吲哚類化合物在制備治療慢性胃炎的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-甲胺-6-氟-1H-吲哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應用。在發(fā)明人發(fā)現(xiàn)3-甲胺-6-氟-1H-吲哚具有保護和修復胃粘膜的生物活性的基礎上，本發(fā)明首次將3-甲胺-6-氟-1H-吲哚用于治療慢性非萎縮性胃炎，獲得較好的治療效果，為醫(yī)藥生產和臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說明】吲哚類化合物在制備治療慢性胃炎的藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化合物的生物活性應用【技術領域】，具體而言，涉及一種吲哚類化合物 的制藥新用途，尤其涉及3-甲胺-6-氟-IH-吲哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應用。[0002]
【背景技術】
[0003] 胃炎是多種不同病因引起的胃黏膜急性和慢性炎癥，常伴有上皮損傷、黏膜炎癥 反應和上皮再生。本病十分常見，約占接受胃鏡檢查病人的80?90%，男性多于女性，隨年 齡增長發(fā)病率逐漸增高。
[0004] 目前，慢性胃炎被分為非萎縮性（以往稱淺表性non-atrophic)、萎縮性 (atrophic)和特殊類型（specialforms)三大類。慢性非萎縮性胃炎是指不伴有胃黏膜 萎縮性改變、胃黏膜層見以淋巴細胞和漿細胞為主的慢性炎癥細胞浸潤的慢性胃炎。根據(jù) 炎癥分布的部位，可再分為胃竇胃炎、胃體胃炎和全胃炎。幽門螺桿菌感染首先發(fā)生胃竇胃 炎，然后逐漸向胃近端擴展為全胃炎。慢性萎縮性胃炎是指胃黏膜已發(fā)生了萎縮性改變的 慢性胃炎。慢性萎縮性胃炎，簡稱（CAG)，又可再分為多灶萎縮性（multifocalatrophic)胃 炎和自身免疫性（autoimmune)胃炎兩大類。前者萎縮性改變在胃內呈多灶性分布，以胃竇 為主，多由幽門螺桿菌感染引起的慢性非萎縮性胃炎發(fā)展而來；后者萎縮改變主要位于胃 體部，多由自身免疫引起的胃體胃炎發(fā)展而來。特殊類型胃炎種類很多，由不同病因所致， 臨床上較少見。
[0005] 吲哚化合物廣泛存在于具有生物活性的藥物分子中，具有廣泛的生物活性。 CN104130174A公開了 3-甲胺-6-氟-IH-吲哚的制備方法，包括：（1)以化合物SM為起 始原料，通過Vilsmeier-Haack反應生成化合物1 ; (2)化合物1通過鹽酸輕胺將H引哚醒 形成席夫堿，得到化合物2 ; (3)將化合物2的席夫堿用硼氫化鈉還原生成最終產物3-甲 胺-6-氟-IH-吲哚。目前，尚沒有3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有治療慢性胃炎的療效的文 獻報道。
[0006]
【發(fā)明內容】
[0007] 本發(fā)明人在試驗中意外地發(fā)現(xiàn)3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有抗慢性胃炎的生物活 性，進一步深入研究后的動物試驗結果表明，慢性淺表性胃炎模型對照組大鼠的胃粘膜充 血水腫，色淡呈淡紅色，紅白相間，有散在點狀、斑點或條狀出血和糜爛，可見陳舊性出血和 新鮮出血，黏膜損傷率高，個別動物胃竇部局部粘膜皺襞增厚，偶見粘液性黃色滲出物。經(jīng) 3_甲胺-6-氟-IH-吲哚給藥6周后，給藥組胃腔粘膜光滑柔軟，呈淡紅色，黏膜損傷率低。
[0008] 另外，胃粘膜層組織病理學變化結果顯示，正常對照組胃粘膜腺管排列整齊，大小 形狀一致，呈單柱狀，固有腺體排列緊密整齊，粘膜層內未見炎性細胞浸潤；模型對照組胃 腺管紊亂或疏密不均，粘膜層呈充血性水腫，可見大量上皮細胞壞死脫落，胃粘膜層出現(xiàn)炎 細胞浸潤（以淋巴細胞和嗜酸性粒細胞為主，少量中性粒細胞）達1/3,程度以輕度為主； 同時粘膜固有層、粘膜肌層變薄且肌層紊亂、下緣缺損；另外模型對照組大鼠胃粘膜下層水 腫明顯，炎細胞多見且向粘膜層遷移。將3-甲胺-6-氟-IH-吲哚給藥6周后，胃粘膜層炎 性細胞數(shù)目減少，胃腺排列稍整齊平整，黏液增厚且腺管構造逐漸規(guī)則。
[0009] 基于發(fā)明人的上述研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的在于提供一種制藥用途，S卩：3_甲 胺-6-氟-IH-噴哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應用。優(yōu)選地，3-甲胺-6-氟-IH-吲 哚在制備治療慢性非萎縮性胃炎的藥物中的應用。
[0010] 與現(xiàn)有技術相比，在發(fā)明人發(fā)現(xiàn)3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有保護和修復胃粘膜 的生物活性的基礎上，本發(fā)明首次將3-甲胺-6-氟-IH-吲哚用于治療慢性非萎縮性胃炎， 獲得較好的治療效果，為醫(yī)藥生產和臨床用藥提供了新的選擇。
[0011] 說明書附圖 圖1為正常對照組大鼠胃黏膜組織病理切片圖。
[0012] 圖2為模型對照組大鼠胃黏膜組織病理切片圖 圖3為試驗A組大鼠胃黏膜組織病理切片圖 圖4為試驗B組大鼠胃黏膜組織病理切片圖
【具體實施方式】
[0013] 以下是本發(fā)明的動物試驗例，以進一步說明3-甲胺-6-氟-IH-吲哚具有較為顯 著的治療慢性非萎縮性胃炎的生物活性。
[0014] SPF級SD大鼠，體質量180-220g，雌雄各半，6周齡。隨機取出10只作為正常對照 組，其余動物按如下方法建立大鼠慢性淺表性胃炎模型：以〇. 02%氨水自由飲用，配合饑 飽失常法（2d足食，Id禁食）喂食，連續(xù)90d。造模結束后，隨機取5只大鼠，處死后取其胃 黏膜，經(jīng)病理組織學檢查確定大鼠慢性淺表性胃炎模型復制成功。
[0015] 將造模成功的模型大鼠隨機分為模型對照組、試驗A組和試驗B組，每組10只，且 雌雄各半，并與正常對照組一同進入實驗進行給藥治療。以大鼠體質量為基準，試驗A組和 試驗B組灌胃3-甲胺-6-氟-IH-吲哚，劑量分別為960、480mg/kg;正常對照組和模型對 照組以生理鹽水lml/lOOg灌胃；各組均給藥1次/d，連續(xù)6周。
[0016] 末次給藥后，禁食不禁水24h，然后脊椎脫白法處死各組大鼠。剖腹，幽門環(huán)下 0. 3cm處結扎腸管，由食道向胃腔注入IOmlpH7. 2-7. 6的PBS緩沖鹽溶液，隨即食道結扎， 取出胃并浸泡于冰PBS中。固定15min后沿胃大彎剪開暴露胃腔，計算胃黏膜損傷率；胃黏 膜損傷率=胃黏膜損傷面積/胃黏膜總面積X100%。同時，取胃組織，用10%甲醛溶液固 定，常規(guī)石蠟包埋，4μm切片，經(jīng)HE染色切片，觀察胃粘膜層組織病理學變化。
[0017] 試驗結果發(fā)現(xiàn)，正常對照組大鼠胃粘膜表面呈現(xiàn)光滑、柔軟而又光澤，胃體部呈橘 紅色，幽門部為橘黃色；模型對照組胃粘膜充血水腫，色淡呈淡紅色，紅白相間，有散在點 狀、斑點或條狀出血和糜爛，可見陳舊性出血和新鮮出血，黏膜損傷率高，個別動物胃竇部 局部粘膜皺襞增厚，偶見粘液性黃色滲出物。經(jīng)3-甲胺-6-氟-IH-吲哚給藥6周后，給藥 組胃腔粘膜光滑柔軟，呈淡紅色，黏膜損傷率低。在黏膜損傷率方面，與模型對照組比較， 3_甲胺-6-氟-IH-吲哚高、低劑量組均有極顯著性差異W< 0. 01)，具體參見表1。
[0018] 表1各組大鼠胃黏膜損傷率比較
【權利要求】
1. 3-甲胺-6-氟-1H-噴哚在制備治療慢性胃炎的藥物中的應用。
2. 根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的慢性胃炎為慢性非萎縮性胃炎。
3. -種治療慢性非萎縮性胃炎的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑中的活性成 分包含3-甲胺-6-氟-1H-吲哚。
4. 根據(jù)權利要求3所述治療慢性非萎縮性胃炎的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物 制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸等口服制劑。
【文檔編號】A61P1/04GK104398507SQ201410651232
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月17日 優(yōu)先權日:2014年11月17日
【發(fā)明者】白玲強 申請人:白玲強