一種磷酸奧司他韋干混懸劑及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種磷酸奧司他韋干混懸劑，包括磷酸奧司他韋、不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑和其他藥學上可接受的輔料，其中所述的填充劑選自麥芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一種或者多種，或者選自麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一種或者多種和山梨醇的組合物，所述山梨醇在整個組合物中的含量是X，其中0％<X≤75％。同時提供了制備所述磷酸奧司他韋干混懸劑的制備方法，優選的制備方法是分步濕法制備方法。本發明提供的磷酸奧司他韋干混懸劑穩定性好，成本低，制備工藝簡便，易于工業化生產。
【專利說明】一種磷酸奧司他韋干混懸劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥化工領域，更具體的，涉及磷酸奧司他韋干混懸劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 磷酸奧司他韋，化學名為（_)-(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧 基）環己-1-羧酸乙酯磷酸鹽。化學結構式如下：
[0003]
【權利要求】
1. 一種磷酸奧司他韋干混懸劑，所述干混懸劑是由含磷酸奧司他韋的含藥顆粒組成， 其中所述的含藥顆粒包括磷酸奧司他韋、不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑和其他藥學上 可接受的輔料，其中所述的不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑選自麥芽糖醇、木糖醇、甘露 醇中的一種或者多種和山梨醇的組合物，所述山梨醇在整個組合物中的含量是X，其中〇% 〈X 彡 75%，優選 0%〈X 彡 40%。
2. -種磷酸奧司他韋干混懸劑，所述干混懸劑是由含磷酸奧司他韋的含藥顆粒和不 含磷酸奧司他韋的輔料顆粒組成，其中所述的含藥顆粒包括磷酸奧司他韋、不易與磷酸奧 司他韋反應的填充劑和其他藥學上可接受的輔料；所述的輔料顆粒包括不易與磷酸奧司 他韋反應的填充劑和其他藥學上可接受的輔料，其中所述的不易與磷酸奧司他韋反應的填 充劑選自麥芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一種或者多種；或者選自麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇 中的一種或者多種和山梨醇的組合物，所述山梨醇在整個組合物中的含量是X，其中〇% 〈X 彡 75%，優選 0%〈X 彡 40%。
3. 根據權利要求1或2所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，其中所述的其他藥學上可接受 的輔料包括助懸劑、pH調節劑、防腐劑和著色劑中的一種或多種。
4. 根據權利要求3所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，其中所述的助懸劑選自黃原膠、羥 丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮-K30、明膠、羧甲基淀粉鈉和羥丙甲纖維素， 優選黃原膠；所述的pH調節劑可以選自檸檬酸及其水合物與其藥學可接受的鹽的混合物 (如檸檬酸和檸檬酸鈉的混合物、一水合檸檬酸和檸檬酸鈉的混合）、檸檬酸二氫堿金屬鹽 (如鈉鹽、鉀鹽）、乳酸鈉、琥珀酸鈉，優選檸檬酸二氫鈉或一水合檸檬酸與檸檬酸鈉的混合 物；所述的防腐劑可以選自山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣、苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸 甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或多種，優選苯 甲酸鈉；所述的著色劑選自二氧化鈦。
5. 根據權利要求4所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，包括磷酸奧司他韋約3.0 %? 5. 0%、不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑約80. 0%?95. 0%，優選約85. 0%?90. 0%， 在一些實施例中是甘露醇-山梨醇的混合物約80. 0%?95. 0%、助懸劑約0.01 %? 5.0%，優選約0.01 %?2.0%，在一些實施例中是黃原膠約0.01 %?5.0%、pH調節劑約 0· 01 %?5. 0%，優選約0· 5%?3. 5%，在一些實施例中是檸檬酸鈉約0· 01 %?3. 5%和一 水合檸檬酸約〇. 01 %?1. 5%、防腐劑約0. 01 %?3. 0%，優選約0. 01 %?1. 0%，在一些 實施例中是苯甲酸鈉約〇. 01 %?3. 0%和著色劑約0. 1 %?2. 5%，優選約0. 1 %?2. 0%， 在一些實施例中是二氧化鈦約0. 01 %?2. 5%，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中 的含量是X，其中〇% <X< 75%，在一些實施例中是0% <X< 40%。
6. 根據權利要求2所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，其中所述含藥顆粒包括磷酸奧司 他韋約3. 0%?5. 0%、不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑約35. 0%?50. 0%、助懸劑約 0. 01%?2. 5%和著色劑約0. 1%?2. 5% ;所述輔料顆粒包括不易與磷酸奧司他韋反應的 填充劑約35. 0%?50. 0%、助懸劑約0. 01%?2. 5%、pH調節劑約0. 01%?5. 0%和防腐 劑約0. 01 %?3. 0%;其中不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑選自麥芽糖醇、木糖醇或甘露 醇的一種或者多種；或者選自麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一種或者多種和山梨醇的組合 物，所述山梨醇在整個組合物中的含量是X，其中0%〈X < 75%，優選0%〈X < 40%。
7. 根據權利要求6所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，其中所述的輔料顆粒還包括甜味 齊?，選自糖精、甘草酸、甘草酸二鉀、甜葉菊提取物、糖精鈉、糖精鈉二水合物、阿斯巴甜、三 氯蔗糖、甜蜜素中的一種或幾種，優選三氯蔗糖、甘草酸、糖精鈉、糖精鈉二水合物或甘草酸 二鉀，甜味劑在干混懸劑中的含量是約〇. 〇 1 %?5. 0 %，優選約0. 1 %?2. 5 %。
8. 根據權利要求7所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，還包括有矯味劑，選自玉米麥芽糊 精、其他香料物質（如水蜜桃香精、蘋果香精、菠蘿香精和香蕉香精等），優選水蜜桃香精， 矯味劑在干混懸劑中的含量可以是約0. 1 %?5.0%，優選約0. 1 %?1.0%。
9. 根據權利要求8所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，其中所述含藥顆粒包括磷酸奧司他 韋約3. 0%?5. 0%、麥芽糖醇或甘露醇約35. 0%?50. 0%、黃原膠約0. 01 %?1. 0%和二 氧化鈦約0. 1 %?2. 0% ;其中所述輔料顆粒包括麥芽糖醇約35. 0%?50. 0%、黃原膠約 0. 01%?1. 0%、檸檬酸鈉約0. 5%?2. 5%、一水合檸檬酸約0. 1%?1. 0%、苯甲酸鈉約 0. 01%?1. 0%和糖精鈉二水合物約0. 1%?2. 5% ;其中所述矯味劑在干混懸劑中的含量 是約0. 1 %?1.0%，矯味劑是蘋果香精。
10. 根據權利要求8所述的磷酸奧司他韋干混懸劑，其中所述含藥顆粒包括磷酸奧 司他韋約3. 0%?5. 0%、甘露醇-山梨醇混合物約35. 0%?50. 0%、黃原膠約0. 01 %? 1. 0%和二氧化鈦約0. 1 %?2. 0%，其中山梨醇在甘露醇-山梨醇的混合物中的含量是X， 其中0%〈X < 75% ;其中所述輔料顆粒包括甘露醇-山梨醇混合物約35. 0%?50. 0%、 黃原膠約0. 01%?1. 〇%、檸檬酸鈉約0. 5%?2. 5%、一水合檸檬酸約0. 1%?1. 0%、苯 甲酸鈉約0. 01 %?1. 0%和糖精鈉二水合物約0. 1 %?2. 5%，其中山梨醇在甘露醇-山梨 醇的混合物中的含量是X，其中0%〈X < 75% ;其中所述矯味劑在干混懸劑中的含量是約 0. 1 %?1. 0 %，矯味劑是水蜜桃香精。
11. 一種濕法分步制備磷酸奧司他韋干混懸劑的方法，包括以下步驟： 1) 制備含有磷酸奧司他韋及適當輔料的含藥顆粒； 2) 制備不含有磷酸奧司他韋的輔料顆粒； 3) 將上述制得的含藥顆粒和輔料顆粒混合均勻； 其中所述1)步驟是將磷酸奧司他韋及適當輔料在制粒機中預混合均勻；加入適量的 20% -60%乙醇溶液，制粒；過篩網整粒，并在流化床上干燥，最后過篩網整粒； 其中所述2)步驟是將適當輔料在制粒機中預混合均勻；加入適量的20^-60%乙醇溶 液，制粒；過篩網整粒，并在流化床上干燥，最后過篩網整粒； 其中1)所述的適當輔料包括：不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑、助懸劑和著色劑； 其中2)所述的適當輔料包括：不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑、助懸劑、pH調節劑 和防腐劑； 其中所述的不易與磷酸奧司他韋反應的填充劑選自麥芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一種 或者多種；或者選自麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一種或者多種和山梨醇的組合物，所述 山梨醇在整個組合物中的含量是X，其中0% <X< 75%，優選0%〈XS40%。
【文檔編號】A61K9/16GK104138355SQ201410384632
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年8月6日 優先權日:2014年8月6日
【發明者】陸平, 林美, 王小芹, 黃芳芳 申請人:廣東東陽光藥業有限公司