一種紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳劑，由下列質量百分比的原料組成：13.60％～29.66％表面活性劑、3.10％～7.20％油、0.01％～2.00％紫蘇醛、0.01％～2.00％檸檬醛，0.01％～1.00％制霉菌素余量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100％。該納米乳液具有更好的皮膚滲透性，能增強紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素的溶解度，提高紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素的生物利用度，而且具有緩釋性，延長了藥物在體內的代謝時間，使藥效發揮充分。
【專利說明】一種紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域，涉及一種抗微生物藥物的新劑型，特別涉及一種透明穩定 的紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素對大腸桿菌、變形桿菌、腸炎膜桿菌、葡萄球菌、白色念 球菌、黑曲霉菌、紅色毛癬菌及絮狀表皮癬菌等有很好的抗菌活性，且能抑制真菌孢子或菌 絲體的生長，紫蘇醛、檸檬醛和制霉菌素對細菌生長有明顯的協同抑制作用。可用于真菌感 染或其他細菌感染的治療，因此臨床上常用作皮膚、指甲、趾甲、消化道、頑癬、疣及口角炎、 外耳炎及陰道感染，對治腳癬有特效。由于紫蘇醛、檸檬醛及制霉菌素不溶于水相，所以影 響了其生物利用度。目前市場上抗感染的藥物很多，但大都是水劑及或膏劑，對紫蘇醛、檸 檬醛及制霉菌素的增溶效果差，作用時效短，而且擦于患處時容易污染衣物，本發明的水包 油型納米乳液藥物載體具有以下優點：1)熱力學穩定性高，制備時操作比較簡單，不分相、 不沉淀，貯存穩定性提高；2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被發現，感觀品質 提高；3)防腐性能提高，因為分散相液體比較小，能防止細菌的侵入，同時增加一些有效成 份的溶解度；4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高難溶性藥物的溶解度，能提高紫蘇 醛、檸檬醛、制霉菌素的溶解性，延緩消退時間，從而提高了它的生物利用度；5)皮膚滲透 能力強，能穿透增生或角質組織層使紫蘇醛、檸檬醛比一般劑型的藥物更易到達病灶；6) 方法工藝簡單，適合規模化生產。
【發明內容】
[0003] 本發明提供一種紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液，該納米乳液具有更好的皮膚 滲透性，能增強紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素的溶解度，提高紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素的生物 利用度，而且具有緩釋性，延長了藥物在體內的代謝時間，使藥效發揮充分。
[0004] 實現上述發明目的的技術方案是紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液，包括質量百 分比為：
[0005] 表面活性劑 13. 60%?29. 66% 油 3.10%?7. 20% 紫蘇醛 0. 01%?2. 00% 檸檬醛 0. 01%?2. 00% 制霉菌素 0. 01%?1. 00% 蒸餾水 總組分為100%。
[0006] 在表面活性劑的選擇上，本發明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性 齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩定，不易受強電解質、無機鹽類的影響，也不易受 酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，〇/w型納米乳狀液 的制備需要表面活性劑的HLB值介于8?18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的 易形成性和制備出來的納米乳的穩定性，本發明選用HLB介于10?15之間的液態非離子 型表面活性劑，或者與一種HLB < 10的非離子表面活性劑復配。可選用的表面活性劑有： 月桂酸聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚（如EL-40)、烷基酚聚氧乙烯醚（如TX-8, TX-10)、 氫化菌麻油聚氧乙烯醚（如RH-40)、tween-80和span-80中的一種或幾種混合物。
[0007] 本發明根據當乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時，所形成的 乳狀液穩定的原則，選用的油脂有肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、蛇油、杏仁油、橄欖油、 蓖麻油和液體石蠟油等的一種或幾種混合物。這些油常溫下呈液態、無不良氣味。
[0008] 本發明的另一目的是提供紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液的制備方法，步驟如 下：
[0009] (1)表面活性劑相的配制按配方比例稱取表面活性劑，單獨使用或與助表面活性 按比例復配，計算該體系的HLB值，充分攪拌均勻。常見乳化劑的HLB值可以在一些化工手 冊中查到，如化工出版社的《化學產品手冊》。由于表面活性劑的親水親油平衡（HLB)值具 有加合性，可用質量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后， 其混合表面活性劑的親水親油平衡HLBAB值為
[0010] HLBAB = (WAHLBA+WBHLBB) / (WA+WB)
[0011] 式中WA，WB--混合物表面活性劑A、B的質量；
[0012] HLBA, HLBB--表面活性劑A、B的HLB值。
[0013] (2)油相的配制根據表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調其比例，使其 乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近。
[0014] (3)將紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素溶于助表面活性劑中（其中含有紫蘇醛0. 01%? 2%，檸檬醛0.01%?2%，制霉菌素0.01%?1.00%)再加入表面活性劑，按9 : 1? 1 : 9的規律改變表面活性劑相和油相的比例，在20°C?25°C充分攪拌，再緩慢加入蒸餾水 攪拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流動性的無色或淡黃色0/W型納米乳狀液。
[0015] 本發明經透射電子顯納米鏡檢測，液滴直徑分布在4?80nm之間，外觀為透明淡 黃色或無色液體，具有很好的穩定性：
[0016] 1、經時穩定性
[0017] 經時穩定性是指納米乳液在室溫自然變化條件下貯藏時，納米乳液外觀隨時間延 長而發生變化的程度。該紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液持久透明，未發現渾濁或沉淀， 則說明經時穩定性好。這是評價納米乳液的一個重要指標。
[0018] 2、熱貯穩定性
[0019] 該紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中貯 存14天，該液熱貯后外觀仍透明。
[0020] 3、抗冷凍穩定性
[0021] 將該紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液在冰箱中_4°C保存一周后。恢復至室溫。 如果納米乳液在-4°C成固體，恢復至室溫，恢復至透明，且放置一周后繼續透明，則認為抗 冷凍性好。
[0022] 4、加速穩定性
[0023] 該紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液置于試管，密封，在15000r/min的轉速下離 心20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。
[0024] 本發明的紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液具有更好的皮膚滲透性，能增強紫蘇 醛、檸檬醛、制霉菌素的溶解度，提高紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素的生物利用度，而且具有緩 釋性，延長了藥物在體內的代謝時間，使藥效發揮充分。紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液 是一種廣譜的抗菌劑，因此臨床上常用作皮膚、指甲、趾甲感染及口角炎、外耳炎、陰道、消 化道感染的治療。一日早晚各1次涂抹于患處，癥狀消失后應繼續用藥5天，以防復發。
【具體實施方式】
[0025] 以下通過試驗例來進一步闡述本發明所述紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳的良 好品質和有益效果，這些試驗例包括了本發明藥物對動物刺激性試驗、抗菌活性試驗和藥 效對比試驗。
[0026] 試驗例1動物刺激性試驗
[0027] 新西蘭塔兔8只，分2組，一組進行皮膚刺激試驗，分別采用0. 5 %、1. 0 %、1. 5 %、 2. 0%、3. 0%的紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液各0. 5ml對其一組點眼觀察，24h后未出 現明顯的刺激性，再分別采用〇. 5 %、1. 0 %、1. 5 %、2. 0 %、3. 0 %的紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌 素納米乳液各3ml對另一組進行皮膚刺激性試驗，于試驗前24h將動物背部脊柱兩側毛脫 去，脫毛范圍為3cmX 3cm，一側進行試驗，一側為對照，24h后與對照側比較未出現明顯的 刺激性。
[0028] 試驗例2抗菌活性試驗
[0029] 取6只體重無明顯差異的新西蘭塔兔，在皮膚上分別感染大腸桿菌、變形桿菌、腸 炎膜桿菌、葡萄球菌、白色念球菌、黑曲霉菌、紅色毛癬菌及絮狀表皮癬菌（以上菌種均由 西北農林科技大學微生物實驗室提供），用〇. 5%、1. 0%、1. 5%、2. 0%、3. 0%的紫蘇醛、檸 檬醛、制霉菌素納米乳液進行體外的抗菌活性對比試驗，試驗結果如表1所示：
[0030] 表1體外抗菌活性試驗
[0031]
【權利要求】
1. 一種紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳劑，其特征在于，由下列質量百分比的原料組 成：13. 60%?29. 66%表面活性劑、3. 10%?7. 20%油、0? 01 %?2. 00%紫蘇醛、0? 01 %? 2. 00 %檸檬醛，0. 01 %?1. 00 %制霉菌素余量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為 100% ； 所述的表面活性劑為月桂酸聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚、氫化 蓖麻油聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段聚合物、異硬脂酸、吐溫-80和司盤-80 中的一種或幾種混合物； 所述的油為肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、霍霍巴油、白礦油、液體石蠟、維生素 E 油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚油、椰子油、山茶油、杏仁油、小麥胚芽油中的一種或幾種混合物。
2. 權利要求1所述的紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳劑的制備方法，其特征在于，包 括下列步驟： 1) 表面活性劑相的配制按配方比例稱取表面活性劑，單獨使用或與助表面活性按比 例復配，計算該體系的HLB值，充分攪拌均勻； 2) 油相的配制根據表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調其比例，使其乳化 所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近； 3) 按9 : 1?1 : 9的規律改變表面活性劑相和油相的比例，在20°C?25°C充分攪 拌，然后加入紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素，充分攪拌，再緩慢加入蒸餾水攪拌，直至形成澄清 透明、粘度小且具有流動性的淡黃色或無色的0/W型納米乳狀液。
3. 權利要求1?2記載的紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液，其特征是：粒徑為4nm? 80nm。
4. 權利要求1所述的紫蘇醛、檸檬醛、制霉菌素納米乳液在制備抑菌劑藥物中的應用。
【文檔編號】A61K9/107GK104352510SQ201410572731
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月18日 優先權日:2014年10月18日
【發明者】劉兵兵, 李靠興 申請人:楊凌大西農動物藥業有限公司