一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物及其制備方法和應用，所述含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物為具有結構通式(I)的化合物，其中，R為H、甲基或乙基；R1為乙基、環丙基或氟乙基；R2為H、甲基或乙基；R3為H或甲基；X為CH、N、F-C或CH3O-C。本發明的含環丙喹啉環的3,3′-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，基于藥效團的拼合原理，實現了雙氟喹諾酮藥效團及α，β-不飽和酮的疊加，設計合成了“氟喹酮類查爾酮”衍生物，通過結構的互補，增加了抗腫瘤活性，降低對正常細胞的毒副作用，達到增效降毒得效果，可以作為抗腫瘤活性物質開發全新結構的抗腫瘤藥物。
【專利說明】-種含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物 及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于雙氟喹諾酮衍生化合物【技術領域】，具體涉及一種含環丙喹啉環的 3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，同時涉及一種含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟 喹諾酮衍生物的制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是威脅人類生命健康的最大疾病之一。由于目前的抗腫瘤藥物毒性較大，患 者的耐受性差，導致腫瘤疾病的治愈率低，因此，開發新型結構的抗腫瘤藥物日益迫切。雖 然發現新藥的途徑有多種，但對現有藥物的結構修飾仍是目前新藥研發最成功和最經濟的 策略。基于抗菌氟喹諾酮的作用靶酶一拓撲異構酶與哺乳動物體內相應的拓撲異構酶在序 列和功能的相似性，可通過氟喹諾酮的結構修飾將其抗菌活性轉化為其抗腫瘤活性。同時， 基于氟喹諾酮羧酸的結構特征，可轉化為氟喹諾酮醛或氫化氟喹諾酮等重要的合成活性中 間體。考慮到醛和酮縮合的a，不飽和酮結構特征也是天然查爾酮類的重要結構單元， 該類化合物具有多種藥理活性，是新藥開發的重要先導化合物。2個喹諾酮骨架結構單元通 過醛-酮的羥-醛縮合反應構建成含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，試 圖尋找新型的喹諾酮類抗腫瘤化合物。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種含環丙喹啉環的3, 3' _亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，具 有抗腫瘤的作用和功效。
[0004] 本發明的第二個目的是提供一種含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍 生物的制備方法。
[0005] 本發明的第三個目的是提供一種含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍 生物在制備抗腫瘤藥物方面的應用。
[0006] 為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種含環丙喹啉環的3, 3'-亞 甲基-雙氟喹諾酮衍生物，所述含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物為具有 如下結構通式（I)的化合物：
[0007]
【權利要求】
1. 一種含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，其特征在于：所述含環丙 喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物為具有如下結構通式（I)的化合物：
其中，R為H、甲基或乙基； R1為乙基、環丙基或氣乙基； R2為扎甲基或乙基； R3為H或甲基； X 為 CH、N、F-C 或 CH3O-C15
2. 根據權利要求1所述的含環丙喹啉環的3,3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物，其特 征在于：為具有以下化學結構的化合物：
3. -種如權利要求1所述的含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制 備方法，其特征在于：將式（III)所示的2, 3-二氫氟喹諾酮與式（IV)所示的氟喹諾酮C-3 甲醛加入溶劑中，于堿性條件下回流發生縮合反應，靜置、過濾、重結晶，即得式（I)所示的 含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物；
式（ΠΙ)中，R1為乙基、環丙基或氟乙基，R2為H、甲基或乙基，R3為H或甲基，X為CH、 N、F-C 或 CH3O-C ; 式（IV)中，R為Η、甲基或乙基。
4. 根據權利要求3所述的含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的制備 方法，其特征在于：式（III)所示的2, 3-二氫氟喹諾酮是由式（II)所示的氟喹諾酮羧酸經 硼氫化鈉還原脫羧制得；
式（Π )中，R1為乙基、環丙基或氟乙基，R2為!1、甲基或乙基，R3SH或甲基，X為CH、 N、F-C 或 CH3O-C ; 式（IV)所示的氟喹諾酮C-3甲醛是由式（V)所示的含環丙基的氟喹諾酮羧酸，先經硼 氫化鈉還原脫羧，再依次經甲酰化、氧化制成；
式（V)中，R為Η、甲基或乙基。
5. 根據權利要求3或4所述的含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的 制備方法，其特征在于：式（III)所示的2, 3-二氫氟喹諾酮與式（IV)所示的氟喹諾酮C-3 甲醒的摩爾比為I: I. 0?1. 5。
6. 根據權利要求3或4所述的含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的 制備方法，其特征在于：所述溶劑為無水乙醇。
7. 根據權利要求3或4所述的含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物的 制備方法，其特征在于：形成堿性條件所用的堿性物為吡啶、三乙胺、哌啶、嗎啉、哌嗪、氫氧 化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鉀或碳酸鈉。
8. -種如權利要求1所述的含環丙喹啉環的3, 3'-亞甲基-雙氟喹諾酮衍生物在制 備抗腫瘤藥物方面的應用。
9. 根據權利要求8所述的應用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物為抗人肝癌藥物或抗白 血病藥物。
10. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于：所述人肝癌的癌細胞為人肝癌H印G2細 胞株或人肝癌SMCC-7721細胞株；所述白血病的癌細胞為人白血病HL60細胞株或鼠白血病 L1210細胞株。
【文檔編號】A61P35/02GK104370812SQ201410657214
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年11月17日 優先權日:2014年11月17日
【發明者】劉洋, 丁勇, 趙輝, 王蕊, 高留州, 李濤, 謝玉鎖, 閆強, 吳書敏, 倪禮禮, 胡國強 申請人:河南大學