一種中藥牛至油注射乳劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種中藥牛至油注射乳劑及其制備方法，牛至油注射乳的組分為，牛至油0.005%-15%，注射用油0.08%-32%，乳化劑0.02%-18%，等滲調節劑0.001%-4%，穩定劑0.03%-12%，注射用水加至100%，注射乳劑中香芹酚含量為0.01-20mg/ml。本發明克服了現有牛至油口服制劑中存在的刺激性強，穩定性差，起效慢，生物利用度較低等問題。牛至油注射乳劑粒子均勻、吸收完全、起效迅速、藥效顯著、刺激性小、安全性高，滿足了臨床用藥的需求，提高了患者的順應性。
【專利說明】-種中藥牛至油注射乳劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及中藥制劑【技術領域】，尤其涉及一種中藥牛至油注射乳劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 牛至為唇形科牛至屬多年生草本植物牛至ODriganum vulgare L)的干燥全草，又 名白花茵陳、止癡草等。主要分布于地中海地區及我國的河南、江蘇、福建、安徽、江西等大 部分地區，為民間常用中藥。具有清熱解毒、利水消腫、理氣化濕之功效。現代藥理研究表 明：牛至具有抗菌、消炎、鎮痛W及調節免疫功能等多方面的作用，臨床用于預防流感治療 黃痘、中暑、發熱、嘔吐、急性胃腸炎、腹痛等癥，美國農業部的"植物化學和植物物種學"背 景資料表明，牛至含有30多種抗菌化合物，是一種潛在的天然抗生素和藥物生長促進劑。
[0003] 牛至油是從植物牛至中提取的揮發油，為淡黃色油狀液體，世界范圍內均有W此 為原料的人用藥品和保健品，長期W來，歐美把它作為食品的抗菌防腐保鮮劑，也是我國農 業部批準使用的飼料藥物添加劑之一，具有安全、高效、綠色、無配伍禁忌等特點。其主要成 分為酷類化合物，其中香芹酷約占80% ;麾香草酷約占8.7% ;對聚傘花素占約2.5% ;聰 品帰約占2. 1%。研究發現，植物中的酷類化合物有抗菌作用，在含酷類化合物的植物中， 牛至屬植物（牛至、百里香等）中的香芹酷和百里香酷的含量最高。其中香芹酷和百里香 酷，麾香草酷已證明有很強的抗菌活性，其活性成份具有非常強的表面活性和脂溶性，能迅 速穿透病源微生物細胞膜，因此造成致病源微生物水失衡而死亡，另外香芹酷和百里酷在 腸道上皮細胞的外層有活性，能加速腸道上皮細胞的更新率，減少病原體對腸道上皮細胞 的感染，增強對營養物質的消化吸收能力，提高生長性能和飼料利用率。
[0004] 近年來，鑒于臨床上長期濫用抗生素導致的嚴重不良反應事件，我國逐步加強了 對抗生素在管理和限制。由于牛至油獨特的抗菌機理，可避免因長期使用抗生素所帶來的 副作用及耐菌株的產生，是一種新型的綠色植物抗生素。它含有的植物復合酷類，特別是 對于大腸桿菌、沙口氏桿菌等所引起的腸道疾病有很好的控制效果，具有安全性高、抗菌譜 廣、作用迅速、不易產生耐藥性等特點，與目前使用的抗生素和合成抗菌藥無交叉抗藥性， 是一種比較理想的化藥抗生素替代品，市場需求和發展潛力巨大。
[0005] 目前有一些公開的專利涉及了中藥牛至油的相關制劑，例如中國專利 CN102090518A公開了牛至油預混劑及其制備方法；中國專利CN101530466A公開了一種含 有牛至油和維生素的納米藥物；中國專利CN1943619A公開了中藥牛至發揮油及其軟膠囊 的制備方法；中國專利CN1029781A公開了一種天然牛至油乳劑及其制備工藝；中國專利 CN103550406A公開了一種禽用抗球蟲復方牛至油口服納米乳制劑及其制備方法。
[0006] W上專利所涉及到的制劑全部是口服制劑，雖然對牛至油的提取和穩定有一定的 幫助，但口服給藥并不能最終解決牛至油對消化道刺激性的問題，且口服給藥吸收不完全， 起效較慢，生物利用度較低，不能滿足患者和臨床用藥的需求。
【發明內容】
[0007] 針對上述現有技術的缺陷與不足，本發明的目的在于提供一種能防治人和畜禽由 于細菌引起的消化道類疾病（如腹瀉、癡疾、急慢性腸炎等）的新型純天然抗菌藥物一中 藥牛至油注射乳劑及其制備方法，其具有更好的穩定性、對消化道無刺激、起效迅速、生物 利用度高、藥效顯著。本發明不但填補了牛至油類制劑臨床用藥的空白，增強了患者用藥的 順從性，且該制劑原料來源廣泛、無耐藥性、綠色環保，市場需求強烈，開發潛力巨大。
[0008] 本發明采取的技術方案是：
[0009] 本發明的中藥牛至油注射乳劑是由W下重量百分比的原料制成：
[0010] 牛至油：0. 005%-15%
[0011] 注射用油：0. 08%-32%
[001 引 乳化劑：0. 02%-18%
[0013] 等滲調節劑：0. 001% -4%
[0014] 穩定劑：0. 03%-12%
[0015] 注射用水：加至100%，
[0016] 最終制得的注射乳劑中香芹酷的含量；0. 01-20mg/ml。
[0017] 所述的中藥牛至油注射乳劑是注射用亞微乳或注射用納米乳。
[0018] 所述的牛至油為中藥牛至通過水蒸氣蒸觸或超臨界二氧化碳萃取法所得到的揮 發油。
[0019] 所述的注射用油選自注射用大豆油、花生油、玉米油、橄攬油、當麻油、桃仁油、油 酸、魚油、五味子油、紅花油、亞油酸中的任意一種或幾種的組合；所述的乳化劑選自大豆 磯脂、蛋黃磯脂、氨化磯脂、泊洛沙姆化合物、吐溫類化合物、司盤類化合物中的任意一種或 幾種的組合；所述的等滲調節劑為甘油或丙二醇；所述的穩定劑選自甘氨酸、煙醜胺、膽固 醇、長連醇、油酸中的任意一種或幾種的組合。
[0020] 本發明的中藥牛至油注射乳劑的制備方法的具體步驟如下：
[0021] (1)首先按配比稱取各種原料；
[00過 似巧峨油相混合物：
[002引將牛至油、乳化劑加入到注射用油中，超聲溶解，水浴加熱至60-90。混合至澄 明，得油相混合物，恒溫保存；
[0024] 做巧峨水相混合物：
[00巧]將剩余組分溶于注射用水中，超聲溶解，水浴加熱至60-9(TC，混合至澄明，得水相 混合物，恒溫保存；
[002引 （4)制取初乳：
[0027] 將油相混合物加入水相混合物中，超聲攬拌混勻，制成初乳；
[0028] 妨制取終乳：
[0029] 將上述初乳，再加入抑調節劑，邊加邊攬拌至抑6. 5-7. 5為止，將所得溶液高壓乳 勻機多次乳化，壓力為80-120Mpa，即得終乳；
[0030] (6)滅菌：
[0031] 將所得終乳，灌裝，封口，于115C熱壓滅菌30min，即得牛至油注射乳劑成品。
[0032] 步驟巧）中，所述的抑調節劑為碳酸軸、碳酸氮軸或鹽酸。
[003引步驟妨中，將初乳采用高壓乳勻機乳化4次，每次10分鐘，前兩次乳化乳勻機壓 力為SOMpa ;后兩次乳化乳勻機壓力為lOOMpa，直至制成平均粒徑為100-240nm的牛至油注 射亞微乳。
[0034] 步驟（5)中，將初乳采用高壓乳勻機乳化4次，每次10分鐘，前兩次乳化乳勻機壓 力為IOOMpa ;后兩次乳化乳勻機壓力為120Mpa，直至制成平均粒徑為20-80nm的牛至油注 射納米乳。
[0035] 將步驟（6)制成的注射乳劑中加入凍干賦型劑，凍干賦型劑選自甘露醇、右旋糖 酢、水解明膠、甘氨酸、葡萄糖、乳糖、藏糖中的任意一種或幾種的組合，其加入量為乳劑的 0. 006-0. 8倍，經冷凍干燥去除水分即得牛至油注射凍干乳劑。
[0036] 按照所述的制備方法，制得的牛至油注射乳劑（牛至油注射亞微乳、牛至油注射 納米乳、牛至油注射凍干乳）中含香芹酷為0. 01-20mg/ml，系指每1毫升牛至油注射乳劑 (牛至油注射亞微乳、牛至油注射納米乳、牛至油注射凍干乳）中含香芹酷為0.01-20毫克。
[0037] 本發明所制備的牛至油注射乳劑的用途為：用于防治人和畜禽由于細菌引起的消 化道類疾病（如腹瀉、癡疾、急慢性腸炎等）的新型抗菌藥物。
[0038] 與現有技術相比，本發明的牛至油注射乳劑具有W下優點：
[0039] (1)本發明的牛至油注射乳劑為均勻、透明的穩定體系，滲透性高，溶解度大，刺激 性小，含量穩定，給藥方便。
[0040] (2)本發明的牛至油注射乳劑給藥后能迅速進入體循環，起效迅速，吸收充分， 峰濃度高，達峰時間短，血藥濃度-時間曲線下面積大，生物利用度遠高于同類普通口服 乳劑，日使用劑量遠低于同類口服產品，用于防治人和畜禽由于細菌引起的消化道類疾病 (如腹瀉、癡疾、急慢性腸炎等），療效顯著。
[0041] (3)本發明的制備方法簡單，所需成本較低，能耗較小，產業化潛力巨大。
[0042] 本發明的有益效果是：
[0043] 本發明的處方及制備工藝是經過反復篩選和實驗獲得的，特別是乳化劑、等滲調 節劑及穩定的選擇及其相互的比例關系更是經過多次考察和比較才最終確定。同時所得牛 至油注射乳劑的乳滴更小，分散更均勻，熱穩定性更好，安全性更高。本發明有效的解決牛 至油口服制劑穩定性差、刺激性大、起效慢、生物利用度低、藥效不明顯等的缺點，為市場提 供一種穩定性強、安全性好、起效快、效果顯著、無耐藥性、綠色環保的新型抗菌注射乳劑。
【具體實施方式】
[0044] 下面的實施例是對本發明的進一步詳細描述。
[0045] 實例一、牛至油注射亞微乳的實施例（見表1)
[0046] 表1牛至油注射亞微乳制備處方
[0047]
【權利要求】
1. 一種中藥牛至油注射乳劑，其特征在于：所述的中藥牛至油注射乳劑是由以下重量 百分比的原料制成： 牛至油：0. 005%-15% 注射用油：〇. 〇8%-32% 乳化劑：〇. 〇2%-18% 等滲調節劑：〇. 〇〇1%_4% 穩定劑：〇. 〇3%-12% 注射用水：加至100%， 注射乳劑中香芹酚的含量：〇. 01-20 mg/ml。
2. 如權利要求1所述的中藥牛至油注射乳劑，其特征在于：所述的中藥牛至油注射乳 劑是注射用亞微乳或注射用納米乳。
3. 如權利要求1所述的中藥牛至油注射乳劑，其特征在于：所述的牛至油為中藥牛至 通過水蒸氣蒸餾或超臨界二氧化碳萃取法所得到的揮發油。
4. 如權利要求1所述的中藥牛至油注射乳劑，其特征在于：所述的注射用油選自注射 用大豆油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、桃仁油、油酸、魚油、五味子油、紅花油、亞油酸 中的任意一種或幾種的組合；所述的乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化磷脂、泊洛沙姆 化合物、吐溫類化合物、司盤類化合物中的任意一種或幾種的組合。
5. 如權利要求1所述的中藥牛至油注射乳劑，其特征在于：所述的等滲調節劑為甘油 或丙二醇；所述的穩定劑選自甘氨酸、煙酰胺、膽固醇、長連醇、油酸中的任意一種或幾種的 組合。
6. -種制備如權利要求1-5任一項所述的中藥牛至油注射乳劑的方法，其特征在于： 所述方法的具體步驟如下： (1) 首先按配比稱取各種原料； (2) 制取油相混合物： 將牛至油、乳化劑加入到注射用油中，超聲溶解，水浴加熱至60-90°C，混合至澄明，得 油相混合物，恒溫保存； (3) 制取水相混合物： 將剩余組分溶于注射用水中，超聲溶解，水浴加熱至60-90°C，混合至澄明，得水相混合 物，恒溫保存； (4) 制取初乳： 將油相混合物加入水相混合物中，超聲攪拌混勻，制成初乳； (5) 制取終乳： 將上述初乳，再加入pH調節劑，邊加邊攪拌至pH 6. 5-7. 5為止，將所得溶液高壓乳勻 機多次乳化，壓力為80-120Mpa，即得終乳； (6) 滅菌： 將所得終乳，灌裝，封口，于115°C熱壓滅菌30 min，即得牛至油注射乳劑成品。
7. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（5)中，所述的pH調節劑為碳酸 鈉、碳酸氮鈉或鹽酸。
8. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（5)中，將初乳采用高壓乳勻機乳 化4次，每次10分鐘，前兩次乳化乳勻機壓力為80Mpa ;后兩次乳化乳勻機壓力為lOOMpa， 直至制成平均粒徑為100-240nm的牛至油注射亞微乳。
9. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（5)中，將初乳采用高壓乳勻機乳 化4次，每次10分鐘，前兩次乳化乳勻機壓力為lOOMpa ;后兩次乳化乳勻機壓力為120Mpa， 直至制成平均粒徑為20-80nm的牛至油注射納米乳。
10. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：將步驟（6)制成的注射乳劑中加入凍 干賦型劑，凍干賦型劑選自甘露醇、右旋糖酐、水解明膠、甘氨酸、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的任 意一種或幾種的組合，其加入量為乳劑的0. 006-0. 8倍，經冷凍干燥去除水分即得牛至油 注射凍干乳劑。
【文檔編號】A61P1/12GK104224906SQ201410468844
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月15日 優先權日:2014年9月15日
【發明者】楊明, 韓飛, 伍振峰, 劉玉暉, 陳泣, 肖雄, 張國松 申請人:江西中醫藥大學