一種小分子抑制劑及在抑制s-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種小分子抑制劑,其結構式為:所述的R1為氫、甲基、乙基、硝基、亞硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮;R2為氫、甲基、乙基、硝基、亞硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮;X為氫、氟、氯、溴或碘;該抑制劑還包括含有通式I所示的化學結構的藥學上可接受的鹽。利用AutoDockVina軟件,通過將上述骨架和取代基組成的小分子對接到確定的AdoMetDC口袋中,通過AutoDockVina軟件給出的打分進行評價,最低打分低于-7.0的小分子用于實驗驗證。并將上述小分子抑制劑應用于抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶活性上。
【專利說明】-種小分子抑制劑及在抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的 應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫學領域,涉及S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(s-adenosylmethionine decarboxylase ;AdoMetDC),具體涉及一種新型小分子抑制劑對人源S-腺苷甲硫氨酸脫羧 酶的抑制。
【背景技術】
[0002] 蛋白質是生物體的主要組成成分之一,是完成各種生命活動的主要物質。在各種 蛋白質中,蛋白酶對生命活動至關重要,幾乎所有生物體內的生化反應過程都由蛋白酶進 行催化。生物體內各種蛋白酶的活性具有嚴格的調控機制,一旦其調控機制出現問題,造成 蛋白酶的活性過高、過低或者是完全失活,都會造成相應的各類疾病。因此,通過藥物來調 控蛋白酶的活性,使其恢復和保持在正常水平,具有非常重要的理論意義和現實意義。以結 構為基礎的藥物設計,是設計以蛋白質為靶標的藥物的一個非常重要的手段。
[0003] 多胺(polyamines)是一類從氨基酸代謝產生的帶正電的陽離子小分子,在所 有生物體中都存在,對細胞生長、分化、存活及正常生物學功能等都不可缺少。多胺帶多 正電荷的特性,使它們能通過與帶負電荷的生物大分子(DNA、RNA、蛋白質、細胞膜等)形 成靜電作用,從而調控非常廣泛的生物學過程,包括染色體結構形成、DNA合成與穩定、 DNA復制、轉錄和翻譯、蛋白質磷酸化、核糖體生成、離子通道和膜表面受體的調控、自由 基清除等。天然的多胺有很多種。在哺乳動物中,天然存在的有三種,即putrescine(腐 胺),spermidine(精脒),spermine.(精胺),它們對哺乳動物正常生長和發育必不可少。 由于多胺具有重要的生物學功能,其細胞內水平受到嚴格的調控。在快速繁殖的細胞(如 腫瘤細胞)中,多胺水平也會上升和失調。多胺水平升高,伴隨著細胞增殖加快、凋亡減少、 以及腫瘤浸潤和轉移相關基因的表達水平升高等。因此,多胺的調控,成為腫瘤治療和藥物 研發中的一個重要手段。
[0004] AdoMetDC是多胺體內合成的一個關鍵酶,對于精胺和精脒的合成至關重要,因為 精胺和精脒的氨丙基來源于AdoMetDC的脫羧反應。因此,合成AdoMetDC抑制劑,抑制精胺 和精脒的生成,是目前很受關注的一個腫瘤治療途徑。同時,由于病原微生物也需要維持正 常的多胺水平,因此AdoMetDC抑制劑也成為針對病原微生物的一個重要藥物靶標。
[0005] 當前,AdoMetDC的抑制劑MGBG (米托胍腙)已經被用于臨床中的抗白血病治療和 癌癥的化療輔助藥物。但MGBG會導致嚴重的線粒體損傷,因此毒副作用非常大。AdoMetDC 的抑制劑CGP 48664(SAM486A)已經進入I期和II期臨床評估。因此,開發出具有更好效 果的AdoMetDC新型抑制劑具有重要意義和價值。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種小分子抑制劑,并將其應用于抑制S-腺苷甲硫氨酸 脫羧酶(AdoMetDC)上。
[0007] 本發明的技術方案為:先確定一個S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AdoMetDC)的藥物 口袋,通過計算機輔助,將小分子抑制劑作用于該藥物口袋,進行生物學活性檢測。具體如 下:
[0008] S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AdoMetDC)的藥物口袋:以S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶 (AdoMetDC)的晶體結構為基礎,將TOB ID為3DZ5的AdoMetDC晶體結構中的第68位丙 酮酰基用I3DB ID IJLO的AdoMetDC晶體結構中的第68位色氨酸殘基替代,以替代后的 AdoMetDC晶體結構為基礎,通過Pocket蛋白質藥物口袋分析軟件,確定了在alpha亞基和 beta亞基兩條鏈之間形成的藥物口袋。所述的在alpha亞基和beta亞基兩條鏈之間形成 的藥物口袋是在S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的Ser68轉變成丙酮酰基之前。所述的alpha亞 基和beta亞基兩條鏈是在S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶與腐胺的結合下,S-腺苷甲硫氨酸脫羧 酶發生自催化反應,Glu67和Ser68間的肽鍵斷裂,形成的alpha亞基和beta亞基兩條鏈。
[0009] 所述的小分子抑制劑的結構式為:
[0010]
【權利要求】
1. 一種小分子抑制劑,其特征在于,該小分子抑制劑的結構式為:
所述的R1為氫、甲基、乙基、硝基、亞硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮;R2為氫、甲基、乙 基、硝基、亞硝基、磺酸基、羧基、氨基或偶氮;X為氫、氟、氯、溴或碘; 該抑制劑還包括含有通式I所示的化學結構的藥學上可接受的鹽。
2. 根據權利要求1所述的小分子抑制劑,其特征在于,該小分子抑制劑的結構式為:
3. 權利要求1所述的小分子抑制劑在抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104324031SQ201410534410
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月10日 優先權日:2014年10月10日
【發明者】劉森, 廖陳曾, 王艷林 申請人:三峽大學