一種氨糖噻唑衍生物及其合成方法與用途
【專利摘要】本發明公開了一種氨糖噻唑衍生物及其合成方法。合成時以氨基葡萄糖鹽酸鹽為原料，對羥基進行芐基醚保護，實現了氨基的選擇性反應，合成了新型中間體糖基硫脲—N-(1,3,4,6-四-O-芐基-2-脫氧- β -D-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲，其與1-溴-2-取代乙酮環合，合成了糖基噻唑—N-(1,3,4,6-四-O-芐基- β -D-吡喃葡萄糖-2-基)-2-氨基-4-取代噻唑。本發明操作簡單安全、適用范圍廣，原料廉價易得、后處理簡便、收率高，是一種快速高效的合成方法，同時合成的化合物對乙酰膽堿酯酶有強的抑制作用，在制備抗乙酰膽堿酯酶藥物方面，具有廣闊的應用前景。
【專利說明】一種氨糖噻唑衍生物及其合成方法與用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制備領域，具體涉及一種氨糖噻唑衍生物，本發明還涉及該氨糖 噻唑衍生物的制備方法與用途。
【背景技術】
[0002] 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD)即老年癡呆癥是一種常見的腦神經退 行性病變，發病率較高，已成為現代社會嚴重威脅人類生命的疾病之一。其臨床表現為認知 和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。在發 達國家，AD已成為繼心臟病、癌癥、中風之后導致老年人死亡的第4大殺手。在中國65歲 以上的老人患病率高達6. 6%以上，年齡每增加5歲，患病率增長一倍，3個85歲以上的老人 中就有一個是老年癡呆。保守估計國內有老年癡呆患者500萬，并仍以每年30萬人的速度 遞增。此外，AD的治療和護理費用昂貴，英國每年用于AD醫護的費用為110億美元，而美 國更高達839億美元。因此，AD的治療已經不僅僅是一個醫學問題，甚至已經成為一個亟 待解決的嚴峻社會問題。
[0003] 目前，AD發病確切的致病原因仍不太確定，臨床上比較公認的是膽堿能假設。該 假設認為，AD患者腦內缺乏一個重要的神經遞質，乙酰膽堿，這種神經遞質水平的減少引起 了膽堿能神經傳遞的障礙從而導致認知和記憶功能的損傷。這個假設也就意味著增加大腦 中乙酰膽堿的水平將能夠改善或者治療AD患者的認知功能。臨床試驗表明，乙酰膽堿酯酶 抑制劑（acetylcholinesterase, AChE)能夠抑制AChE的活性，從而降低或延緩乙酰膽堿 的水解速度，恢復突觸間隙乙酰膽堿的水平，從而達到對AD的控制與治療的功效。
[0004] 雖然現有的AChE抑制劑已經成為治療AD的主流藥物，但是僅僅抑制乙酰膽堿酯 酶的活性只能提高乙酰膽堿的含量，不能阻止中樞膽堿能神經元的進行性退化死亡。隨著 病情的發展，中樞膽堿能神經元發生進行性退化死亡，乙酰膽堿酯酶抑制劑的藥效也會逐 漸降低。并且現有的AChE抑制劑普遍存在著藥物選擇性差、生物利用度不高、胃腸刺激性 大副作用、治療范圍窄以及嚴重的肝細胞毒性等缺點。因此制備和發現結構新穎，活性更強 且不良反應小的乙酰膽堿酯酶抑制劑，對于治療老年性癡呆病具有十分重要意義。
【發明內容】
[0005] 本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種新的糖基噻唑衍生 物。
[0006] 本發明所要解決的另一個技術問題是提供了一種快速，高效，高產合成糖基噻唑 衍生物的方法。
[0007] 本發明所要解決的再一技術問題是提供上述糖基噻唑衍生物在乙酰膽堿酯酶抑 制方面的應用。
[0008] 本發明所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的。本發明是一種氨糖噻 唑衍生物，其結構式如式(W)所示：
【權利要求】
1. 一種氨糖噻唑衍生物，其特征在于，其結構式如下式νπ:
其中，所述的 R選自 CH3-，n-C4H9-，C6H5-，4-CH 3C6H4-，3-CH3C6H 4-，2-CH3C6H4-， 4-CH30C6H4-, 3-CH 30C6H4-, 2, 3-di-CH30C6H3-, 4_FC 6H4-，2_FC6H4-，4_C1C6H 4-， 3- ClC6H4-,4-BrC6H4-, 3_BrC 6H4-，4-N02C6H4-，3_N0 2C6H4-，4-〇HC6H4-，4_NH 2C6H4-， 4- PhC6H4_, 3-C6H4N-，2-C5H3S-。
2. -種如權利要求1所述的氨糖噻唑衍生物的合成方法，其特征在于，其步驟如下： (1 )N_ (1，3, 4, 6_四-〇-節基_2_脫氧-D-批喃匍萄糖_2_基）硫脈制備：先將2_脫 氧-2-氨基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-吡喃糖鹽酸鹽與苯甲酰異硫氰酸酯作用，產物與 喊反應得糖基硫脈；1_苯甲醜基 _3_ (1，3, 4, 6_四-〇-節基-D-批喃匍萄糖_2_基）硫 脲與堿的摩爾比為1:1?2,反應溫度為50?70°C，反應時間為0. 5?1. 5小時； (2 )N- (1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-批喃葡萄糖-2-基）-2-氨基-4-取代噻唑：1-苯 甲酰基-3-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-批喃葡萄糖-2-基）硫脲與1-溴-2-取代乙酮 反應得到N-(l，3, 4, 6-四-0-芐基-，-D-吡喃葡萄糖-2-基）-2-氨基-4-取代噻唑；反 應以乙醇為溶劑，N-(l，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-，-D-吡喃葡萄糖-2-基）硫脲與 1- 溴-2-取代乙酮的摩爾比為1:1?1. 5,反應溫度為50?80°C，反應時間為0· 2?0· 5 小時；1-溴-2-取代乙酮的取代基選自 CH3-，n-C4H9-，C6H5-，4-CH 3C6H4-，3-CH3C6H 4-， 2- CH3C6H4-, 4-CH 30C6H4-, 3-CH 30C6H4-, 2, 3-di-CH30C6H3-, 4-FC 6H4-, 2-FC6H 4-, 4-ClC6H4-, 3-ClC6H4-,4-BrC6H 4-, 3-BrC6H4-, 4-N0 2C6H4-, 3-N02C6H4-, 4-〇HC 6H4-, 4-NH2C6H4-，4-PhC6H4-，3-C 6H4N-，2-C5H3S-。
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)所述的 N- (1，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-D-批喃葡萄糖-2-基）硫脲的具體制備方法如下：在 2_脫氧-2-氨基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-吡喃糖鹽酸鹽的二氯甲烷溶液中，攪拌下滴 加三乙胺；再與苯甲酰異硫氰酸酯反應得1-苯甲酰基-3-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-批 喃匍萄糖_2_基）硫脈；2-脫氧_2_氨基-1，3, 4, 6-四-〇-節基-D-批喃糖鹽酸鹽與 苯甲酰異硫氰酸酯的摩爾比為1:1?1. 5,反應溫度為10?30°C，反應時間為0. 5?2小 時；1-苯甲酰基-3-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-，-D-批喃葡萄糖-2-基）硫脲在甲醇溶液中 與堿反應得N-(1，3, 4, 6-四-0-芐基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖-2-基）硫脲。
4. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中原料2-脫氧-2-氨 基-1，3, 4, 6-四-〇-節基-D-批喃糖鹽酸鹽的制備方法如下：先將市售氨基匍萄糖 鹽酸鹽與氫氧化鈉反應得到氨基葡萄糖，再與對甲氧基苯甲醛反應得到對甲氧基苯甲醛 縮-D-氨基葡萄糖稀夫堿；氨基葡萄糖鹽酸鹽與氫氧化鈉摩爾比為1:1?1. 5,反應溫 度為10?30°C，反應時間為0. 5?2小時；氨基葡萄糖鹽酸鹽與對甲氧基苯甲醛的摩爾比 為1:1?2，反應溫度為10?30°C，反應時間為2?8小時；繼而與溴化芐、氫化鈉在N，N-二 甲基甲酰胺溶劑下反應制得對甲氧基苯甲醛縮-々-D-氨基葡萄糖四芐基醚；希夫堿與溴 化節的摩爾比為1:4?10,反應溫度為0?15°C,反應時間為5?10小時；希夫堿與氫化 鈉的摩爾比為1:4?10,反應溫度為0?15°C，反應時間為5?10小時；最后在丙酮溶劑 中與濃鹽酸反應制得2-脫氧-2-氨基-1，3, 4, 6-四-0-芐基-D-吡喃糖鹽酸鹽，對甲氧 基苯甲醛縮-D-氨基葡萄糖四芐基醚與濃鹽酸的摩爾比為1:1. 2?2,反應溫度為50? 80°C，反應時間為0. 5?1小時。
5. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中，所述的堿為氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、水合肼和甲醇鈉。
6. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中，反應時間為0. 3?0. 4 小時。
7. 權利要求1所述的一種氨糖噻唑衍生物或者權利要求2 - 6中任何一項方法所合成 的氨糖噻唑衍生物在制備治療或者預防阿爾茨海默病藥物中的應用。
【文檔編號】A61P25/28GK104292280SQ201410526952
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月9日 優先權日:2014年10月9日
【發明者】劉瑋煒, 史大華, 霍云峰, 李曲祥, 張強, 程峰昌, 殷龍 申請人:淮海工學院