延長的雌激素定量給藥避孕療法
【專利摘要】延長的雌激素定量給藥避孕療法。一種避孕的方法，包括如下向育齡女性連續給藥的步驟：(a)第一組合物，含有相當于約0.3至約1.5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5至20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用約22至約26天；(b)第二組合物，含有相當于約5至約20mcg乙炔雌二醇當量的雌激素，用約2至約3天；和一種任選的作為安慰劑的第三組合物，條件是(i)如果在周期中連續給藥雌激素，那么第一組合物給藥25至26天，第二組合物給藥2至3天，無第三組合物給藥，和(ii)如果雌激素給藥不連續，那么第一組合物給藥22全24天，第二組合物給藥2全3天且第三組合物給藥1全4天。總周期長28天，第一組合物在月經周期的第一天給藥，其定義為月經出血的第一天，或在月經周期第一天之后的第一個星期天。
【專利說明】延長的雌激素定量給藥避孕療法
[0001] 本申請是分案申請，其母案是申請日為2006年4月17日、申請號為 200680013351. X、發明名稱為"延長的雌激素定量給藥避孕療法"的申請。
[0002] 發明背景 發明領域
[0003] 本發明涉及一種雌激素/孕激素避孕療法，使用連續的和/或延長的雌激素組分 劑量。本發明的療法提供較低的雌激素每日接觸量而不危害避孕效力或月經周期控制。還 公開了可以用于實施本發明方法的一種避孕試劑盒。
[0004] 相關【背景技術】
[0005] 公知的是，同時含有雌激素和孕激素化合物的避孕組合物有效地控制排卵和受 孕。組合物中的孕激素組分主要負責組合物的避孕效力，而所含有的雌激素主要降低不良 的副作用，例如突破性出血或點滴狀出血。人們認為，少量的雌激素有助于穩定子宮內膜并 使其能周期性撤退性出血，類似于自然的月經周期。
[0006] 早期的這些雌激素/孕激素避孕組合物單相給藥（固定劑量），并包含相對高水 平的雌激素組分。美國專利No. 4, 921，843涉及在月經周期第2天至第7天施用僅含雌 激素的組分，然后在月經周期第7天至第2S天施用雌激素和孕激素的復合物。美國專利 No. 5, 280, 023和美國專利No· 5, 510, 341描述了在周期開始的5至14天僅給藥雌激素組 分，然后在23至14天施用雌激素/孕激素復合物。美國專利ν〇· 5, 756, 490公開了一種 復合制劑，含有23或24日劑量的雌激素和孕激素，和僅含雌激素的4至 10日劑量。與此 類似，美國專利No. 6, 027, 749公開了一種僅含雌激素組分，供5、6或7天給藥。美國專利 No. 5, 5δ2, 3M公開了同時含有雌激素和孕激素的片劑，用法為給藥24天，然后安慰劑給藥 4天。
[0007] 美國專利Να 4, 962, 〇98涉及一種多相避孕療法，并描述了一種使用黃體酮/雌 激素復合物的三相避孕方法，其中雌激素的量在三個時相中逐步增加，其中第一時相為 4一7 天，第二時相為5-8天和第三時相為7-12天。優選，用于三相結合避孕組合物的給藥時間 將為21天，然后進行7天的安慰劑階段。對于所有的三個時相，黃體酮為〇. 5至1. 5mg醋 酸塊諾酮，同時在第一時相使用大約10至3〇mcg的乙塊雌二醇，在第二時相使用約2〇至 40mcg的乙炔雌二醇，以及在第二時相使用 3〇至50mcg的乙塊雌二醇。
[0008]美國專利No· 5, 747, 48〇還公開了一種多相療法，其中黃體酮組分為左炔諾孕酮。 美國專利No· 5, 888, 543公開了多種方法，其中黃體酮和雌激素的復合物以單相或多相療 法給藥（多種劑量，例如雙相或三相）。在一個實施方式中，施用黃體酮組分和雌激素組分 的復合物，這樣，第二時相黃體酮的日劑量大于第一時相中黃體酮的日劑量并且第二時相 雌激素的日劑量大于或等于第一時相中雌激素的日劑量。美國專利 Ν〇· 6, 4'79, 475描述了 一種多相療法，連續23-25天服用激素，然后是3-5天的無激素間隔期。
[0009]美國專利N〇. 5, 898, 032公開了一種延長的口服避孕療法，'其中雌激素和黃體酮 以復合劑型連續給藥60至110天，優選單相給藥；然后3-1〇天不給藥。每天給^的雌激素 和黃體酮量各自分別相當于約5_35mcg乙炔雌二醇和約〇· 025至lOmg醋酸炔諾酮。在一 個特殊的實施方式中，服用復合劑型S4天后7天不給藥。根據這一特殊療法據說導致每年 四次治療和四個月經周期。然而，延長的口服避孕療法會使初期月經周期控制不好。另一 不利方面是，一旦能夠控制突破性出血，使用者變成官能性閉經。這不能讓使用者放心她沒 有懷孕。
[0010] 口服避孕藥領域中的一個不變的目標是降低這些組合物的激素水平而不降低避 孕效力及不增加不良的副作用。由于風險是急性血栓形成（與動脈粥樣硬化相反），一個治 療目標是盡量減小雌激素的每日接觸量。然而，隨著雌激素劑量的減少，不需要的突破性出 血或點滴狀出血的發生率普遍增加。因此，在此仍需要一種口服避孕療法，其使用較低日劑 量的雌激素組分維持避孕效力并提供適當的月經周期控制。
[0011] 發明概述
[0012] 本發明涉及一種避孕方法，其包括如下向育齡女性連續給藥的步驟：(a)第一組 合物，含有相當于約0. 3至約1. 5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5至20mcg乙炔雌二 醇的雌激素，用約22至約26天；(b)第二組合物，含有相當于約5至約 2〇mcg乙炔雌二醇 的雌激素和基本上沒有黃體酮，用約2至約3天；和（c)仟選的作為安慰劑的第三組合物， 其中第一組合物、第二組合物和任選的第三組合物（當存在時）在28天的周期內順序地 每日服用。如果在該周期中連續服用雌激素，那么第一組合物單相給藥25至26天，第二組 合物給藥2至3天且無第三組合物給藥；如果雌激素的給藥延長但不連續，那么第一組合物 給藥22至24天，第二組合物給藥2至3天且第三組合物給藥1至4天。連續給藥開始于 女性月經周期的第一天。
[0013] 本發明的一個特定實施方式涉及種避孕方法，其提供育齡女性連續給藥（a) -種 組合物，含有相當于約〇· 3至約1. 5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5至約20mcg乙炔 雌二醇的雌激素，用約25或約26天；(b) -種組合物，含有相當于約5至約20mcg乙炔雌二 醇的雌激素，用約2至約3天，總周期長為28天。在本實施方式中沒有安慰劑給藥。第一 組合物的連續給藥可在第二組合物給藥完成后的下一天重復，以提供雌激素的連續給藥。
[0014] 本發明的另一實施方式涉及一種避孕方法，其提供育齡女性連續給藥（a) -種組 合物，含有相當于約〇· 3至約1· 5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5至約20mCg乙炔雌 二醇的雌激素，用約22至約24天；(b) -種組合物，含有相當于約5至約20mcg乙炔雌二醇 的雌激素，用約2至約3天；和（c) 一種安慰片劑，用約1至約4天，總周期長為28天。這 一實施方式提供延長的，但不連續的雌激素給藥。第一組合物的連續給藥可在安慰劑給藥 完成后的下一天重復，以提供連續的避孕效果。
[0015] 在本發明優選實施方式中，雌激素的量在兩個給藥時相保持相同，并且黃體酮的 量在給藥的第一時相保持恒定。本發明還涉及實施這一發明方法的試劑盒。
[0016] 本發明包括以下實施方式：
[0017] 1、一種避孕的方法，包括如下向育齡女性連續給藥的步驟：
[0018] (a)第一組合物，含有相當于約03至約1. 5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5 至20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用約22至約26天；
[0019] (b)第二組合物，含有相當于約5至約20mcg乙塊雌二醇的雌激素和基本上沒有黃 體酮，用約 2至約3天；和
[0020] (C)任選的作為安慰劑的第三組合物， _]其中第-組合物、第二組合物和任選的第三組合物（當存在時）在28天的周期里 連續地每日給^并且條件是（i)如果在周期中雌激素連續給藥，那么第一組合物單相給 藥25至26天，第一組合物給藥2至3天，和（ii)如果在周期中雌激素給藥不連續，那么第 -組合物給藥22至24天，第二組合物給藥 2至3天且第三組合物給藥丨至4天。
[0022] 2、根據實施方式丨所述的方法，其中連續給藥在28天周期完成后的次日重復開 始。
[0023] 3、根據實施方式丨所述的方法，其中第組合物給藥烈至26天，第二組合物給藥2 至3天，并且在周期中無第三組合物給藥。 '
[0024] 4、根據實施方式1所述的方法，其中在周期中第一組合物給藥22至24天，第二組 合物給藥2至3天且第三組合物給藥1至4天。
[0025] 5、根據實施方式1所述的方法，其中黃體酮選自醋酸炔諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、 炔i右酮、左炔i右孕酮、去氧孕搖、3-酮基地索高諾酮、孕二煉酮、demogestone、地屈孕酮、美 屈孕酮、甲羥孕酮、它們的酯及混合物。
[0026] 6、根據實施方式1所述的方法，其中雌激素選自乙炔雌二醇、17-β_雌二醇、軛合 雌激素、美雌醇、雌酮和它們的酯、前藥及鹽。
[0027] 7、根據實施方式3和4任意一項所述的方法，其中在第一組合物中的黃體酮是醋 酸炔諾酮。
[0028] 8、根據實施方式7所述的方法，其中在第一組合物中醋酸炔諾酮的量為約lmg。 [0029] 9、根據實施方式3和4任意一項所述的方法，其中在第一和第二組合物中的雌激 素是乙炔雌二醇。
[0030] 10、根據實施方式9所述的方法，其中在第一和第二組合物中乙炔雌二醇的量為 約 151mcg。
[0031] 11、根據實施方式3和4任意一項所述的方法，其中（i)第一組合物含有約l.Omg 的醋酸炔諾酮和約15mcg的乙炔雌二醇，和（ii)第二組合物含有約15mcg的乙炔雌二醇。 [0032] 12、根據實施方式i所述的方法，其中安慰劑含有約75mg的富馬酸亞鐵。
[0033] 13、一種避孕試劑盒，包括含有以下每日劑量的包裝：
[0034] (a)第一組合物，含有相當于約〇. 3至約1. 5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5 至20mcg乙炔雌二醇的雌激素；
[0035] (b)第二組合物，含有相當于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上沒有 黃體酮；和
[0036] (c)仟選的為安慰劑的第三組合物，
[0037] 其中該包裝含有22至26個第一組合物的每日劑量，2至3個第二組合物的每日劑 量，任選的1至4個第三組合物的每日劑量，且第一組合物、第二組合物和任選的第三組合 物，當其存在時，總計28個劑量，并且條件是（i)當試劑盒不含有第三組合物時，那么包裝 含有25至26個第組合物的單相每口劑量和2至3個第二組合物的每日劑量，和（ii)當試 劑盒含有1至4個第三組合物每日劑量時，那么包裝含有22至24個第一組合物的每日劑 量和2至3個第二組合物的每日劑量。
[0038] 14、根據實施方式13所述的試劑盒，其中該包裝含有邪至26個第一組合物的每 日劑量和2至3個第二組合物的每日劑量。
[0039] 15、根據實施方式13所述的試劑盒，其中該包裝含有Μ至24個第一組合物的每 日劑量，2至3個第二組合物的每日劑量和1至4個第三組合物的每日劑量。
[0040] 16、根據實施方式13所述的試劑盒，其中黃體酮選自醋酸炔諾酮、屈螺酮、曲美孕 酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基地索高諾酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、 美屈孕酮、甲羥孕酮、它們的酯及混合物。
[0041] 17、根據實施方式13所述的試劑盒，其中雌激素選自乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、 軛合雌激素、美雌醇、雌酮和它們的酯、前藥及鹽。
[0042] 18、根據實施方式14和15任意一項所述的試劑盒，其中在第一組合物中的黃體酮 是醋酸炔諾酮。
[0043] 19、根據實施方式18所述的試劑盒，其中在第一組合物中醋酸炔諾酮的量為約 lmg〇
[0044] 20、根據實施方式14和15任意一項所述的試劑盒，其中在第一和第二組合物中的 雌激素是乙炔雌二醇。
[0045] 21、根據實施方式20所述的試劑盒，其中在第一和第二組合物中乙炔雌二醇的量 為約15mcg。
[0046] 22、根據實施方式14和15任意一項所述的試劑盒，其中（i)第一組合物含有約 1. Omg的醋酸炔諾酮和約15mCg的乙炔雌二醇，和（ii)第二組合物含有約15mcg的乙炔雌 二醇。
[0047] 23、根據實施方式13所述的試劑盒，其中安慰劑含有約75mg的富馬酸亞鐵。
[0048] 發明詳述
[0049] 通過實施此處公開的避孕方法，使用者使用本發明避孕組合物時，有利地改善了 經血控制。對于本發明來說，名稱"meg"指的是微克，"mg"是毫克。
[0050] 在一個優選實施方式中，在雌激素/黃體酮聯合給藥期間，雌激素給藥的量相當 于每天15mcg乙炔雌二醇，同時黃體酮給藥的量相當于每天1. Omg醋酸炔諾酮。
[0051] 黃體酮可選自，例如，醋酸炔諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕 烯、3-酮基地索高諾酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、它們的酯 及混合物等等。最優選的黃體酮是醋酸炔諾酮。雌激素選自，例如，乙炔雌二醇、17-β-雌 二醇、軛合雌激素、美雌醇、雌酮和它們的酯、前藥及鹽。具有代表性的酯是雌二醇醋酸酯。 優選的雌酮的鹽包括，但不限于，鈉鹽和胡椒酸鹽。對于輒合雌激素，1. 25mg軛合雌激素相 當于15mcg乙炔雌二醇日劑量。最優選的雌激素是乙炔雌二醇。在每一時相中使用的黃體 酮和雌激素的量，在效價上分別相當于本文中列出的醋酸炔諾酮和乙炔雌二醇范圍。當量 效價的測定是本領域普通技術人員熟知并容易實現的。
[0052] 第三組合物，如果存在是一種安慰劑，即，一種非類固醇類組分。非類固醇類安慰 劑可包含鐵補充物。適當的鐵補充物包括，例如，富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、多 糖鐵及其混合物。優選的鐵補充物是富馬酸亞鐵，最優選的安慰劑日劑量相當于不超過約 75mg富馬酸亞鐵。
[0053] 延長的雌激素定量給藥避孕療法的一個目標是將與外源性或內源性的雌激素 的每日接觸降全最低。不希望受理論束縛，人們相信，低量雌激素的連續用藥可能抑制 FSH(促卵胞生成激素），并將卵泡募集降到最低，因此將卵泡發育中的雌激素的貢獻降到 最低。黃體酮組分的周期性加入抑制促黃體生成激素和排卵，同時維持子宮內膜的完整。黃 體酮的停藥造成撤退性出血。
[0054] 連續低劑量雌激素和黃體酮的局限性是由于缺乏足夠的撤退性出血導致不規律 的出血模式。雖然較高劑量24天療法提供足夠的撤退性出血和較少的出血天數，但卵泡抑 制也許不是最適合的。本發明在一個實施方式中通過延長雌激素/黃體酮用藥超過24天 (例如，25-26天），并在周期剩余時期單獨使用雌激素，導致優秀的卵泡抑制，較少的內源 性雌激素，并由此更可預測的較少天數的撤退性出血。作為選擇，在另一實施方式中，給藥 雌激素/黃體酮22-24天，雌激素單獨用2-3天，在周期剩余時期使用附加的安慰劑，將能 夠實現卵泡抑制，同時提高撤退性出血的可靠性。這些療法能夠使日接觸雌激素較低，同時 不影響月經周期控制，以及達到較少天數的周期性撤退性出血。如果周期性出血可以預報 并是適度的事件，這一自然發作事件向生殖期女性提供她們沒有懷孕的保證，而描述于美 國專利No. 5, 898, 032中的延長周期的單相連續給藥的優點很少或沒有。
[0055] 本發明所使用的組合物使用適當的每日劑型給藥。片劑、丸劑、膠囊和囊片可以作 為典型的劑型。適當的用于組合物給藥的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以適當 的量使用。乳糖是優選的載體。也可使用載體的混合物，例如，乳糖、微晶纖維素和淀粉。通 常，任何不影響有效成分功能的藥學可接受的添加劑均可用于本發明的一個或多個組合物 中。這些添加劑包括常規的添加劑，例如，充填劑、著色劑、聚合粘合劑等等。
[0056] 此處所用的術語"方法"和"試劑盒"包括可以將上述的本發明有效施用于人類女 性的任何藥物遞送系統。本發明的避孕試劑盒是一種含有實施這一發明方法的組合物的每 日劑量的包裹。用于儲存避孕藥各類包裝是眾所周知的，并且預期在本發明的實踐中可使 用或將其改變后使用任何這種包裝。例如，用于連續雌激素給藥的本發明單周期包裝，將優 選含有約 25至約26個第一組合物的單相每日劑量，和約2至約3個第二組合物的每日劑 量，總計28個劑量。用于延長但不連續雌激素給藥的本發明單周期包裝，將優選含有約22 至約 24個第一組合物的每日劑量，約2至3個第二組合物的每日劑量，和1至4個第三組 合物的每日劑量，總計28個劑量。該試劑盒也包括說明書和/或標簽，指示第一組合物的 第一日劑量應當在月經周期的第一天給藥，其定義為月經出血的第一天，或在月經周期第 一天之后的第一個星期天。 實施例
[0057]以下實施例用于更詳細地解釋本發明。按照常規使用片劑、丸劑、包衣片劑等配制 劑量單元。
[0058] 實施例1 :連續雌激素避孕療法
[0059]
【權利要求】
1. 一種避孕的方法，包括如下向育齡女性連續給藥的步驟： (a) 第一組合物，含有相當于約0. 3至約1. 5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5至 20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用約22至約26天； (b) 第二組合物，含有相當于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上沒有黃體 酮，用約2至約3天；和 (c) 任選的作為安慰劑的第三組合物， 其中第一組合物、第二組合物和任選的第三組合物（當存在時）在28天的周期里連續 地每日給藥，并且條件是（i)如果在周期中雌激素連續給藥，那么第一組合物單相給藥25 至26天，第二組合物給藥2至3天，和（ii)如果在周期中雌激素給藥不連續，那么第一組 合物給藥22至24天，第二組合物給藥2至3天且第三組合物給藥1至4天。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中連續給藥在28天周期完成后的次日重復開始。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中第一組合物給藥25至26天，第二組合物給藥2至 3天，并且在周期中無第三組合物給藥。
4. 根據權利要求1所述的方法，其中在周期中第一組合物給藥22至24天，第二組合物 給藥2至3天且第三組合物給藥1至4天。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中黃體酮選自醋酸炔諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔諾 酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基地索高諾酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、美屈孕 酮、甲羥孕酮、它們的酯及混合物。
6. 根據權利要求1所述的方法，其中雌激素選自乙炔雌二醇、17-β -雌二醇、軛合雌激 素、美雌醇、雌酮和它們的酯、前藥及鹽。
7. 根據權利要求3和4任意一項所述的方法，其中在第一組合物中的黃體酮是醋酸炔 諾酮。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中在第一組合物中醋酸炔諾酮的量為約lmg。
9. 根據權利要求3和4任意一項所述的方法，其中在第一和第二組合物中的雌激素是 乙炔雌二醇。
10. -種避孕試劑盒，包括含有以下每日劑量的包裝： (a) 第一組合物，含有相當于約0. 3至約1. 5mg醋酸炔諾酮的黃體酮和相當于約5至 20mcg乙炔雌二醇的雌激素； (b) 第二組合物，含有相當于約5至約20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上沒有黃體 酮；和 (c) 任選的為安慰劑的第三組合物， 其中該包裝含有22至26個第一組合物的每日劑量，2至3個第二組合物的每日劑量， 任選的1至4個第三組合物的每日劑量，且第一組合物、第二組合物和任選的第三組合物， 當其存在時，總計28個劑量，并且條件是（i)當試劑盒不含有第三組合物時，那么包裝含有 25至26個第一組合物的單相每日劑量和2至3個第二組合物的每日劑量，和（ii)當試劑 盒含有1至4個第三組合物每日劑量時，那么包裝含有22至24個第一組合物的每日劑量 和2至3個第二組合物的每日劑量。
【文檔編號】A61K31/565GK104248639SQ201410395063
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2006年4月17日 優先權日:2005年4月22日
【發明者】R.M.布瓦索諾爾特 申請人:沃納·奇爾科特有限責任公司