拉莫三嗪口腔崩解緩釋片的制作方法【專利摘要】本發明涉及治療CNS疾病的方法，提供了能在口腔中迅速崩解，并在整個胃腸道表現出與環境的pH無關的、十分相似釋放速率的拉莫三嗪口腔崩解緩釋片劑。所述制劑包括拉莫三嗪、有機酸、崩解劑、控制釋放的聚合物以及腸溶聚合物。這些組合物可以治療癲癇和雙相性精神障礙，尤其是就患有咽下困難的患者和改善雙相性精神障礙患者的順應性。根據本發明的方法制備口腔崩解片，可以控制活性成分的釋放速率，有利于保證產品的生物等效性和臨床的安全性、有效性。【專利說明】【
技術領域：
】[0001]本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及將口腔崩解技術與緩控釋技術相結合的劑型及其制備方法。【
背景技術：
】[0002]拉莫二嗪，化學名稱為3,5_二氨基-6-(2,3_二氯苯基)-偏-二嗪，是一種苯基三嗪類的抗癲癇藥物。該藥物典型地用于藥物治療以及作為用于成年人和兒科患者2歲的兒童）的部分性發作以及原發性和繼發性全身化強直-陣攣癲癇發作的其它抗癲癇藥的輔助治療。拉莫三嗪還適用于與肌陣攣性起立不能小發作有關的癲癇發作，以及作為I型雙相障礙的維持治療，用于延遲急性情緒患者的急性情緒發作(例如，抑郁、躁狂、輕度躁狂、混合急性發作）的發生時間。[0003]口腔崩解片（Orallydisintegratingtablets),簡稱口崩片，是一種在口腔內不需水即能快速崩解的片劑，服用時不需要水輔助吞咽，無需咀嚼，藥片置于舌上，遇到唾液迅速崩解，依靠吞咽動力進入胃腸道吸收起效。相對于普通片劑，口腔崩解片尤其適合吞咽困難者(特別是老人、兒童）或特殊的不能得到水的環境下的病人用藥。[0004]目前，拉莫三嗪普通片劑，一旦到達胃中立即釋放活性成分。血漿濃度峰值出現在給藥后I.4-4.8h的任何時間點，其缺點是常規片劑所獲得的血漿濃度(藥物動力學曲線-PK)是周期性的，在給藥后獲得一個血漿濃度峰值，然后在下一次給藥前出現一個血漿濃度低谷。對于癲癇癥的治療而言，低谷可能引起爆發性癲癇發作，在某些患者中，血漿濃度峰值可能導致某些相反作用（AE)的發生，或者在到達血漿峰濃度之前的初期，血漿濃度的增長速度還可能影響AE的分布。[0005]另外，局部吸收研究表明，拉莫三嗪被運送到胃腸道中的胃和結腸之間的任何一點時，其吸收度是相同的，不管所給予的藥物是固體還是液體，它們的吸收速度也是相同的。因此，可以將拉莫三嗪制成緩控釋制劑，以改善給藥期間藥物峰谷濃度的變化，保證治療效果，減少毒副反應。另外，緩釋制劑也增加了患者的順應性。【
發明內容】[0006]本發明旨在提供一種能解決上述問題的劑型，一方面實現快速崩解吸收、方便服用，提高患者用藥依從性的目的，另一方面實現控制藥物血藥濃度，降低毒副反應的目的。具體的是要提供一種可在口腔中快速溶解，并且能在胃腸道中持續釋放，保證血藥濃度的藥物劑型，以克服拉莫三嗪作為普通片劑存在的給藥不便及毒副作用等問題。[0007]本發明制備了含治療有效量的拉莫三嗪口服崩解緩控釋制劑，在給藥后所述制劑在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑適口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混懸液，所述釋放平衡組合物包括藥學可接受的有機酸及控制釋放的聚合物，所述制劑表現出在整個胃腸道十分相似的釋放速率。[0008]本發明制備的拉莫三嗪口腔崩解緩控釋片劑的處方組成如下：拉莫三嗪原料藥、填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、有機酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物、增塑劑、聚合物粘合劑。[0009]所述的填充劑選自甘露醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它們的混合物，優選甘露醇。所述的崩解劑選自交聯聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、細粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，以及它們的混合物，優選交聯聚維酮。所述的矯味劑選自薄荷香精、櫻桃香精或香蕉香精，優選櫻桃香精。所述的甜味劑選自三氯蔗糖、糖精鈉或阿斯帕坦，優選三氯蔗糖。所述有機酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和馬來酸，優選檸檬酸。[0010]本發明中，控制釋放的聚合物選自羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、粉末纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素的鈣鹽、乙基纖維素、藻酸鹽、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、聚環氧乙烷、聚乙烯醇，優選乙基纖維素。[0011]本發明中，腸溶聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙羥纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，優選乙酸琥珀酸纖維素。[0012]本發明所述水溶性聚合物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它們的混合物。所述水不溶性聚合物選自乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它們的混合物。所述聚合物粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、玉米淀粉、預膠凝淀粉及它們的混合物。另外，內部屏障包衣和外部滯后時間包衣中至少包含選自以下的增塑劑：三醋精、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙酰基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及它們的混合物。[0013]根據本發明，制劑中包含快速溶出微粒、立即釋放（IR)珠子，一種或多種持續釋放(SR)珠子群和/或一種或多種定時脈沖釋放（TPR)珠子群，所述各珠子群包含至少一種作為增溶劑的可藥用有機酸，其中拉莫三嗪與所述有機酸在制備過程或以固體狀態貯存的過程中不會互相接觸，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且當使用兩階段溶出介質（首先在0.INHCl中進行兩小時，然后在pH為6.8的緩沖液中進行測試)通過美國藥典（USP)溶出度方法學來測試溶出度時，所述有機酸在拉莫三嗪從所述劑型中完全釋放前不會耗盡。[0014]制備多顆粒劑型的方法包括：a.制備平均粒度不超過約400iim的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解劑和糖或糖醇與糖的組合，所述崩解劑、糖醇、糖或糖醇與糖的組合的平均粒度各自不超過30um；b.制備有機酸核芯；c.通過以下方法來制備屏障包衣的有機酸核芯：所述有機酸核芯用屏障包衣進行包衣，增重之多約20%，以提高持續釋放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具體僅包含水不溶性聚合物或包含比例約為95/5至約50/50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合；d.通過以下方法來制備IR(立即釋放)珠子：將拉莫三嗪的聚合物粘合劑溶液層覆在屏障包衣的有機酸核芯上，并且任選涂布含有水溶性聚合物的保護性密封包衣；e.通過以下方法來制備SR珠子：按包衣珠子的干重計以約1.5%至20%的增重涂布屏障（SR)包衣，所述屏障（SR)包衣僅包含水不溶性聚合物或包含比例約為95:5至約50:50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合；f.通過以下方法來制備TPR珠子：按所述包衣珠子的重量計以約10%至60%的增重涂布外部滯后時間包衣，所述外部滯后時間包衣包含比例為約9:1至1:3的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合；g.將適量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一種或多種TPR珠子群及外加輔料的混合物壓制成口服崩解片，以實現靶標的藥物動力學分布。[0015]本發明所制備的制劑，在患者口腔中在給藥后約50s內基本崩解。在模擬的唾液流體（pH約為6.8)中對溶出度進行測試時，在約3min內釋放不超過10%的劑量；在0.INHCl中對溶出進行測試時，在約30min內的釋放不少于50%的劑量。該制劑優選的劑量方案是一天一次。【具體實施方式】[0016]本發明通過以下實施例作進一步闡述，但本發明的范圍并不限于這些實施例。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬本發明要求保護的范圍。[0017]實施例1:【權利要求】1.含治療有效量的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，在給藥后在患者口腔中迅速崩解，形成柔滑適口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混懸液，所述制劑包括拉莫三嗪原料藥、填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、有機酸、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、腸溶性聚合物、增塑劑、聚合物粘合劑及控制釋放的聚合物，所述制劑在整個胃腸道表現出十分相似的釋放速率。2.如權利要求1所述的填充劑選自甘露醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，山梨醇、果糖、葡萄糖，以及它們的混合物；崩解劑選自交聯聚維酮、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、細粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，以及它們的混合物；矯味劑選自薄荷香精、櫻桃香精或香蕉香精；甜味劑選自三氯蔗糖、糖精鈉或阿斯帕坦；有機酸選自檸檬酸、富馬酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和馬來酸。3.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，控制釋放的聚合物選自羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、甲基纖維素（MC)、粉末纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲纖維素的鈣鹽、乙基纖維素、藻酸鹽、瓜爾豆膠、黃原膠、角叉菜膠、聚環氧乙烷、聚乙烯醇。4.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，腸溶聚合物選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙羥纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。5.如權利要求1所述的拉莫三嗪口服崩解緩釋片，包含快速溶出微粒，立即釋放（IR)珠子，一種或多種持續釋放（SR)珠子群和/或一種或多種定時脈沖釋放（TPR)珠子群，所述各珠子群包含至少一種作為增溶劑的可藥用有機酸，其中拉莫三嗪與所述有機酸在制備過程或以固體狀態貯存的過程中不會互相接觸，由此避免在原位形成酸加成化合物，并且當使用兩階段溶出介質(首先在〇.INHC1中進行兩小時，然后在pH為6.8的緩沖液中進行測試)通過美國藥典（USP)溶出度方法學來測試溶出度時，所述有機酸在拉莫三嗪從所述劑型中完全釋放前不會耗盡。6.制備多顆粒劑型的方法包括：a.制備平均粒度不超過400ym的快速溶出微粒，所述快速溶出微粒包含崩解劑和糖或糖醇與糖的組合，所述崩解劑、糖醇、糖或糖醇與糖的組合的平均粒度各自不超過30um；b.制備有機酸核芯；c.通過以下方法來制備屏障包衣的有機酸核芯：所述有機酸核芯用屏障包衣進行包衣，增重之多20%，以提高持續釋放分布，所述屏障包衣包含聚合物，更具體僅包含水不溶性聚合物或包含比例為95/5至50/50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物或腸溶性聚合物的組合；d.通過以下方法來制備IR(立即釋放）珠子：將拉莫三嗪的聚合物粘合劑溶液層覆在屏障包衣的有機酸核芯上，并且任選涂布含有水溶性聚合物的保護性密封包衣；e.通過以下方法來制備SR珠子：按包衣珠子的干重計以1.5%至20%的增重涂布屏障(SR)包衣，所述屏障（SR)包衣僅包含水不溶性聚合物或包含比例為95:5至50:50的水不溶性聚合物與水溶性聚合物的組合；f.通過以下方法來制備TPR珠子：按所述包衣珠子的重量計以10%至60%的增重涂布外部滯后時間包衣，所述外部滯后時間包衣包含比例為9:1至1:3的水不溶性聚合物和腸溶性聚合物的組合；g.將適量的快速溶出微粒、IR珠子、SR珠子和/或一種或多種TPR珠子群及外加輔料的混合物壓制成口服崩解片，以實現靶標的藥物動力學分布。7.如權利要求1所述，水溶性聚合物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及它們的混合物；水不溶性聚合物選自乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及它們的混合物；聚合物粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、玉米淀粉、預膠凝淀粉及它們的混合物；內部屏障包衣和外部滯后時間包衣中至少包含選自以下的增塑劑：三醋精、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙酰基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯、聚乙二醇、局丙二醇、蓖麻油、乙酰化甘油一酯、乙酰化甘油二酯及它們的混合物。8.如權利要求1所述，拉莫三嗪多顆粒劑型呈口服崩解片劑的形式，并且顯示出以下性質：a.脆碎度小于1%重量；b.當與口腔中的唾液接觸形成包含多包衣珠子的柔滑混懸液時，崩解時間為50s或更少；c.在模擬的唾液流體（pH為6.8)中對溶出度進行測試時，在3min內釋放不超過10%的劑量；在〇.1NHC1中對溶出進行測試時，在30min內的釋放不少于50%的劑量；d.劑量方案是一天一次。【文檔編號】A61K31/53GK104473895SQ201410665010【公開日】2015年4月1日申請日期:2014年11月20日優先權日:2014年11月20日【發明者】張庭,刁媛媛,馬蘇峰申請人:美吉斯制藥（廈門）有限公司