一種提高消旋山莨菪堿溶出度的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種提高消旋山莨菪堿片溶出度的藥物組合物及其制備方法，本藥物組合物及制備方法可以有效地提高消旋山莨菪堿的溶出度。通過微粉化技術以及藥學上可以接受的稀釋劑或載體，制備消旋山莨菪堿固體制劑，例如片劑，使消旋山莨菪堿很快的從制劑中釋放，從而改善生物利用度。本發明所使用的工藝簡單易行，過程中未使用有機溶劑，生產成本低，環境污染少。
【專利說明】一種提高消旋山莨菪堿溶出度的藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥品制備工藝領域，具體涉及一種提高消旋山莨菪堿溶出度的藥物組 合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 消旋山莨菪堿，其化學名為（±) -6β-羥基-IαH，5aH-托烷-3α-醇托品酸酯， 本化合物具有外周抗M膽堿受體作用，能解除乙酰膽堿所致平滑肌痙攣，對胃腸道平滑肌 有松弛作用，并抑制其蠕動。本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，味苦。在乙醇或鹽酸中 易溶，在水中溶解。
[0003] 《中國藥典》2005年版以前未對消旋山莨菪堿片的溶出度進行檢查，《中國藥典》 2010年版開始對消旋山莨菪堿片的溶出度進行檢查。現有普通的制劑工藝方法制得的口服 固體制劑，即使能夠完全崩解，也很難達到完全溶出，溶出度基本在70 %左右。尤其是在貯 藏過程中，長時間放置常導致藥品溶出度不符合規定。并且消旋山莨菪堿片為小規格制劑， 規格為：5mg、10mg，如果溶出不好，將直接影響生物利用度和臨床使用效果。為解決消旋山 莨菪堿片溶出度及穩定性不佳的問題，進行了該藥物組合物的研究。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的就是針對上述現有技術的不足，而提供一種提高消旋山莨菪堿溶出 度的藥物組合物及其制備方法，通過改善消旋山莨菪堿組合物的配方及其制備方法，從而 提高消旋山莨菪堿的溶出度，增加消旋山莨菪堿的吸收利用。
[0005] 本發明實現上述目的所采用的技術方案是：一種提高消旋山莨菪堿溶出度的藥物 組合物，它是由以下成分組成：總量為基于藥物組合物總重的6. 25-12. 5 %的經微粉化處 理至粒徑在25μm-75μm的消旋山莨菪堿、用量為基于藥物組合物總重的37-86%的稀釋 齊U、用量為基于藥物組合物總重的1-30%的崩解劑、總量為基于藥物組合物總重的0-10% 的粘合劑，以及用量為基于藥物組合物總重的〇. 1-10%的潤滑劑。
[0006] 所述稀釋劑、崩解劑和潤滑劑均為粒徑在75μm-150μm的微粉顆粒。
[0007] 所述藥物組合物為制成片劑的口服固體制劑。
[0008] 所述的稀釋劑選自：乳糖、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、碳 酸鈣中的一種或兩種以上的混合物。
[0009] 所述的崩解劑選自：交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥 丙纖維素的一種或兩種以上的混合物。
[0010] 所述的粘合劑選自：純化水、乙醇、淀粉漿、糖漿、聚維酮K30溶液、羥丙基甲基纖 維素溶液中的一種或兩種以上的混合物。
[0011] 所述的潤滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠中的一種或兩種以上的混合 物。
[0012] 一種制備所述藥物組合物的方法，所述方法的步驟如下：
[0013] a)將活性化合物消旋山莨菪堿采用微粉化處理，控制粒徑在25μm-75μm;
[0014] b)稱取a步驟所得消旋山莨菪堿與稱取的微分處理后的稀釋劑、崩解劑以及粘合 劑進行混合，混合后濕法制粒；
[0015] c)將b步驟所得濕顆粒通過干燥設備干燥，制成干顆粒；
[0016] d)將c步驟所得干顆粒整粒，整理成大小均勻的顆粒；
[0017] e)將d步驟所得的均勻顆粒與稱取的潤滑劑以及新加的崩解劑進行混合，壓片制 成片劑。
[0018] 本發明采用了微粉化技術來解決消旋山莨菪堿的溶出問題。根據noyes-whitney 方程，由于顆粒粒徑的減少導致的比表面積增加和高潤濕性可以促進顆粒的溶解。
[0019] 試驗中本發明人發現，消旋山莨菪堿粒徑大小對消旋山莨菪堿的藥物組合物的溶 出度有很大的影響。在進一步實驗中發現，在一個合適的粒徑范圍內，消旋山莨菪堿的藥物 組合物的溶出度大大提高。
[0020] 本發明是采用物理粉碎方式，使原料呈微粉化的形式，避免了使用有機試劑，本發 明揭示了消旋山莨菪堿粉碎到特定的粒徑范圍，其所制得的藥物組合物，能夠有效地提高 溶出度，并且其物理屬性能夠滿足制劑要求。其制劑采用的藥用賦形劑對所制得的藥物組 合物的溶出度具有關鍵的影響，稀釋劑、粘合劑起到賦形作用，崩解劑起到加速溶出，潤滑 劑增加顆粒流動性。其中：使用各種工業上常用的粉碎方法，包括但不僅局限于機械式粉碎 機、氣流粉碎機、研磨磨粉機和低溫粉碎機等，將主藥粉碎到粒徑為25μm-75μm，優選粒徑 為25μm-58μm，最優選粒徑為25μm-48μm。
[0021] 制劑是通過使用常規的稀釋劑或載體例如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、表面 活性劑、潤滑劑等制備的，有代表性的形式是片劑。片劑可以存在一種或多種可藥用賦形 齊IJ，例如至少一種稀釋劑，如乳糖、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、碳酸 鈣等；至少一種粘合劑，如水、乙醇、淀粉漿、糖漿、聚維酮K30溶液、羥丙基甲基纖維素溶 液；至少一種崩解劑，如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維 素；至少一種潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠。根據具體需要的片劑性質，可通過 常規實驗選擇和使用這些賦形劑中的一種或者多種。
[0022] 本發明制備片劑的方法包括以下步驟：內加賦形劑（稀釋劑、崩解劑和粘合劑）與 原料混合、制軟材、制濕顆粒、干燥，形成內相。加入外加賦形劑，混合，壓制成片劑。
[0023] 內相包括消旋山莨菪堿以及一種或者多種賦形劑。本發明的內相的稀釋劑優選為 乳糖、微晶纖維素以及淀粉。本發明內相的崩解劑優選為交聯羧甲基纖維素鈉或者低取代 羥丙纖維素，更優選交聯羧甲基纖維素鈉。將內相中的活性化合物以及各種賦形劑進行混 合，將混合物加工制粒，例如用濕法造粒機制粒，以形成濕顆粒，然后可以將濕顆粒干燥，例 如使用流化床干燥機或者鼓風干燥箱。
[0024] 外相包括內相與一種或者多種賦形劑的混合物。將內相和外相的一種或多種賦形 劑一起用，例如三維混合機進行混合。優選加入一種或多種崩解劑。更優選加入交聯羧甲 基纖維素鈉；本發明的一個具體方面，在外相中混入一種或多種潤滑劑。更優選加入硬脂酸 鎂 0· 5%。
[0025] 本發明的一方面，通過使用例如壓片機壓制內相和外相的混合物，制備片劑。
[0026] 在本發明的制備方法實施方案中，制備片劑的更具體的方法包括：
[0027] (1)粉碎：使用粉碎機，例如機械式粉碎機、氣流粉碎機、研磨磨粉機，將有效成分 消旋山莨菪堿、部分藥用賦形劑粉碎至所需的粒徑；
[0028] (2)內相混合：將消旋山莨菪堿和內加藥用賦形劑例如一種或多種稀釋劑，一種 或多種崩解劑，一種或多種粘合劑在高速剪切混合機中混合；
[0029] (3)制顆粒：加入粘合劑使混合物在高速剪切混合機中進行潤濕/揉捏，用搖擺式 顆粒機或者濕法混合制粒機制備濕顆粒；
[0030] (4)干燥：使用干燥設備，例如流化床干燥機、鼓風式烘箱，將濕顆粒干燥；
[0031] (5)整粒：使用整粒設備，如搖擺顆粒機、篩網、快速整粒機等，使顆粒大小均勻一 致；
[0032] (6)外相混合：加入一種或多種外用賦形劑，包括一種或多種崩解劑、一種或多種 潤滑劑，例如在多維運動混合機中混合；
[0033] (7)通過常規壓片機進行壓制，優選使用旋轉壓片機將步驟（6)中獲得的混合物 壓片。
[0034] 片劑的溶出度檢查，參照《中國藥典》2010版附錄XC第三法（小杯法），采用轉速 為50轉/min，溫度為37°C，溶出介質為0.Olmol/L的鹽酸溶液IOOml。按照上述方法測定， 本發明的片劑在45分鐘內溶出度達到90%以上。
[0035] 本發明制備的提高消旋山莨菪堿藥物組合物及其方法，可以使用常規的制劑設備 和簡單的工藝來實施，具有高產率，并且沒有使用有機溶劑，安全環保，具有很高的經濟價 值。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0036] 圖1為實施例1的測試結果圖。
[0037] 圖2為實施例2的測試結果圖。
[0038] 圖3為實施例3的測試結果圖。
[0039] 圖4為實施例4的測試結果圖。
[0040] 圖5為實施例5的測試結果圖。
[0041] 圖6為實施例6的測試結果圖。
[0042] 圖7為實試驗測試7的測試結果圖。
【具體實施方式】
[0043] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此：
[0044] 實施例1 :
[0045] 本發明的提高消旋山莨菪堿藥物組合物的組份及配比如下表：
[0046]配方量（1000片/批），規格為5mg片劑。
[0047]
【權利要求】
1. 一種提高消旋山莨菪堿溶出度的藥物組合物，其特征在于：所述組合物是由 以下成分組成：總量為基于藥物組合物總重的6. 25-12. 5%的經微粉化處理至粒徑在 25 y m-75 y m的消旋山莨菪堿、用量為基于藥物組合物總重的37-86%的稀釋劑、用量為基 于藥物組合物總重的1-30%的崩解劑、總量為基于藥物組合物總重的0-10%的粘合劑，以 及用量為基于藥物組合物總重的〇. 1-10%的潤滑劑。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述稀釋劑、崩解劑和潤滑劑均為 粒徑在75 ii m-150 ii m的微粉顆粒。
3. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物為制成片劑的口 服固體制劑。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述的稀釋劑選自：乳 糖、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、碳酸鈣中的一種或兩種以上的混合 物。
5. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于：所述的崩解劑選自：交聯聚維酮、 交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素的一種或兩種以上的混合物。
6. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于：所述的粘合劑選自：純化水、乙醇、 淀粉漿、糖漿、聚維酮K30溶液、羥丙基甲基纖維素溶液中的一種或兩種以上的混合物。
7. 根據權利要求4或5所述的藥物組合物，其特征在于：所述的潤滑劑選自：硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠中的一種或兩種以上的混合物。
8. -種制備權利要求1所述藥物組合物的方法，其特征在于：所述方法的步驟如下： a) 將活性化合物消旋山莨菪堿采用微粉化處理，控制粒徑在25 ; b) 稱取a步驟所得消旋山莨菪堿與稱取的微分處理后的稀釋劑、崩解劑以及粘合劑進 行混合，混合后濕法制粒； c) 將b步驟所得濕顆粒通過干燥設備干燥，制成干顆粒； d) 將c步驟所得干顆粒整粒，整理成大小均勻的顆粒； e) 將d步驟所得的均勻顆粒與稱取的潤滑劑以及新加的崩解劑進行混合，壓片制成片 劑。
【文檔編號】A61K9/20GK104398513SQ201410478358
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年9月12日 優先權日:2014年9月12日
【發明者】栗金梁, 黃普廣, 左輝輝, 劉蘭君 申請人:河南普瑞制藥有限公司