白蛋白在治療登革病毒引起的疾病的新用途
【專利摘要】本發明公開了人血白蛋白在制備用于治療登革病毒引起的疾病的藥物中的新用途。人血白蛋白對于登革病毒引起的疾病，如登革熱，具有良好的治療功效；尤其是對于重癥登革熱，包括登革出血熱和登革休克綜合征，治療效果顯著，可預防及阻止休克進展，有效降低重癥登革熱的病死率，具有良好的臨床應用前景。
【專利說明】白蛋白在治療登革病毒引起的疾病的新用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種已知產品用于治療登革病毒引起的疾病的藥物中的新用途，尤其涉及一種人血白蛋白在制備用于治療登革病毒引起的疾病的藥物中的用途，主要用于治療重癥登革熱和登革休克綜合征。
【背景技術】
[0002]登革熱(dengue fever, DF)是由登革病毒引起的由伊蚊傳播的急性傳染病。臨床特點為突起發熱，全身肌肉、骨骼和關節疼痛，皮疹，出血傾向及白細胞減少等，部分病例出現血小板減少及血漿外滲，嚴重出血、休克及重要臟器損害，病死率較高。登革出血熱(dengue hemorrhagic fever, DHF)是登革熱的一種嚴重類型，臨床表現為嚴重出血,休克，血小板減少，血液濃縮等。同時伴有休克表現的登革出血熱稱為登革休克綜合征(dengueshock syndrome, DSS)。近年來，國內外學者提出了重癥登革熱(severe dengue, SD)的概念。重癥登革熱除具備DHF/DSS的臨床表現外，還包含休克發展、神志改變、腦炎、胃腸道出血和/或月經過多等內出血、嚴重肝衰竭、失明等嚴重罕見表現或死亡等指標[NEJM2012, 366:1423-1432]。
[0003]1.登革熱的流行概況
[0004]登革熱主要在熱帶和亞熱帶地區流行，是分布廣、發病人數多、危害較大的一種蟲媒病毒性傳染病。據WHO估計全球約有25億人口居住在登革熱流行地區，每年約有5000萬人感染，死亡近2萬人。登革熱也是世界上傳播最快的蟲媒傳染病之一，在過去的50年間登革熱發病率增加了 30倍。近年來，登革熱在東南亞、中南美洲和西太平洋等100多個國家和地區發生地方性流行，已成為全球性的嚴重公共衛生問題和重大疾病負擔。
[0005]我國自1978年廣東省佛山市暴發登革熱流行以來，廣東、海南、廣西、福建、浙江、云南等省區先后多次發生流行，登革熱疫情一直未間斷。近年來，隨著氣候變暖、人口密度及國際間人員往來增加，我國發生登革熱輸入的風險也顯著增加，因輸入病例引起本地傳播、甚至暴發和地方性流行的可能每年均會出現，發生疫情的地區及病例報告數逐漸增多。2013年，廣東、云南等10個省區先后發生登革熱疫情，全國報告病例4500余例，并出現較多重癥病例，嚴重影響人民群眾的身體健康及經濟社會穩定。
[0006]2.重癥登革熱的發病機制
[0007]重癥登革熱發病機制至今尚未完全闡明。所有4種血清型登革病毒均能弓I起DHF/DSS。登革病毒二次感染所致的抗體依賴感染增強作用(ADE)、細胞因子風暴、病毒毒力變異等宿主因素與病毒因素在重癥登革熱發病機制中發揮重要作用。登革病毒經伊蚊叮咬侵入人體后，在單核-吞噬細胞系統增殖后進入血液循環，登革病毒與機體產生的特異性抗體結合形成免疫復合物，激活補體系統和凝血系統，導致血管通透性增加，血管擴張、充血，血漿蛋白及血液有形成分外滲，引起血液濃縮、出血和休克等病理生理改變。最近研究表明，登革病毒感染引起的細胞免疫作用及其產生的各種細胞因子介導免疫反應，影響病程進展及疾病的轉歸。
[0008]重癥登革熱的病理生理改變主要是血管通透性增加和血漿外滲，并無明顯的毛細血管內皮細胞損傷。血漿外滲是重癥登革熱的主要臨床表現，在熱退期，血漿大量進入腔隙中，血容量減少，血液濃縮，紅細胞比容增加，血壓下降，最終導致休克。
[0009]3.登革熱的臨床表現
[0010]登革熱臨床表現復雜多樣，可表現為輕型登革熱、典型登革熱及重癥登革熱。登革熱病程分為發熱期、極期和恢復期的三期經過，輕型登革熱可缺少極期的臨床表現。
[0011]患者通常起病急，畏寒高熱，發熱期可持續2-7天，少數可表現為雙峰熱。發熱時伴有頭痛，全身肌肉、骨關節疼痛，可有乏力及惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。大多數病例于病程
3-6天出現皮疹，皮疹先是充血性，如顏面、頸、胸及四肢皮膚潮紅，I?3天后變為點狀出血疹。部分病例可出現不同程度的出血現象，如皮下出血、注射部位瘀點瘀斑、牙齦出血、鼻出血、咯血、血尿、陰道出血、消化道出血等，發熱早期可出現束臂試驗陽性及白細胞總數逐漸減少。大多數病例經治療5-7天后，體溫恢復正常，癥狀消退進入恢復期。
[0012]部分患者高熱持續不退，或熱退后病情加重，并出現劇烈腹部疼痛、持續嘔吐、四肢濕冷、昏睡或煩躁不安、明顯出血傾向、肝腫大等登革熱預警指征，標志著極期的開始。極期的特征是出現血小板計數快速下降和血漿滲漏。血漿滲漏可表現為紅細胞壓積升高、白蛋白下降、胸腔積液和腹水等，通常持續24-48小時。少數嚴重血漿滲漏的病例可出現休克表現，隨著休克加重和持續，發生代謝性酸中毒、多器官功能障礙和DIC等嚴重并發癥。個別病例沒有血漿滲漏表現，但可出現重要器官損害如急性肝衰竭、腦炎、心肌炎、急性腎損傷及嚴重內出血等，如不及時搶救可危及生命。
[0013]4.登革熱的診斷分類
[0014]WHO于2009年發布“登革熱診斷、治療、預防和控制指南”，依據疾病嚴重程度將登革熱臨床分為登革熱和重癥登革熱。登革熱診斷依據流行病學資料，發熱、皮疹、出血等臨床特征及白細胞減少等實驗室結果可明確診斷。在登革熱的診斷標準基礎上出現休克或血漿外滲伴呼吸窘迫等嚴重血漿滲漏，嚴重大出血，嚴重心、腦、肺、肝、腎等器官損傷等表現之一者，可診斷為重癥登革熱。重癥登革熱的高危人群包括二次感染登革熱患者，伴有糖尿病高血壓、冠心病、肝硬化、消化性潰瘍等慢性基礎疾病者，老人女性患者等。新的臨床診斷標準更適合于臨床醫生診治病人，已被世界上許多國家或地區采納并作為登革熱的診斷分類標準(可參見:Dengue Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevent1n andControl.2009-New edit1n, WHO)。
[0015]5.登革熱治療現狀
[0016]目前尚無特效的抗病毒治療藥物，主要采用支持與對癥治療措施。普通登革熱病例可居家隔離治療，有預警指征的登革熱及重癥登革熱高危人群需及時住院診治，發生休克或嚴重臟器損傷的應盡快搶救或轉上級醫院救治。目前，尚無可用的登革熱疫苗，全球發病率呈逐年上升趨勢。登革熱地方流行地區病死率居高不下，東南亞等地區病死率約為
4-10%。。
[0017]由于沒有特異性的治療方法，治療重癥登革熱的方法主要是靜脈補充晶體液及鎮痛止血等對癥支持治療。世界衛生組織頒布的登革熱診治手冊中推薦的重癥登革熱補液原則，是根據患者紅細胞壓積、血小板、電解質情況隨時調整補液的種類和數量。補液種類包括等滲溶液，如0.9%鹽水、乳酸林格氏液或碳酸氫鈉平衡鹽等溶液。現有的治療方案包括:
[0018]I)如果患者出現休克，應積極給予液體復蘇治療，液體復蘇目標包括糾正中心和外周循環障礙和改善器官灌注，使尿量> 0.5ml/kg/小時，糾正代謝性酸中毒。在休克代償期予等滲晶體液以5?10ml/kg/小時的速度進行靜脈液體復蘇治療I小時。如果患者病情改善，靜脈補液速度應逐漸下調至5?7ml/kg/小時并治療I?2小時,然后減至3?5ml/kg/小時維持2?4小時,再減至2?3ml/kg/小時,根據紅細胞壓積水平繼續維持補液至24?48小時。
[0019]2)如病情未改善，進展到休克失代償期，應及時氧療，在快速輸入晶體液的基礎上使用膠體液，以盡快讓患者脫離休克。膠體液主要包括低分子右旋糖酐、血漿等。當患者病情改善，則換回晶體液并根據上述下調補液速度；在接下來24小時需要根據病情進一步補液治療。
[0020]目前世界上大多數登革熱流行國家都采用此方案救治重癥登革熱，據世界衛生組織的統計，病死率為1%?20%。
[0021]現有治療重癥登革熱的方案中，主要是使用晶體液治療休克病例，由于登革熱病人的血管通透性會增加的原因，治療過程中大量輸入等滲晶體液容易發生補液過量，導致病人出現肺水腫、胸腔積液、腹水，甚至心源性休克。
[0022]在休克失代償期，目前常用的膠體液如低分子右旋糖酐，具有一定的擴容作用，可提高血容量，防止DIC (彌散性血管內凝血)，但右旋糖酐的主要毒副作用在于其具有抗原特性，個別病例多次應用后，可發生過敏反應；大量反復應用可加劇出血，因重癥登革熱多數病例有嚴重出血表現，限制了其使用。此外，重癥登革熱的發病機制還包括有免疫失衡、凝血功能障礙、細胞因子風暴、血管內皮細胞受損等，目前的液體療法無法兼顧這些致病因素的治療。
【發明內容】
[0023]本發明的主要目的是克服現有治療登革熱，尤其是重癥登革熱的藥物和方法中的不足，提供一種有效治療登革熱，尤其是重癥登革熱的新的藥物或藥物組合物，以及利用該藥物或藥物組合物治療登革熱，尤其是重癥登革熱的診治策略。
[0024]本發明的技術方案如下:人血白蛋白在制備用于治療登革病毒引起的疾病的藥物中的用途。
[0025]本專利發明人一直從事登革熱的臨床研究，先后承擔國家及省市多項登革熱科研課題，多次參與登革熱疫情的救治工作。本發明人總結我國重癥登革熱的臨床實驗室特征及多年臨床救治經驗，發現人血白蛋白對于登革病毒引起的疾病，如登革熱，具有良好的治療功效；特別是對于登革熱引起的重癥登革熱患者，治療效果顯著，可預防及阻止休克進展，降低病死率。在2013年應對登革熱爆發疫情的過程中，提出應用人血白蛋白治療重癥登革熱為核心的新的診治策略，先后在云南、廣東等地推廣應用，治療86例重癥登革熱，創造了零死亡的成績。
[0026]在本發明中，登革病毒引起的疾病包括登革熱以及發病率和死亡率很高的重癥登革熱。重癥登革熱包括登革出血熱(dengue hemorrhagic fever, DHF)、登革休克綜合征(dengue shock syndrome, DSS)和其他重癥登革熱。其中，登革出血熱臨床表現為嚴重出血，休克，血小板減少，血液濃縮等。登革休克綜合征除具有登革出血熱的癥狀外，還伴有休克表現。其他重癥登革熱表現除具有DHF/DSS的臨床表現外，還包含休克發展、神志改變、腦炎、胃腸道出血和/或月經過多等內出血、嚴重肝衰竭、失明等嚴重罕見表現或死亡等指標。
[0027]在本發明中，人血白蛋白(HSA)，又名白蛋白、血清白蛋白、血漿白蛋白。白蛋白的作用與功能包括:1)維持膠體滲透壓，平衡細胞內外液體分布。Ig白蛋白可結合18ml水，每5g白蛋白的膠體滲透壓相當于10ml血楽;或200ml全血；營養供給，在氮代謝障礙時可作為氮源為組織提供營養；3)運輸和解毒:非特異性的轉運蛋白，轉運游離脂肪酸、Ca2+、Zn2+等離子、膽紅素和許多(毒性)藥物等；4)緩沖作用:在正常生理條件下，作為正負電荷基團的載體，承擔約1/6的血漿緩沖能力；5)其他:維持微血管完整性、抗氧化、抗凝等。目前，被國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準適用于:1)用于燒傷、失血創傷等繼發性休克；2)腦水腫及損傷引起的顱內壓升高；3)肝硬變、腎病綜合征引起的水腫或腹水；4)低蛋白血癥；5)新生兒高膽紅素血癥；6)用于心肺分流術、燒傷的輔助治療、血液透析的輔助治療和成人呼吸窘迫綜合征。近年來，國外有文獻報道白蛋白治療終末期肝病及嚴重膿毒血癥等，可以降低其病死率(可參見:ifepatology2013，58 (5):1836-1846 ；NEJM2013, 369:1243-51.)。目前，國內外尚未見臨床還應用于重癥登革熱的報道。
[0028]對于登革熱患者，由于人血白蛋白具有維持膠體滲透壓平衡、調節免疫、抗氧化、穩定血管內皮細胞及止血等功能，可以有效治療登革熱出現的出血癥狀，維持血漿膠體滲透壓平衡，避免引起血漿滲漏，縮短了患者治療療程，對登革熱患者向重癥登革熱發展起到了有效的預防作用。
[0029]對于重癥登革熱患者，其低血壓及休克的原因，主要是由于病毒與抗體結合形成免疫復合物作用，引起全身小血管和毛細血管廣泛性損傷，加上血管活性物質的作用，致血管擴張，通透性增加，血漿大量外滲，有效循環血量下降，使有效循環灌注減少，從而導致組織器官缺氧而發生代謝障礙和組織細胞損傷的病理生理過程。此過程中由于血管通透性增高的原因，血漿中的血漿蛋白會大量進入組織中，導致明顯低白蛋白血癥，嚴重時會誘發、加重休克。人血白蛋白主要通過及時糾正這類病人的低蛋白血癥，提高其血漿膠體滲透壓，達到有效補充血容量，糾正休克的目的，并減少了補液過量的危險。同時人血白蛋白的抗氧化、免疫調節、抗凝止血、穩定血管內皮細胞及代謝等能力對登革熱的治療有很大幫助，在重癥登革熱合理使用會降低病死率。
[0030]重癥登革熱的休克是一種急性血管損傷性血漿滲出性低血容量休克，引起休克的基本動因是血管損傷、血漿滲出、血液濃縮、血容量減少，有效循環血量不足。休克搶救的主要措施是快速擴充血容量，補足有效循環血量。人血白蛋白能夠擴充血容量，維持血漿膠體滲透壓平衡，有效提高血容量和有效循環血量，重癥登革熱患者如能適當補充人血白蛋白，將有助于糾正其液體失衡，及時糾正休克，防止其進一步發展。
[0031]人血白蛋白可在登革熱和重癥登革熱病程中的任何時候施用，施用后均可起到控制病情的功效，但合適的時機施用人血白蛋白，可提升治療效果、提高治愈率，縮短治療療程，優選地，人血白蛋白藥物于重癥登革熱休克早期時施用。在重癥登革熱患者休克早期，如能適當補充人血白蛋白，將有助于糾正其液體失衡，并能有效避免出現過量補液的情況。
[0032]本發明藥物所用的人血白蛋白來源不作特別限制，可以是利用蛋白分離純化法從血漿中分離出的人血白蛋白，可以是市場上銷售的人血白蛋白，還可以是由基因重組獲得的重組人血白蛋白。但當白蛋白具有抗原性時，出現如過敏等問題，就不優選。在此，不優選存在于血漿中未被分離的人血白蛋白，血漿雖然符合生理需要，對重癥登革熱患者血漿大量外滲的治療是最適合應用的，但血漿是等滲的，不能提高血漿滲透壓，只能起到補充血容量作用，而且因其來源有限，不能大量使用。
[0033]本發明優選使用的人血白蛋白主要活性成份為人血白蛋白，來源于人靜脈血漿。為無菌、無熱原的白蛋白制劑，不含防腐劑，不含新鮮全血或血漿具有的凝血因子，也不含血型凝集原，因此不受接受者的血型限制。
[0034]本發明優選使用的人血白蛋白需純化到通常醫藥所需的適宜純度。即，優選那些含不低于80%白蛋白(在電泳分析中)的蛋白制品。優選熱處理得到的白蛋白。優選由健康人血漿，經低溫乙醇蛋白分離法或經批準的其他分離法分離純化，并在60°C進行10小時加溫滅活病毒后制成的人血白蛋白血液制品。特別是，優選使用商業上作為藥物銷售的人血白蛋白。目如上市的人血白蛋白劑型有:人血白蛋白注射液(人血白蛋白)和人血白蛋白凍干制劑(凍干人血白蛋白)，規格有5g、10g、12.5g(5%U0%,20%,25% )，在此優選20%、25%濃度的人血白蛋白。
[0035]在本發明中也優選由基因重組獲得的微生物所生產的人血白蛋白。對于本領域技術人員，根據基因重組技術的生產方法是眾所周知的，簡單地說，可將含編碼所需人血白蛋白基因的載體導入宿主細胞使之轉化。挑選和培養能產生所需蛋白的轉化細胞，然后可以從培養上清液或細胞提取物中分離和純化人血白蛋白。宿主細胞的實例包括酵母、大腸桿菌等，這些細胞常常為本領域技術人員用來生產蛋白。為避免其中含病毒等，更加優選作為上述基因重組產物的人血白蛋白。所述人血白蛋白基因位于第4號染色體上，其初級翻譯產物為前白蛋白原(preproalbumin)。在分泌過程中切除信號肽,生成白蛋白原(proalbumis)。繼而在高爾基氏體經組織蛋白酶B切除N末端的一個6肽片斷(精-甘-纈-苯丙-精-精)，成為成熟的白蛋白。由585個氨基酸組成的一條多肽鏈，含17個二硫鍵，分子量約為69，000。
[0036]人血白蛋白有增加循環血容量和維持血漿膠體滲透壓的作用，由于不同濃度人血白蛋白增加循環血容量和提供的膠體滲透壓不同，因此，其在臨床上的適應癥也不盡相同。所述人血白蛋白的濃度優選為20 %?25 %。因20 %?25 %濃度的人血白蛋白是生理血漿中白蛋白濃度的4?5倍，故有一定的擴容作用，早期使用可維持和穩定血壓，可預防及阻止休克進展。進一步地說，對于重癥登革熱引起低蛋白血癥、低血容量休克并伴隨水腫的患者來說，高濃度人血白蛋白具有較高的膠體滲透壓和較高的蛋白含量，能快速從組織間吸取水分來增加循環血容量，輸注量少，吸水速度快，輸注時不會造成組織間脫水。因此，對于伴隨水腫的低蛋白癥患者，輸注25 %人血白蛋白治療效果最好，20 %人血白蛋白治療效果次之，不宜輸注低濃度人血白蛋白(例如，)。
[0037]人血白蛋白保護劑，也即人血白蛋白穩定劑，加入后可使得白蛋白在60°C加熱10小時滅活肝炎病毒過程中的改變減至最小，還可以保證人血白蛋白在有效期內保存的穩定性，因此，優選地，所述藥物中還含有人血白蛋白保護劑。所述人血白蛋白保護劑優選為辛酸鹽(CA)或辛酸鹽和乙酰色氨酸鹽(AT)的混合物。
[0038]作為對本發明的進一步改進，所述藥物為人血白蛋白注射液或人血白蛋白凍干制齊U。人血白蛋白注射液可直接使用，人血白蛋白凍干制劑使用時，先用5%葡萄糖注射液或滅菌注射用水溶解，加液量可根據臨床需要酌定。
[0039]作為對本發明的進一步改進，所述藥物向人體施用時，采用靜脈推注或靜脈滴注的方式注入人體。為防止大量注射時機體組織脫水，可采用5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液適當稀釋作靜脈滴注(宜用備有濾網裝置的輸血器)。滴注速度應以每分鐘不超過2ml為宜，但在開始15分鐘內，應特別注意速度緩慢，逐漸加速至上述速度。
[0040]本發明還提出了新的重癥登革熱診治策略，主要包括早期發現、早診斷、及時干預、綜合救治。其關鍵技術是是輸注人血白蛋白，優選在重癥登革熱早期輸入人血白蛋白。
[0041]人血白蛋白治療重癥登革熱的方法如下:
[0042]1.若患者的血清白蛋白低于35g/L，輸注濃度為20%?25%人血白蛋白50ml，每天I次，療程I?3天；
[0043]2.若患者的血清白蛋白低于30g/L，輸注濃度為20%?25%人血白蛋白50ml?100ml,每天I次,療程3?5天。
[0044]成人血清白蛋白的正常值范圍是35?40g/L,當低于35g/L時，即出現低蛋白血癥，膠體滲透壓降低，需要對其補充人血白蛋白進行治療。為了達到更好的治療效果，發明人給出了兩種治療方案，若血清白蛋白低于30g/L，需增加人血白蛋白的輸入量。
[0045]目前國內外使用的15種不同規格、不同濃度的人血白蛋白注射液使用說明書均無治療登革熱的適應癥。本發明首次發現了人血白蛋白可以用于治療登革病毒引起的疾病，增加了人血白蛋白的新用途，即人血白蛋白可以預防和治療登革熱，尤其是對于重癥登革熱，更尤其是合并休克的重癥登革熱的治療效果顯著。人血白蛋白對于重癥登革熱患者的治療，主要通過及時糾正這類病人的低蛋白血癥，提高其血漿膠體滲透壓，達到有效補充血容量，糾正休克的目的，并減少了補液過量的危險。同時人血白蛋白的抗氧化、免疫調節、抗凝止血、穩定血管內皮細胞及代謝等能力對登革熱的治療有很大幫助。在重癥登革熱低血壓休克早期使用人血白蛋白可以預防及阻止休克進展，合理及時應用人血白蛋白等治療可降低重癥登革熱的病死率，具有良好的臨床應用前景。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0046]圖1為本發明一個實施例中重癥登革熱患者的診治流程圖，其中，HCT:紅細胞壓積；PLT:血小板；HGB:血紅蛋白；ALB:血清白蛋白；生命體征:體溫、脈搏、呼吸、血壓。MODS:多器官功能障礙；KU:重癥監護病房。
【具體實施方式】
[0047]以下結合實施例對本發明進行更為詳細的描述，但是以下描述僅用于對本發明進行解釋性說明，并不對本發明的保護范圍進行任何的限制，本發明的保護范圍以權利要求書限定的范圍為準。在本發明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。為了更好地理解本發明，下面提供相關術語的定義和解釋。
[0048]在本發明中，術語“登革病毒”屬于黃病毒科黃病毒屬中的一個血清型亞群，形態結構與乙腦病毒相似，但體積較小，約17?25nm，有4個血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)。登革病毒基因組為單股正鏈RNA，長約llkb，編碼3個結構蛋白和7個非結構蛋白。
[0049]在本發明中，術語“治療”指控制這些疾病的任何方法，包括這些疾病的預防、治療和環節，以及這些疾病發展的停滯或緩解。
[0050]在本發明中，術語“人血白蛋白”，又名“白蛋白”、“血清白蛋白”、“血漿白蛋白”，由肝臟合成，是正常人體血清總蛋白中的主要蛋白質成分。白蛋白是分子量為66，458道爾頓的單鏈多肽，由585個氨基酸組成，等電點4.6。生理情況下，人血白蛋白主要以帶一個自由硫氫基的還原形式存在(HSA-SH)，也稱硫基白蛋白。HSA-SH含有許多帶電的殘基，如帶正電的賴氨酸和精氨酸，帶負電的羧酸鹽。白蛋白的空間結構為心形的三級結構:α螺旋:由氨基酸組成；亞級結構:由6個α螺旋組成；結構域:由2個亞級結構組成。
[0051]人血白蛋白40%分布于血管內；在血漿中含量遠高于組織間液，血漿總蛋白含量約為60?80g/L，其中人血白蛋白含量約為35-80g/L，占血漿總蛋白的60%。人血白蛋白在肝臟中合成(12?14克/天)，但不在肝臟內儲存，由肝細胞直接分泌至竇狀隙血液中；其由腸粘膜和肝臟分解代謝，代謝物由腎臟排泄；半衰期為15?20天。
[0052]人血白蛋白具有如下作用與功能:1)維持膠體滲透壓，平衡細胞內外液體分布。Ig白蛋白可結合18ml水,每5g白蛋白的膠體滲透壓相當于10ml血衆或200ml全血；2)營養供給，在氮代謝障礙時可作為氮源為組織提供營養；3)運輸和解毒:非特異性的轉運蛋白，轉運游離脂肪酸、Ca2+、Zn2+等離子、膽紅素和許多(毒性)藥物等；4)緩沖作用:在正常生理條件下，作為正負電荷基團的載體，承擔約1/6的血漿緩沖能力；5)其他:維持微血管完整性、抗氧化、抗凝等。
[0053]在本發明中，“休克”是機體遭受強烈的致病因素侵襲后，由于有效循環血量銳減，機體失去代償，組織缺血缺氧，神經-體液因子失調的一種臨床癥候群。其主要特點是:重要臟器組織中的微循環灌流不足，代謝紊亂和全身各系統的機能障礙。簡言之，休克就是人們對有效循環血量減少的反應，是組織灌流不足引起的代謝和細胞受損的病理過程。
[0054]在本發明中，“休克早期”的臨床表現為:在原發癥狀體征為主的情況下出現輕度興奮征象，如意識尚清，但煩躁焦慮，精神緊張，面色、皮膚蒼白，口唇甲床輕度發，心率加快，呼吸頻率增加，出冷汗，脈搏細速，血壓可驟降，也可略降，甚至正常或稍高，脈壓縮小，尿量減少。
[0055]在本發明中，“血容量”是指血漿量和血細胞量的總和。
[0056]在本發明中，“有效循環血量”是指單位時間內通過心血管系統進行循環的血量。有效循環血量依賴于:充足的血容量、有效的心搏出量和完善的周圍血管張力三個因素。當其中任何一因素的改變，超出了人體的代償限度時，即可導致有效循環血量的急劇下降，造成全身組織、器官氧合血液灌流不足和細胞缺氧而發生休克。在休克的發生和發展中，上述三個因素常都累及，且相互影響。
[0057]在本發明中，“血漿膠體滲透壓”的正常值約1.5m0sm/L(25mmHg或3.3kPa)。主要由血漿蛋白構成，其中白蛋白含量多、分子量相對較小，是構成血漿膠體滲透壓的主要成分。血漿膠體滲透壓對于調節血管內外水分的交換，維持血容量具有重要的作用。
[0058]在本發明中，“低蛋白血癥”表現為人血白蛋白含量低于35g/L。
[0059]在本發明中，“血小板減少”是指登革熱導致血小板計數結果低于參考值10X1VLo血小板減少如果嚴重了，可以引起一系列癥狀，如鼻出血，牙齦出血，口腔粘膜出血，胃腸道也可出血、還可出現月經血量多、血尿等，皮膚上可出現大小不等的出血點或淤斑，嚴重者可出現彌漫性血管內凝血。
[0060]在本發明中，“血細胞比容”(HCT)是血細胞在全血中所占的容積百分比，HCT的高低與紅細胞數量及平均體積、血漿量有關。
[0061]藥物制劑實施例
[0062]本申請的實施例中，使用廣東衛倫生物制藥有限公司生產的人血白蛋白制劑。此種人血白蛋白制劑的制備方法是:以乙型肝炎疫苗免疫健康人的血漿為原料，采用改良Cohn氏低溫乙醇分離法精制提煉，經60°C 10小時滅活病毒后制成。本申請實施例中使用的藥物制劑的組分如藥物制劑實施例1和2所示。
[0063]藥物制劑實施例1
[0064]藥物制劑由以下組分組成，其中人血白蛋白的含量為25%:
[0065]人血白蛋白 250mg/mL
[0066]乙酰色氨酸鈉5.37mg/mL
[0067]辛酸鈉3.32mg/mL
[0068]藥物制劑實施例2
[0069]藥物制劑由以下組分組成，其中人血白蛋白的含量為20%:
[0070]人血白蛋白 200mg/mL
[0071]乙酰色氨酸鈉4.28mg/mL
[0072]辛酸鈉2.64mg/mL
[0073]測試實施例1:
[0074]I)樣本獲取
[0075]發明人參與了去年我國爆發的成人重癥登革熱的治療，此次爆發的成人重癥登革熱患者共86例，主要臨床特征是持續高熱，出現嚴重出血(54.7% )、嚴重血漿外滲(53.5% )及重要器官損傷(55.8)，發生休克比例30例，占34.9%。絕大多數患者出現血小板顯著減少，半數出現血細胞比容(HCT)下降，發生較高比例的低蛋白血癥(40.7%)及蛋白尿(29.1%)。且52.5%重癥病例發生是登革病毒初次感染，這些與國外，特別是東南亞以兒童重癥發病為主的報道有明顯的不同。86例重癥登革熱患者的臨床及實驗室特征如I表所示。
[0076]表1:86例重癥登革熱患者的臨床及實驗室特征
[0077]
【權利要求】
1.人血白蛋白在制備用于治療登革病毒引起的疾病的藥物中的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其特征在于:所述登革病毒引起的疾病包括登革熱。
3.如權利要求1所述的用途，其特征在于:所述登革病毒引起的疾病包括重癥登革熱，所述重癥登革熱包括登革出血熱和登革休克綜合征。
4.如權利要求3所述的用途，其特征在于:所述藥物于休克早期和/或嚴重血漿滲漏時施用。
5.如權利要求1所述的用途，其特征在于:所述人血白蛋白是由健康人血漿，經低溫乙醇蛋白分離法分離純化，并在60°C進行10小時加溫滅活病毒后獲得的。
6.如權利要求1所述的用途，其特征在于:所述人血白蛋白是重組人血白蛋白。
7.如權利要求1所述的用途，其特征在于:所述人血白蛋白的重量濃度為20%?25%。
8.如權利要求1所述的用途，其特征在于:所述藥物中還含有人血白蛋白保護劑，所述人血白蛋白保護劑為辛酸鹽或辛酸鹽和乙酰色氨酸鹽的混合物。
9.如權利要求1所述的用途，其特征在于:所述藥物為人血白蛋白注射液或人血白蛋白凍干制劑。
10.如權利要求1?9中任一項權利要求所述的用途,其特征在于:所述藥物向人體施用時，采用靜脈推注或靜脈滴注的方式注入人體。
【文檔編號】A61K38/38GK104127864SQ201410397665
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月13日 優先權日:2014年8月13日
【發明者】張復春 申請人:廣州市第八人民醫院