ 在氮氣保護下，室溫條件下，將所得初乳化液在高壓勻質機中高壓循環4次(設定的 均質壓力為500bar)，得乳劑； ⑤ 將所得乳劑，過5ym的為微孔濾膜后，充氮氣，灌封，滅菌（121 °C、15min)即得。
[0020] 實施例4: 為了考察本制劑的一些基本的理化性質，本發明進行了如下實驗： 1)脂肪乳粒徑測定 將實施例1所得的脂肪乳劑，加入一定量的生理鹽水稀釋適當倍數，置于粒度儀下檢 測粒度，結果如附圖1所示。由圖中結果可以看出，該制劑的平均粒徑在220-300nm左右。
[0021] )包封率與載藥量測定 將實施例1-3所得的脂肪乳制劑，以高相液相色譜法測定泊沙康唑的含量，計算包封 率（EE)與載藥量（DL)，具體計算公式如下，實驗結果見下表：
【權利要求】
1. 一種泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于，各組分按以下重量百分比組成： 泊沙康唑1. 6-2. 0% 油性溶劑5-15% 乳化劑1-2% 滲透壓調節劑4. 5-5. 5% pH調節劑調節pH至2?3 其余為注射用水。
2. 根據權利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述油性溶劑包 括大豆油、玉米油、芝麻油、中鏈甘油三酸酯中的一種或幾種。
3. 根據權利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述乳化劑包括 卵磷脂、泊洛沙姆、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種。
4. 根據權利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述滲透壓調節 劑為甘露醇或葡萄糖。
5. 根據權利要求1所述的一種泊沙康唑脂肪乳注射液，其特征在于：所述pH調節劑為 鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸或醋酸的一種或幾種。
6. 權利要求1-5任一所述的泊沙康唑脂肪乳注射液的制備方法，其特征在于包括以下 步驟： (1) 在氮氣保護下將油性溶劑與乳化劑混合均勻，加熱至70-80°C，邊攪拌邊加入主藥 泊沙康唑，混勻，得到油相； (2) 在65-75%注射用水中加入滲透壓調節劑，溶解均勾，同時加熱到70-80°C，得到水 相； (3) 在氮氣保護下，將所得油相在高速攪拌1800-2500rpm下逐滴加入到水相中，維持 攪拌5-15min，以pH調節劑調節pH至2?3,補加注射用水至全量，混勻，得到初乳化液； (4) 在氮氣保護下，室溫條件下，將所得初乳化液在高壓勻質機中以350-1000bar的壓 力下中高壓循環4次，得乳劑； (5) 將所得乳劑，過5 y m的為微孔濾膜后，充氮氣，灌封，121°C滅菌15min，即得。
【文檔編號】A61K47/34GK104473871SQ201410700574
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月28日 優先權日:2014年11月28日
【發明者】張穎, 劉鵬, 楊春芬, 赫紅, 曲延偉, 楊江勇, 王學斌, 何花 申請人:濟南康和醫藥科技有限公司