一種鹽酸伐昔洛韋片劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種用于抗病毒的鹽酸伐昔洛韋片劑，該制劑含有纈氨酸與藥學上可接受的輔料。與現有技術相比，本發明制備的鹽酸伐昔洛韋片劑，最大程度的限制了伐昔洛韋的水解，生產工藝簡單。
【專利說明】一種鹽酸伐昔洛韋片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，具體而言，涉及一種抗病毒藥物制劑，尤其涉及一種鹽 酸伐昔洛韋片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，口服后吸收迅速并在體內很快轉化為阿昔 洛韋，其抗病毒作用為母體阿昔洛韋的作用所致，阿昔洛韋進入皰疹感染細胞之后，與脫 氧核苷競爭病毒胸腺嘧啶激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型無環鳥苷三磷酸酯，作 為病毒DNA復制的底物與脫氧鳥嘌呤三磷酸酯競爭病毒DNA聚合酶，從而抑制了病毒DNA 合成，顯示抗病毒效力。本品對單純性皰疹病毒I型和II型及水痘帶狀皰疹病毒有很高 的療效，對哺乳動物宿主細胞毒性很低。鹽酸伐昔洛韋口服生物利用度高，故體內抗病毒 活性優于阿昔洛韋，對單純皰疹病毒I型和II型的治療指數分別比阿昔洛韋高42. 91 %和 30. 13%。
[0003] 但是，鹽酸伐昔洛韋在貯存過程中，容易降解生成阿昔洛韋，現有技術中未見提及 如何解決該問題。
[0004] CN1513454 A公開了一種鹽酸伐昔洛韋分散片及其制備方法。該技術僅僅制備了 一種分散片，只是縮短了崩解時間，并未提及如何提高鹽酸伐昔洛韋的穩定性。
[0005] CN103462918 A公開了一種用于抗病毒的鹽酸伐昔洛韋片劑，該制劑中含有碳酸 氫鈉，作為泡騰劑使用，以使藥物快速溶出。但加入堿性物質，更不利于酸性的鹽酸伐昔洛 韋的穩定。
【發明內容】
[0006] 鑒于現有技術的不足，發明人擬提供一種穩定的鹽酸伐昔洛韋片劑。發明人考慮 到鹽酸伐昔洛韋內酯水解生成阿昔洛韋，因此最主要的是抑制內酯鍵水解。主要從兩個方 面考慮，一是最大限度減少片劑中水分含量；二是引入其它穩定劑。
[0007] 發明人考慮到減少水分含量，必然會對生產工藝、環境以及貯存條件要求苛刻，造 成生產成本高，因此主要從第二個方面考慮。在此基礎上，發明人進行了大量試驗，但均難 以很好的抑制鹽酸伐昔洛韋的水解。意外的，發明人發現，在鹽酸伐昔洛韋片劑中加入了纈 氨酸，能取得了意想不到的效果，不但藥物穩定性提高，而且藥物溶出迅速。
[0008] 其中，所述的纈氨酸是組成蛋白質的20種氨基酸之一，化學名稱為2-氨基-3-甲 基丁酸，屬于支鏈氨基酸，也是人體必需的8種氨基酸和生糖氨基酸，它與其他兩種高濃度 氨基酸（異亮氨酸和亮氨酸）一起工作促進身體正常生長，修復組織，調節血糖，并提供需 要的能量。它還幫助從肝臟清除多余的氮（潛在的毒素），并將身體需要的氮運輸到各個部 位。
[0009] 纈氨酸是一種人類必需氨基酸，這意味著身體本身不能生產，必須通過膳食來源 獲得補充。它的天然食物來源包括谷物、奶制品、香菇、蘑菇、花生、大豆蛋白和肉類。無過 量使用的毒副作用報道。又纈氨酸與鹽酸伐昔洛韋無化學反應，所以采用纈氨酸作為穩定 劑少量加入倒鹽酸伐昔洛韋制劑中，更無毒副作用。
[0010] 具體而言，本發明是通過如下技術實現的：
[0011] 本發明提供了一種鹽酸伐昔洛韋片劑，片劑中含有纈氨酸與藥學上可接受的輔 料。
[0012] 所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，鹽酸伐昔洛韋與纈氨酸的重量比為1:0. 05-0. 15。
[0013] 優選的，重量比為1:0. 1。
[0014] 所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。
[0015] 所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，填充劑為預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的 一種或多種。
[0016] 所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥 丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
[0017] 所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅中的一種或多 種。
[0018] 所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，由如下方法制備：
[0019] 鹽酸伐昔洛韋、纈氨酸、填充劑、崩解劑過篩，處方量稱取，混合均勻，加入水溶液 適量，制粒，干燥，干顆粒過20目篩，然后與潤滑劑混合均勻，壓片。
[0020] 與現有技術相比，本發明制備的鹽酸伐昔洛韋片劑，最大程度的限制了伐昔洛韋 的水解，生產工藝簡單。
【具體實施方式】
[0021] 以下實施例進一步描述本發明的制備過程和有益效果，實施例僅用于例證的目 的，不限制本發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和 修飾也包含在本發明范圍之內。
[0022] 實施例1
[0023] 鹽酸伐昔洛韋 300g 纈氨酸 15g 微晶纖維素 40g 羧甲基淀粉鈉 6g 純水 適量 硬脂酸鎂 4g
[0024] 制備工藝：
[0025] 鹽酸伐昔洛韋、纈氨酸、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過100目篩，處方量稱取，混合 均勻，加入水溶液適量，制粒，60°C干燥，干顆粒過20目篩，然后與硬脂酸鎂混合均勻，壓 片。
[0026] 實施例2
[0027] 鹽酸伐昔洛韋 300g 纈氨酸 45g 乳糖 30g 羧甲基淀粉鈉 6g 純水 適量 硬脂酸鎂 4g 二氧化硅 4g
[0028] 制備工藝：
[0029] 鹽酸伐昔洛韋、纈氨酸、乳糖、羧甲基淀粉鈉過120目篩，處方量稱取，混合均勻， 加入水溶液適量，制粒，65°C干燥，干顆粒過18目篩，然后與硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻， 壓片。
[0030] 實施例3
[0031] 鹽酸伐昔洛韋 300g 纈氨酸 30g 乳糖 30g
[0032] 交聯聚維酮 8g 純水 適量 硬脂酸鎂 4g
[0033] 制備工藝：
[0034] 鹽酸伐昔洛韋、纈氨酸、乳糖、交聯聚維酮過120目篩，處方量稱取，混合均勻，力口 入水溶液適量，制粒，60°C干燥，干顆粒過18目篩，然后與硬脂酸鎂、混合均勻，壓片。
[0035] 對比實施例1
[0036] 鹽酸伐昔洛韋 300g 乳糖 30g 交聯聚維酮 8g 純水 適量 硬脂酸鎂 4g
[0037] 制備工藝：
[0038] 鹽酸伐昔洛韋、乳糖、交聯聚維酮過120目篩，處方量稱取，混合均勻，加入水溶液 適量，制粒，60°C干燥，干顆粒過18目篩，然后與硬脂酸鎂、混合均勻，壓片。
[0039] 對比實施例2
[0040] 鹽酸伐昔洛韋 300g 梓檬酸 30g 乳糖 30g 交聯聚維酮 8g 純水 適量 硬脂酸鎂 4g
[0041] 制備工藝：
[0042] 鹽酸伐昔洛韋、檸檬酸、乳糖、交聯聚維酮過120目篩，處方量稱取，混合均勻，力口 入水溶液適量，制粒，60°C干燥，干顆粒過18目篩，然后與硬脂酸鎂、混合均勻，壓片。
[0043] 實施例4鹽酸伐昔洛韋片劑含量及有關物質測定
[0044] 1.含量測定。照髙效液相色譜法（附錄V D)測定，色譜條件與系統適用性試驗用 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水（10 :90)為流動相；檢測波長為254nm，取鹽酸 伐昔洛韋對照品溶液5ml，加人鳥嘌呤與其他有關物質項下的鳥嘌呤對照品貯備液lml，搖 勻，取20 μ 1注人液相色譜儀，記錄色譜圖，鹽酸伐昔洛韋峰與鳥嘌呤峰的分離度應符合要 求。
[0045] 測定法：分別取實施例1-3及對比實施例1-3制備的鹽酸伐昔洛韋片約50mg，精 密稱定，置50ml量瓶中，加0. 4%氫氧化鈉溶液5ml使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量 取2ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μ 1，注人液相色譜儀，記錄色 譜圖；另取鹽酸伐昔洛韋對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
[0046] 2.有關物質測定。精密稱取含量測定項下細粉適量，加0.01m〇l/L磷酸二氫鉀溶 液（用磷酸調節pH至3.0)使鹽酸伐昔洛韋溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為 供試品溶液。阿昔洛韋不得過0.5%。
[0047] 3.溶出度。照溶出度測定法第一法，以水900ml為溶出介質，轉速每分鐘50轉， 依法操作，經15min，取溶液10ml，濾過，精密量取適量，用磷酸鹽緩沖液（pH7.0)定量稀釋 制成每lml中約含16 μ g的溶液，照紫外分光光度法，在252nm的波長處測定吸光度；另取 鹽酸伐昔洛韋對照品適量，精密稱定，用磷酸鹽緩沖液（PH7. 0)定量稀釋制成每lml中約含 16 μ g的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量85%，應符合規定。
[0048] 加速條件：40°C，75% RH加速時間：6個月
[0049] 表有關物質及含量測定
[0050]
【權利要求】
1. 一種鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，片劑中含有纈氨酸與藥學上可接受的輔料。
2. 如權利要求1所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，鹽酸伐昔洛韋與纈氨酸的重 量比為 1:0. 05-0. 15。
3. 如權利要求1所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，鹽酸伐昔洛韋與纈氨酸的重 量比為1 :〇. 1。
4. 如權利要求1所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，藥學上可接受的輔料為填充 齊U、崩解劑和潤滑劑。
5. 如權利要求4所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，填充劑為預膠化淀粉、微晶纖 維素、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
6. 如權利要求4所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧 甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
7. 如權利要求4所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、 二氧化硅中的一種或多種。
8. 如權利要求1-7任一權利要求所述的鹽酸伐昔洛韋片劑，其特征在于，由如下方法 制備：將鹽酸伐昔洛韋、纈氨酸、填充劑、崩解劑過篩，處方量稱取，混合均勻，加入水溶液適 量，制粒，干燥，干顆粒過20目篩，然后與潤滑劑混合均勻，壓片。
【文檔編號】A61K31/522GK104188928SQ201410473085
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月17日 優先權日:2014年9月17日
【發明者】趙志全, 郝貴周, 趙星星, 范鋒 申請人:山東新時代藥業有限公司