用于治療瘤形成、炎性疾病和其他失調的組合物和方法
【專利摘要】本發明特征為用于治療或預防瘤形成的組合物和方法。更確切地，本發明提供了用于破壞包括溴基結構域的BET家族多肽與染色質的相互作用(例如破壞與存在于組蛋白N端尾上的乙酰基-賴氨酸修飾的溴基結構域相互作用)的組合物和方法。
【專利說明】用于治療瘤形成、炎性疾病和其他失調的組合物和方法
[0001] 本申請是申請日為2011年5月16日、申請號為201180033582. 8、發明名稱為用于 治療瘤形成、炎性疾病和其他失調的組合物和方法的專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請
[0003] 本申請要求于2010年5月14日提交的美國臨時專利申請號61/334, 991 ;2010年 8月4日提交的美國臨時專利申請號61/370, 745 ;2010年8月22日提交的美國臨時專利 申請號61/375, 863 ;以及2011年3月24日提交的美國臨時專利申請號61/467, 376的優 先權。通過該引用以其全文將這些申請的每一個的內容結合在此。
[0004] 在聯邦資助研究下做出本發明的權利陳述
[0005] 本工作由來自美國國立衛生研究院的以下撥款支持，撥款號：K08CA128972。在本 發明中政府具有一定的權利。
[0006] 發明背景
[0007] 組蛋白N端尾維持染色質穩定性并且經歷與轉錄調控相關的修飾。最具特征性的 這些修飾是乙酰化、甲基化和磷酸化。對于每一修飾，存在放下適當的標志亦或除去它的 酶。然后必須通過轉錄機器解譯這些修飾。主要由溴基結構域介導乙酰基-賴氨酸識別， 該結構域是轉錄因子復合物的常見組分。溴基結構域和額外末端（BET)家族（例如BRD2、 BRD3、BRD4和BRDT)共享包括表現出高水平序列保守性的兩個N端溴基結構域的共用結構 域構造，以及在蛋白-蛋白相互作用中牽涉的更趨異的C端結構域。組蛋白修飾的異常調 節可以影響基因活性，并且在腫瘤發生中起作用。賴氨酸側鏈乙酰化是非組蛋白功能中的 重要調節事件，這些非組蛋白的蛋白包括但并不局限于Hsp90、p53、STAT轉錄因子、皮層肌 動蛋白、β_聯蛋白和α-微管蛋白。因此，期待賴氨酸側鏈識別的調制在廣泛地在發育和 疾病中發揮重要的表型的和治療的效果。盡管對于腫瘤發生乙酰基-賴氨酸識別具有重要 意義，但是只已經鑒定了乙酰基-賴氨酸識別的很少的調制因子。
[0008] 發明概述
[0009] 如以下所述，本發明特征在于用于治療或預防瘤形成、炎性疾病、肥胖癥、脂肪肝 (NASH(非酒精性脂肪性肝炎）或另外的）、糖尿病、動脈硬化、動脈支架閉塞、心衰竭、惡病 質、移植物抗宿主疾病、溴基結構域相關傳染病，寄生蟲、瘧疾、錐（體）蟲的治療，以及減 少雄性生育率的組合物和方法。在具體的實施方案中，本發明的化合物被用于克服瘤形成 (例如癌和非惡性疾病）中的抗藥性。本發明的組合物的其他用途包括，但并不局限于，用 于器官移植，對于再生藥物的細胞狀態的調制（即通過促進或抑制細胞分化），以及協助多 潛能性。更確切地，本發明提供了用于破壞包括溴基結構域的BET家族多肽與乙酰基-賴 氨酸和/或染色質的相互作用（例如破壞與存在于組蛋白N端尾上的乙酰基-賴氨酸修飾 的溴基結構域相互作用）并且抑制腫瘤發生的組合物和方法。在另一個實施方案中，本發 明預防或治療炎性疾病。
[0010] 在一個方面，本發明提供了具有化學式I的化合物：
[0011]
[0012] 其中
【權利要求】
1. 一種具有化學式I的化合物：
其中 X是N或CR5 ; R5是H、燒基、環燒基、雜環燒基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經取代； Rb是H、烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羥基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一個可任選地經取代； 環A是芳基或雜芳基； 每一個Ra獨立地是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經 取代；或者任何兩個Ra與各自附接的多個原子一起可以形成一個融合的芳基或雜芳基基 團； R是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中的每一個可任選地經取代； 1?1是-(〇12)11-1^，其中11是0-3并且并且1^是!1、-〇)0-1? 3、-〇)-1?3、-〇)，0^4)、-5(0)2-1? 3、-S(0)2-N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(0)R3、可任選地經取代的芳基、或可任選地經取代的雜芳 基； R2是H、D、鹵素、或可任選地經取代的烷基； 每一個R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成： (i)H、芳基、經取代的芳基、雜芳基、或經取代的雜芳基； (ii) 雜環燒基或經取代的雜環燒基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8鏈烯基或-C2-C8炔基，每一個包含0、1、2、或3個選自0、S、或N的雜原子；-C3-C12環燒基、經取代的-C3-C12環燒基、-C3-C12環烯基、或經取代的-C3-C12環 烯基；其中的每一個可以可任選地經取代；以及 (iv)NH2、N=CR4R6 ; 每一個R4獨立地是Η、烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可 任選地經取代； 或將R3和R4與它們附接的氮原子一起以形成一個4-10元環； R6是烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中的每一個可任選地 經取代；或將R4和R6與它們附接的碳原子一起以形成一個4-10元環； m是 0、1、2、或 3 ; 假設 (a)如果環A是噻吩基，X是N，R是苯基或經取代的苯基，R2是!1，Rb是甲基，并且R1 是-(CH2)n-L,其中η是1并且L是-CO-N(R3R4)，那么不將R3和R4與它們附接的氮原子一起 形成一個嗎啉代環； (b) 如果環A是噻吩基，X是N，R是經取代的苯基，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2) n-L，其中η是1并且L是-CO-N(R3R4)，并且R3和R4之一是H，那么R3和R4中的另一個不是 甲基、輕乙基、燒氧基、苯基、經取代的苯基、批陡基或經取代的批陡基；并且 (c) 如果環A是噻吩基，X是N，R是經取代的苯基，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2) n_L，其中η是1并且L是-COO-R3，那么R3不是甲基或乙基； 或其一種鹽、溶解物或水合物。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中R是芳基或雜芳基，其中的每一個可任選地經取 代。
3. 如權利要求 1 所述的化合物，L是H、-C00-R3、-CO-N(R3R4)、-S(0)2-R3、-S(0)2-N(R3 R4)、N(R3R4)、N(R4)C(0)R3或可任選地經取代的芳基。
4. 如權利要求3所述的化合物，其中每一個馬獨立地選自下組，該組由以下各項組成： H，包含選自0、S、或N的0、1、2或3個雜原子的-C1-C8烷基；或NH2,N=CR4R6。
5. 如權利要求1所述的化合物，其中R2是H、D、鹵素或甲基。
6. 如權利要求1所述的化合物，其中Rb是烷基、羥烷基、鹵烷基或烷氧基；其中的每一 個可任選地經取代。
7. 如權利要求1所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、 C00H、COOMe、COOEt、或COOCH2OC(0)CH3。
8. 如權利要求1所述的化合物，其中環A是5或6元芳基或雜芳基。
9. 如權利要求1所述的化合物，其中環A是硫代呋喃基、苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、 茚滿基、吡啶基、呋喃基、噴哚基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、 三唑基、異噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、或5, 6, 7, 8-四氫異喹啉基。
10. 如權利要求1所述的化合物，其中環A是苯基或噻吩基。
11. 如權利要求1所述的化合物，其中m是1或2,并且至少一次出現的Ra是甲基。
12. 如權利要求1所述的化合物，其中每一個Ra獨立地是H、一個可任選地經取代的烷 基，或任何兩個Ra與各自附接的多個原子一起可以形成一個芳基。
13. -種具有化學式II的化合物： 其中
X是N或CR5 ; R5是H、燒基、環燒基、雜環燒基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經取代； Rb是H、烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羥基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一個可任選地經取代； 每一個Ra獨立地是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經 取代；或者任何兩個Ra與各自附接的多個原子一起可以形成一個融合的芳基或雜芳基基 團； R是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經取代； R'i是!1、-〇)〇-1?3、-〇)-1?3、可任選地經取代的芳基、或可任選地經取代的雜芳基； 每一個R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成： (i)H、芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基； (ii) 雜環燒基或經取代的雜環燒基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8鏈烯基或-C2-C8炔基，每一個包含0、1、2、或3個選自0、S、或N的雜原子；-C3-C12環燒基、經取代的-C3-C12環燒基；-C3-C12環烯基、或經取代的-C3-C12環 烯基；其中的每一個可以可任選地經取代； m是 0、1、2、或 3 ; 假設如果R'i是-COO-R3,X是N，R是經取代的苯基，并且Rb是甲基，那么R3不是甲基 或乙基； 或其一種鹽、溶解物或水合物。
14. 如權利要求13所述的化合物，其中R是芳基或雜芳基，其中的每一個可任選地經取 代。
15. 如權利要求14所述的化合物，其中R是苯基或吡啶基，其中的每一個可任選地經取 代。
16. 如權利要求15所述的化合物，其中R是對-Cl-苯基、鄰-Cl-苯基、間-Cl-苯基、 對-F-苯基、鄰-F-苯基、間-F-苯基或吡啶基。
17. 如權利要求13所述的化合物，其中R'i是-COO-R3，、可任選地經取代的芳基、或可 任選地經取代的雜芳基；并且R3是-C1-C8烷基，它包含0、1、2、或3個選自0、S、或N的雜原 子，并且它可以可任選地經取代。
18. 如權利要求17所述的化合物，其中R' 1是-COO-R3，并且R3是甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基；或R'i是H或可任選地經取代的苯基。
19. 如權利要求13所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、三氟甲 基、C00H、COOMe、COOEt、COOCH2OC(0)CH3。
20. 如權利要求13所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、三氟甲 基、C00H、COOMe、COOEt、或COOCH2OC(0)CH3。
21. 如權利要求13所述的化合物，其中每一個Ra獨立地是一個可任選地經取代的烷 基，或任何兩個Ra與各自附接的多個原子一起可以形成一個融合的芳基。
22. 如權利要求21所述的化合物，其中每一個Ra是甲基。
23. -種具有化學式III的化合物：
其中 X是N或CR5 ; R5是H、燒基、環燒基、雜環燒基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經取代； Rb是H、烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羥基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一個可任選地經取代； 環A是芳基或雜芳基； 每一個Ra獨立地是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經 取代；或者任何兩個Ra與各自附接的多個原子一起可以形成一個融合的芳基或雜芳基基 團； R是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經取代； 每一個R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成： (i)H、芳基、經取代的芳基、雜芳基、或經取代的雜芳基； (ii) 雜環燒基或經取代的雜環燒基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8鏈烯基或-C2-C8炔基，每一個包含0、1、2、或3個選自0、S、或N的雜原子；-C3-C12環燒基、經取代的-C3-C12環燒基、-C3-C12環烯基、或經取代的-C3-C12環 烯基；其中的每一個可以可任選地經取代；以及 (iv)NH2、N=CR4R6 ; 每一個R4獨立地是Η、烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可 任選地經取代； 或將R3和R4與它們附接的氮原子一起以形成一個4-10元環； R6是烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地 經取代；或將R4和R6與它們附接的碳原子一起以形成一個4-10元環； m是 0、1、2、或 3 ; 假設： 如果環A是噻吩基，X是N，R是苯基或經取代的苯基，Rb是甲基，那么不將R3和R4與它 們附接的氮原子一起形成一個嗎啉代環；并且 如果A是噻吩基，X是N，R是經取代的苯基，R2是H，Rb是甲基并且R3和R4之一是H， 那么馬和&中的另一個不是甲基、羥乙基、烷氧基、苯基、經取代的苯基、吡啶基或經取代的 批陡基；以及 或其一種鹽、溶解物或水合物。
24.如權利要求23所述的化合物，其中R是芳基或雜芳基，其中的每一個可任選地經取 代。
25. 如權利要求24所述的化合物，其中R是苯基或吡啶基，其中的每一個可任選地經取 代。
26. 如權利要求24所述的化合物，其中R是對-Cl-苯基、鄰-Cl-苯基、間-Cl-苯基、 對-F-苯基、鄰-F-苯基、間-F-苯基或吡啶基。
27. 如權利要求23所述的化合物，其中R3是H、NH2、或N=CR4R6。
28. 如權利要求23所述的化合物，其中每一個R4獨立地是Η、烷基、環烷基、雜環烷基、 芳基、雜芳基；其中的每一個可任選地經取代。
29. 如權利要求23所述的化合物，其中R6是燒基、鏈稀基、環燒基、環稀基、雜環燒基、 芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經取代。
30. -種具有化學式IV的化合物：
其中 X是N或CR5 ; R5是Η、燒基、環燒基、雜環燒基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經取代； Rb是Η、烷基、羥烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、羥基、烷氧基、或-COO-R3，其中的 每一個可任選地經取代； 環A是芳基或雜芳基； 每一個Ra獨立地是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地經 取代；或者任何兩個Ra與各自附接的多個原子一起可以形成一個融合的芳基或雜芳基基 團； 1?1是-(〇12)11-1^，其中11是0-3并且1^是!1、-(：00-1? 3、-(：0-1?3、-(：0,0^4)、-5(0)2-1? 3、-5( 0)2-N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(0)R3、可任選地經取代的芳基、或可任選地經取代的雜芳基； R2是H、D、鹵素、或可任選地經取代的烷基； 每一個R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成： (i)H、芳基、經取代的芳基、雜芳基、或經取代的雜芳基； (ii) 雜環燒基或經取代的雜環燒基； (Ui)-C1-C8烷基、-C2-C8鏈烯基或-C2-C8炔基，每一個包含0、1、2、或3個選自0、S、或N的雜原子；-C3-C12環燒基、經取代的-C3-C12環燒基、-C3-C12環烯基、或經取代的-C3-C12環 烯基；其中的每一個可以可任選地經取代；以及 (iv)NH2、N=CR4R6 ; 每一個R4獨立地是H、烷基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可 任選地經取代； 或將R3和R4與它們附接的氮原子一起以形成一個4-10元環； R6是烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中的每一個可任選地 經取代；或將R4和R6與它們附接的碳原子一起以形成一個4-10元環； m是 0、1、2、或 3 ; 假設 (d) 如果環A是噻吩基，X是N，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2)n-L,其中η是0并 且L是-CO-N(R3R4)，那么不將R3和R4與它們附接的氮原子一起形成一個嗎啉代環； (e) 如果環A是噻吩基，X是N，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2)n-L,其中η是0并 且L是-CO-N(R3R4)，并且R3和R4之一是Η，那么R3和R4中的另一個不是甲基、羥乙基、烷氧 基、苯基、經取代的苯基、吡啶基或經取代的吡啶基；并且 (f) 如果環A是噻吩基，X是N，R2是H，Rb是甲基，并且R1是-(CH2)n-L,其中η是0并 且L是-COO-R3，那么R3不是甲基或乙基；或者 其一種鹽、溶解物或水合物。
31. 如權利要求30所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-L，其中η是0-3并且L是-C00-R3、 可任選地經取代的芳基、或可任選地經取代的雜芳基；并且R3是-C1-C8烷基，它包含0、1、2、 或3個選自0、S、或N的雜原子，并且它可以可任選地經取代。
32. 如權利要求31所述的化合物，其中η是1或2并且L是烷基或-COO-R3，，并且R3 是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基；或η是1或2并且L是H或可任選地 經取代的苯基。
33. 如權利要求30所述的化合物，其中R2是H或甲基。
34. 如權利要求30所述的化合物，其中Rb是甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、三氟甲 基、C00H、COOMe、⑶OEt、COOCH2OC(0)CH3。
35. 如權利要求30所述的化合物，其中環A是苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基、茚滿基、批 啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、異 噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、或5, 6, 7, 8-四氫異喹啉基。
36. 如權利要求30所述的化合物，其中每一個Ra獨立地是一個可任選地經取代的烷 基，或任何兩個Ra與各自附接的多個原子一起可以形成一個芳基。
37. -種用于治療或預防受試者中的瘤形成的方法，該方法包括給予該受試者一種有 效量的權利要求1-36中任何一項所述的化合物或其一種衍生物。
38. 如權利要求37所述的方法，其中該化合物是一種具有化學式I-IV中任一的化合 物。
39. -種用于減少腫瘤細胞的生長、增殖或存活的方法，該方法包括使該細胞接觸一種 有效量的權利要求1-36中任一項所述的化合物，由此減少腫瘤細胞的生長、增殖或存活。
40. -種誘導腫瘤細胞分化的方法，該方法包括使該細胞接觸一種權利要求1-36中任 一項所述的化合物，由此誘導該腫瘤細胞的分化。
41. 一種誘導腫瘤細胞的細胞死亡的方法,該方法包括使該細胞接觸一種治療有效量 的權利要求1-36中任一項所述的化合物，由此誘導該腫瘤細胞的細胞死亡。
42. 如權利要求37-41中任一項所述的方法，進一步包括選擇用于結合BET家族的溴基 結構域的化合物。
43. 如權利要求37-41中任一項所述的方法，進一步包括選擇用于抑制結合到細胞環 境中的染色質的溴基結構域的化合物。
44. 如權利要求37-41中任一項所述的方法，進一步包括使用差示掃描熒光測定法 (DSF)、等溫滴定量熱法、和/或發光接近性均相測定法（ALPHA篩選），針對結合特異性選擇 該化合物。
45. 如權利要求44所述的方法，其中在所述測定中，該化合物增加該溴基結構域的熱 穩定性。
46. 如權利要求42所述的方法，其中該BET家族成員是BRD2、BRD3、BRD4或BRDT。
47. 如權利要求39-41中任一項所述的方法，其中該細胞是在一個受試者中。
48. -種用于治療或預防受試者中的瘤形成的方法，該方法包括給予需要它的受試者 一種有效量的權利要求1-36中任一項所述的化合物，由此預防或治療受試者中的瘤形成。
49. 如權利要求48所述的方法，其中該受試者是哺乳動物。
50. 如權利要求48所述的方法，其中該受試者是人類患者。
51. 如權利要求48所述的方法，其中該方法減少了受試者中的瘤形成的生長或增殖。
52. 如權利要求48所述的方法，其中一種轉錄激活因子驅動該瘤形成。
53. 如權利要求52所述的方法，其中該轉錄激活因子是myc。
54. 如權利要求48所述的方法，其中該受試者具有選自下組的一種瘤形成，該組由以 下各項組成：伯基特淋巴瘤、小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌、成神經細胞瘤、多形性成膠質細 胞瘤、MLL驅動的白血病、慢性淋巴細胞白血病、NUT中線癌、鱗狀細胞癌、或與NUT重排有關 的任何其他癌。
55. -種組合物，包括一種治療有效量的權利要求1-36中任一項所述的化合物以及用 于它的一種藥學上可接受的賦形劑或載體。
56. -種包裝的藥物，包括一種治療有效量的權利要求1-36中任一項所述的化合物以 及用于該化合物的給藥的書面說明。
57. -種預防或治療受試者中的瘤形成的方法，該方法包括給予該受試者一種治療有 效量的權利要求1-36中任一項所述的化合物，其中該化合物破壞結合到乙酰基-賴氨酸的 溴基結構域，或者從染色質置換一個BET家族成員，由此預防或治療所述瘤形成。
58. 如權利要求57所述的方法，其中該化合物抑制結合到一個BET家族成員的組蛋白 H4Kac肽。
59. 如權利要求57所述的方法，其中該BET家族成員是BRD2、BRD3、BRD4或BRDT。
60. 如權利要求37-39中任一項所述的方法，其中該化合物結合到一個BET家族溴基結 構域的Kac結合位點。
61. -種鑒別用于治療瘤形成的化合物的方法，該方法包括使一種測試化合物接觸包 括溴基結構域的BET家族成員；并且檢測至該溴基結構域的特定結合，由此鑒別該測試化 合物為對治療瘤形成有用。
62. 如權利要求61所述的方法擦，其中使用差示掃描熒光測定法（DSF)來測定結合特 異性。
63. 如權利要求61所述的方法，其中結合增加了所述溴基結構域的熱穩定性。
64. 如權利要求61所述的方法，其中使用等溫滴定量熱法檢測結合。
65. 如權利要求61所述的方法，其中使用一種發光接近性均相測定法（ALPHA篩選）檢 測結合。
66. 如權利要求61所述的方法，其中該化合物抑制結合到所述溴基結構域的組蛋白 H4Kac肽。
67. 如權利要求61所述的方法，其中該化合物與所述溴基結構域中的一個進化保守的 天冬酰胺形成氫鍵。
68. 如權利要求67所述的方法，其中所述BET家族成員是BRD4或BRD2,并且該天冬酰 胺是BRD4(1)中的AsnHO和BRD2(2)中的Asn429。
69. 如權利要求61所述的方法，其中該化合物在細胞環境中與染色質競爭地結合。
70. 如權利要求69所述的方法，使用熒光漂白恢復（FRAP)檢測與染色質的競爭性結 合。
71. 如權利要求69所述的而方法，其中在體外，在一種腫瘤細胞中進行該方法。
72. 如權利要求71所述的方法，進一步包括檢測細胞增殖的減少、細胞死亡的增加、或 細胞分化的增加。
73. 如權利要求72所述的方法，其中細胞死亡是凋亡性細胞死亡。
74. 如權利要求71所述的方法，其中通過檢測細胞角蛋白表達的增加來鑒別細胞分 化。
75. 如權利要求71所述的方法，進一步包括檢測轉錄延伸的減少。
76. -種用于治療或預防受試者中的瘤形成的方法，該方法包括給予所述受試者一種 有效量的權利要求1-36中任一項所述的化合物，其中所述化合物能夠結合BET家族溴基結 構域，并且破壞所述溴基結構域與染色質的相互作用，由此預防或治療所述癌。
77. 如權利要求76所述的方法，其中該方法誘導所述受試者中的腫瘤細胞的細胞死亡 或分化。
78. -種用于治療或預防瘤形成的組合物，該組合物包括一種有效量的選自下組的化 合物，該組由以下各項組成：權利要求1-36中列舉的化合物和一種藥學上可接受的賦形 齊U，其中所述化合物抑制結合到BET家族溴基結構域的組蛋白H4Kac肽。
79. -種用于減少受試者中的炎癥的方法，該方法包括給予該受試者一種有效量的權 利要求1-36中任一項所述的化合物。
80. -種預防或治療受試者中的炎性疾病的方法，該方法包括給予需要它的受試者一 種有效量的權利要求1-36中任一項所述的化合物。
81. 如權利要求80所述的方法，其中該受試者是哺乳動物。
82. 如權利要求80所述的方法，其中該受試者是人類患者。
83. 如權利要求80所述的方法，其中該方法減少了免疫應答細胞的細胞因子水平、組 胺釋放、或生物活性。
84. -種鑒別用于治療炎癥的化合物的方法，該方法包括使一種測試化合物接觸包含 溴基結構域的BET家族成員；并且檢測至該溴基結構域的特定結合，由此鑒別該測試化合 物為對治療炎癥有用。
85. -種由以下化學式表示的化合物：
或其一種鹽、溶解物或水合物。
86. 如權利要求85所述的化合物，其中該化合物是（+)-JQl:
或其一種鹽、溶解物或水合物。
87. -種由以下化學式表示的化合物： 鐵
或其一種鹽、溶解物或水合物。
88. -種由以下化學式表示的化合物：
或
或其一種鹽、溶解物或水合物。
89. -種由以下化學式中的任何一個表示的化合物：
或其一種鹽、溶解物或水合物。
90. -種由下式中的任何一個表示的化合物：
或其一種鹽、溶解物或水合物。
91. 一種由以下結構中的任何一個表示的化合物：
CN104311562A 權利要求書 16/18頁
或其一種鹽、溶解物或水合物。
92. -種由以下結構表示的化合物：
或其一種鹽、溶解物或水合物。
93. -種由以下結構表示的化合物：
或其一種鹽、溶解物或水合物。
94. 一種由以下結構表示的化合物：
或其一種鹽、溶解物或水合物。
【文檔編號】A61K31/5517GK104311562SQ201410494811
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2011年5月16日 優先權日:2010年5月14日
【發明者】J·E·布拉德納, 祁軍 申請人:達那-法伯癌癥研究所