一種羅米地辛的新晶型及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一種羅米地辛的新晶型O，它可以通過X-射線粉末衍射(XRD)譜圖，差示掃描量熱(DSC)譜圖，紅外吸收(UV)譜圖等來表征。同時，本發明還涉及該羅米地辛晶型O的制備方法和用途。
【專利說明】一種羅米地辛的新晶型及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制藥領域。更具體的說，本發明涉及一種羅米地辛新晶型以及該新晶 型的制備方法和用途。 技術背景
[0002] 惡性腫瘤是威脅人類健康的最嚴重疾病之一。長期以來，腫瘤治療一直是醫學 界研究的重大課題，尋找治療惡性腫瘤的新藥更是藥物研究人員的首要任務。在抗腫瘤 藥物中，研究和開發非細胞毒的具有選擇性的抑制癌細胞生長的藥物是目前抗腫瘤藥物 的研究重點。近年來，一類鋅離子依賴性的金屬蛋白酶--組蛋白脫乙酰基酶（histone deacetylases，HDACs)成為抗腫瘤藥物研究的熱點。
[0003] 羅米地辛（romicbpsin)又名 FK228 和 FR901228,是一種 HDAC 抑制劑。HDACs 在 組蛋白中催化從乙酰化賴氨酸殘基去除乙酰基，導致基因表達的調節。HDACs還脫去乙酰基 非-組蛋白蛋白，例如轉錄因子。在體外，羅米地辛引起乙酰化組蛋白的蓄積，和誘導細胞 周期停止和某些癌癥細胞株凋亡有IC50值在納克分子范圍。2009年11月9日，美國食品 藥品監督管理局批準羅米地辛注射藥物上市銷售，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)。其他適應癥，如乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺 癌、前列腺癌和腎癌，處于II期臨床研究階段。
[0004] 羅米地辛是由四個氨基酸基團（D-纈氨酸、D-半胱氨酸、脫氫α-氨基丁酸和 L-纈氨酸）和3-羥基-7-疏基-4-庚烯酸組成的，包含酰胺和酯鍵的縮酚酸肽類天然產 物，其結構式如下：
【權利要求】
1. 一種羅米地辛晶型〇,其特征在于，使用Cu-Κα輻射，以20角度表示的X-射線 粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：8.82±0.20°、9.69±0.20°、10.86±0.20°、 11·12±0·20°、18·43±0·20°、18·65±0·20°、21·30±0·20° 和 23·91±0·20°。
2. 根據權利要求1所述的羅米地辛晶型0,其特征在于，使用Cu-Κα輻射，以20 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下位置具有特征峰：14. 34±0. 20°、 17. 55±0. 20 °、19. 56±0. 20 °、20. 23±0. 20 °、21.93±0. 20 °、24. 31±0. 20 °、 26·46±0·20° 和 26·99±0·20°。
3. 根據權利要求1或2所述的羅米地辛晶型0,其特征在于，使用Cu-Κα輻射，以 2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜進一步在以下位置具有特征峰：9.33±0.20°、 13. 49±0. 20 °、14. 64±0. 20 °、20. 73±0. 2 °、20. 99±0. 20 °、21.58±0. 20 °、 27·87±0·20 °、29·28±0·20 °、29·77±0·2 °、30·65±0·20 °、33·92±0·20 ° 和 35. 74±0. 20°。
4. 一種制備根據權利要求1-3任一項所述的羅米地辛晶型0的方法，其特征在于，所述 方法包括如下步驟： (1) 將羅米地辛溶于含有鹵代烷烴和低級醇的混合溶劑中，形成一種溶液； (2) 向步驟（1)所得溶液中加入一種反溶劑； (3) 沉淀、過濾并干燥得到羅米地辛晶型0。
5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述鹵代烷烴選自氯仿、二氯甲烷或它們 的混合物，所述低級醇選自甲醇、乙醇或它們的混合物，所述反溶劑為乙腈。
6. 根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述鹵代烷烴和低級醇的體積比為 15?5 : 1，優選10?7 : 1。
7. 根據權利要求3-6任一項所述的方法，其特征在于，步驟（1)所得溶液中加入反溶劑 后，反溶劑在混合溶液中的體積含量為75?99 %，優選為85?96 %，更優選為90?95 %。
8. 根據權利要求3-7任一項所述的方法，其特征在于，在步驟（3)之前，還包括在步驟 (2)所得溶液中加入羅米地辛晶型0的晶種的步驟。
9. 根據權利要求3-8任一項所述的方法，其特征在于，將步驟（2)所得混合液的溫度控 制在-10°C?30°C，優選-5°C?25°C。
10. -種含有權利要求1-3任一項所述的羅米地辛晶型0的藥物組合物。
【文檔編號】A61K38/07GK104262456SQ201410460411
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月11日 優先權日:2014年9月11日
【發明者】張輝, 王繼棟, 杜敏娜, 鄭玲輝, 駱紅英, 白驊 申請人:浙江海正藥業股份有限公司