增強治療急性卒中之抗血小板藥物之遞送方法及其組合物的制作方法
【專利摘要】本發明系提供一種增強治療急性卒中之抗血小板藥物之遞送方法，包含低劑量之抗血小板藥物及一可降低血漿蛋白結合率之載體的組合物遞送，使得該低劑量抗血小板藥物能于一段有效時間達成治療急性卒中之功效，本發明藉利用抗血小板藥物的神經保護效用，將抗血小板藥物和一可降低血漿蛋白結合率之載體結合使藥物可以緩慢地釋放至治療部位，能有效降低給予大劑量抗血小板藥物時所造成的血壓降低等副作用之產生。本發明亦提供一種增強治療急性卒中之醫藥組合物。
【專利說明】增強治療急性卒中之抗血小板藥物之遞送方法及其組合物
【技術領域】
[0001] 本發明系提供一種醫藥組合物之遞送方法，特別系一種能增強治療急性卒中之醫 藥組合物之遞送方法。
[0002] 先前摶術
[0003] 腦血管疾病（cerebrovascular disease)為全世界十大死因之丨，同時也造成存 活者殘障的主要原因，而這些急性或慢性腦血管疾病的患者之醫療照顧也成為國家社會的 一大負擔，急性卒中的癥狀包含有突發性暈眩、惡心、嘔吐、平衡失調、走路不穩、突然劇烈 頭痛、頸部不適或暫時性失去知覺，系為卒中急性期（即卒中初期或一周內）。依研究表明， 積極地治療腦卒中不旦可減少死亡率，并能改善存活者的失能程度，因此，美國國家卒中學 會（National Stroke Association)的暫時性腦缺血綜合癥治療準則，建議使用抗血小板 藥物來預防非心因性暫時性腦缺血綜合癥之后續發作的二次卒中，主要的藥物有阿司匹林 (Aspirin)、氯批格雷（Clopidogrel)、雙啼達莫（Dipyridamole)、噻氯匹定（Ticlopidine) 及西洛他唑（Cilostazol)等等（臺灣腦中風防治指引2008.缺血性中風的血小板藥物治 療指引）。
[0004] 目前，臺灣核準治療急性缺血性腦卒中之適應癥之藥物為重組組織型纖溶酶原激 活劑（recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)，此為急性發作的三個小時用 藥，但此藥的禁忌繁多，因為rt-PA具有時間的依賴性與會使患者發生高度出血之風險，必 須僅慎地篩選病人，因此，在臨床實務中，僅約3%急性卒中患者到院時符合使用rt-PA藥 物之治療方針而給予rt-PA，但仍無法避免高度出血而造成死亡之風險（臺灣腦中風防治 指引2008.缺血性中風的血小板藥物治療指引）。
[0005] 有關預防卒中復發的抗血小板藥物，過去已知單獨使用Clopidogrel在預防非 心因性暫時性腦缺血綜合癥后發生的卒中上可能較Aspirin稍佳；對于非心因性暫時性 缺血性卒中病患亦表明聯合使用Aspirin和長效Dipyridamole比單獨使用Aspirin或 單獨使用Dipyridamole更為有效。研究表明雖然Aspirin加上長效Dipyridamole復方 比Clopidogrel有較多的出血事件及較高的顱內出血機率，但在整體之風險與效益評估， Aspirin加上長效Dipyridamole復方與Clopidogrel在卒中復發或出血事件上是相似的 (臺灣腦中風防治指引2008.缺血性中風的血小板藥物治療指引）。
[0006] 而預防二次卒中的用藥之抗血小板藥物Dipyridamole在活體外（in vitro)及 活體內（in vivo)的研究表明，Dipyridamole可抑制紅血球、血小板及內皮細胞對腺核苷 (adenosine)的再攝取，此種作用使得局部作用于血小板A2受體（platelet A2_receptor) 之腺核苷的濃度增加，刺激血小板之腺核環狀（platelet adenylate cyclase),導致 血小板環腺苷酸（cAMP)的濃度增加。Dipyridamole亦可抑制血小板中的磷酸二酯酶 (phosphodiesterase)，造成血小板中cAMP與環鳥苷酸（cGMP)濃度增加，進一步抑制血 小板活化因子（platelet activating factor)、膠原（collagen)、二磷酸腺苷（ADP)等 所引起的血小板凝集作用。此外，腺核苷具有血管擴張的作用，此亦為Dipyridamole產 生血管擴張作用的機制之一，且已證實靜脈注射l〇〇mg/kg Dipyridamole對于老鼠卒 中梗死面積的降低具有良好功效，但同時也發現靜脈注射lOOmg/kg的Dipyridamole會 引起低血壓狀態而使老鼠在卒中模式中增加死亡率。雖然Dipyridamole在動物模式上 具有治療急性卒中的潛力，但需要極高劑量（80mg/kg-200mg/kg)，但由于Dipyridamole 之血管擴張作用，可能會造成低血壓、熱潮紅與心搏加速之副作用，如此高劑量便會引 發Dipyridamole之副作用產生，特別是低血壓的狀態，會造成卒中急性期（即卒中初 期或一周內）的死亡率增加（Aldandashi，S.，R. Noor，et al. (2007) · "Combination treatment with dipyridamole, aspirin, and tPA in an embolic model of stroke in rats. ^Exp Neurol 205(2) :563-568. Melani, A. , S. Cipriani, et al. (2010). ； " Effect of intravenous administration of dipyridamole in a rat model of chronic cerebral ischemia. " Ann N Y Acad Sci 1207 :89-96. Garcia-Bonilla, L, V. Sosti, et al. (2011). 5? ^Effects of acute post-treatment with dipyridamole in a rat model of focal cerebral ischemia. " Brain Res 1373:211-220)。
[0007] Zhu等人（2006)揭示用于雙嘧達莫之血管周圍遞送的持續釋放系統，以預防具 血管通道接駁管植入物的滲析病患中由血管內膜增生引起的再狹窄及阻塞，其系利用聚乳 酸共聚羥基乙酸（PLGA)微球與RcGcl? (-種可注射的共聚物）之組合（見J. Biomed Mater. Res. Part B :Appl. Biomater· 77B :135-143)。Chen 等人（2013)揭不聚乳酸共聚輕 基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)納米微粒的表面修飾（界面 活性劑涂層）對于抗疼痛藥物洛哌丁胺（loperamide)穿過血腦障壁之遞送功效的影響 (見"J. Biomater· Appl. 27(7) :909-922)。
[0008] 并未有任何先前公開文獻教示或建議使用可降低血漿蛋白結合率之載體，諸如 PLGA-PEG-PLGA，用于遞送抗血小板藥物（例如，雙嘧達莫）以治療急性卒中。
【發明內容】
[0009] 有鑒于此，本發明系提供一種增強治療急性卒中之抗血小板藥物之遞送方法，包 含把含有一有效劑量之（a)低劑量之抗血小板藥物以及（b) -可降低血漿蛋白結合率 之載體的組合物遞送，使得該低劑量抗血小板藥物能于一段有效時間達成治療急性卒中 之功效，其中該組合物之有效劑量系為30-100毫克，該抗血小板藥物系為一磷酸二酯酶 (Phosphodiesterase)抑制劑，且該可降低血楽蛋白結合率之載體系為一高分子載體或一 脂質體，且該低劑量之抗血小板藥物與該可降低血漿蛋白結合率之載體形成納米微粒，該 高分子載體系由聚乳酸共聚羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（PLGA-PEG-PLGA) 形成。
[0010] 在本發明之丨實施例中，其中該抗血小板藥物系為雙啼達莫（Dipyridamole)。
[0011] 在本發明之丨實施例中，其中該組合物進一步包含一血栓溶解劑，且該血栓溶解 劑系為重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)。 [0012] 本發明另提供一種增強治療急性卒中之醫藥組合物，包含（a)低劑量之抗血小板 藥物以及（b) -可降低血漿蛋白結合率之載體，其中該醫藥組合物之有效劑量系為30-100 毫克，且該可降低血漿蛋白結合率之載體系為一高分子載體或一脂質體，或將藥物進行化 學修飾，該抗血小板藥物系為一磷酸二酯酶抑制劑，且該高分子載體系為聚乳酸共聚羥基 乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)，該抗血小板藥物與該高分子載體 之重量比系為I : 5至I : 15。
[0013] 在本發明又一實施例中，其中該抗血小板藥物系為雙啼達莫（Dipyridamole)。
[0014] 在本發明再一實施例中，其中該醫藥組合物進一步包含重組組織型纖溶酶原激活 齊[J (rt-PA)。
[0015] 本發明系提供有效增強治療急性卒中之醫藥組合物，其系以一可降低血漿蛋白結 合率之載體及一抗血小板藥物形成之抗血小板藥物納米粒子進行傳輸,進而達到該抗血小 板藥物控制釋放的目的，可避免為減少大腦卒中梗死面積而給予較高劑量抗血小板藥物， 因而引起低血壓之副作用。本發明能大幅減少抗血小板藥物的使用劑量，且藥物濃度能保 持在穩定范圍內，讓抗血小板藥物發揮治療急性卒中之高度療效。
[0016] 本發明亦關於治療急性卒中之方法，包含對罹患急性卒中之個體投與本發明之醫 藥組合物。
[0017] 圖式簡單說明
[0018] 第一圖系為聚乳酸共聚羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（(poly (lacitide-c〇-gIycoIide)) -(ethylene glycol)- (poly(lacitide-co-glycolide)， PLGA-PEG-PLGA，PEP)高分子進行核磁共振光譜分析結果。
[0019] 第二圖系為PLGA-PEG-PLGA高分子進行傅立葉變換紅外光譜儀分析結果。
[0020] 第三圖系為本發明PLGA-PEG-PLGA高分子與Dipyridamile所形成之納米粒子進 行X雷射粒徑分析儀分析數據圖。
[0021] 第四圖系為小鼠大腦中動脈梗死模型后以三組藥物試驗治療7天后之神經行 為測試結果（*P < 0.05#p < 0.01);第一組系為IOOyL PLGA-PEG-PLGA高分子載體 控制組（vehicle Control)、第二組系為10mg/kg(2mg/mL)重組組織型纖溶酶原激活劑 (recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)及第三組系為 10mg/kg(2mg/mL)本 發明之Dipyridamile納米粒子。
[0022] 第五圖系為小鼠大腦中動脈梗死模型后以三組藥物試驗治療15天后之神經行 為測試結果（*P < 〇.〇5#P < 0.01);第一組系為IOOyL PLGA-PEG-PLGA高分子載體 控制組（vehicle Control)、第二組系為10mg/kg(2mg/mL)重組組織型纖溶酶原激活劑 (recombinant-type plasminogen activator，rt_PA)及第三組系為 10mg/kg(2mg/mL)本 發明之Dipyridamile納米粒子。
[0023] 第六圖系為小鼠大腦中動脈梗死模型后以三組藥物試驗治療15天后之腦組織尼 氏染色法結果；a.為第一組PLGA-PEG-PLGA高分子載體控制組之腦組織尼氏染色法結果； b.為第二組10mg/kg(2mg/mL)重組的組織血纖維蛋白溶酶原活化劑之腦組織尼氏染色法 結果；c.為第三組本發明之Dipyridamile納米粒子之腦組織尼氏染色法結果。
[0024] 第七圖系為小鼠大腦中動脈梗死模型后以三組藥物試驗治療15天后之腦梗死體 積百分比：第一組PLGA-PEG-PLGA高分子載體控制組；第二組10mg/kg(2mg/mL)重組的組 織血纖維蛋白溶酶原活化劑；第三組系為10mg/kg(2mg/mL)本發明之Dipyridamile納米 粒子；第四組系為20mg/kg本發明之Dipyridamile納米粒子；第五組10mg/kg本發明之 Dipyridamile納米粒子與重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA)結合之組合物。
[0025] 本發明之特徵及優點可由下述詳細說明而更清楚瞭解，然而，應瞭解該詳細說明 及特定實施例，雖然指出本發明較佳之實施態樣，然其僅提供做為說明之用，因為由此詳細 說明，熟習此藝者將可輕易瞭解在本發明之精神及範圍中之各種改變及修飾。
[0026] 實施方式
[0027] 本發明提供一種有效增強治療急性卒中之醫藥組合物，其系利用抗血小板藥物與 可降低血漿蛋白結合率之載體所形成之抗血小板藥物納米粒子，藉由控制藥物釋放而達到 增加藥效、減少藥物毒性及副作用、增加病患對藥物的耐受度、及增加便利性之目的。控制 藥物釋放則是利用高分子載體包載或吸收藥物，在藥物給予人體時不會被人體內之消化液 破壞，達到投藥部位時可緩慢釋放，并且可控制藥物釋放比例。此外，本發明之可降低血漿 蛋白結合率之載體可使用之聚乳酸共聚羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（(P oly (Iacitide-c〇-glycolide))-(ethylene glycol)- (poly(lacitide-co-glycoIide)， PLGA-PEG-PLGA)高分子載體系為生物可降解性及非毒性。
[0028] 根據本發明，有效治療急性卒中之抗血小板藥物量為約30至100毫克，較佳為約 40至80毫克，且更佳為約37. 5至46毫克。
[0029] 根據本發明，可降低血漿蛋白結合率之載體系為聚合性載體或脂質體。
[0030] 相較于傳統賦型劑，一般生物可降解高分子就來源不同可分為天然高分子與 人工合成高分子，天然生物可降解高分子來源取得不易，因此人工合成可降解高分子 逐漸被開發。人工合成的生物可降解高分子可分成聚酰胺（poly(amides))、聚氨基酸 (poly(amino acids))、聚氰基丙烯酸燒基酯（poly(alkyl-a-cyano acrylates))、聚酯 (poly (esters))、聚原酸酯（poly (orthoesters))、聚氨基甲酸乙酯（poly (urethanes)) 和聚丙烯酰胺（poly (acrylamides)),其中因為聚酯類高分子（Polyesters)具有良 好的生物兼容性、生物可降解性和低毒性，常被用來做為組織細胞支架或是藥物載 體；其中聚乳酸（polylacitidel，PLA)、聚乙醇酸（polyglycolide，PGA)及其共聚物 (poly(lacitide-co-glycolide)，PLGA)已被美國食品藥物管理局（FDA)認可，能于體 內使用的合成聚合物。PLA和PGA具有類似化學結構，當PGA主鏈上的氫原子被甲基取 代，即為PLA。PLA具有兩種立體異構物，分別為L型和D型，依聚合單體不同，可分為L 型-聚乳酸（Poly-L-Lactic Acid，PLLA)、D 型-聚乳酸（Poly-D-Lactic Acid，F1DLA) 和D，L-聚乳酸（Poly-DL-Lactic Acid，PDLLA)，前兩者具有高規律性的聚合物鏈段，為 半結晶性（semi-crystalline)的聚合物，后者則因為聚合物鏈段結構不規則，為無定型 (amorphous)的聚合物。生物體內之乳酸為L型，故生物醫學應用上，多半為PLLA與TOLLA ; 而PLGA則是將PGA鏈段導入PLA中，而成為PLA和PGA之共聚物。PLA、PGA及PLGA于生 物體內水解之產物為乳酸（lactide acid)和乙醇酸（glycolide acid)，水解產物再經由克 氏循環（Krebs cycle)代謝成二氧化碳和水分子后排出體外。因此PLA、PGA及PLGA之裂 解產物最終將被生物體代謝或排泄作用除去，無毒性殘留之疑慮。
[0031] PLGA雖具有良好的生物可降解性和生物兼容性，但此種材料的疏水性限制其應用 于藥物載體之發展；而乙二醇單體能聚合成聚乙二醇P〇ly(ethylene glycol, PEG)無毒 性、無免疫原性、無抗原性、親水性佳且生物可兼容性，其為良好且常見的生醫材料。因此， 本發明PLGA與PEG，使其成為PLGA-PEG-PLGA高分子復合材料，利用PLGA-PEG-PLGA高分子 當載體時具有的特性，改善藥物釋放行為。
[0032] 本發明之藥物通過降低血楽蛋白結合率，進而達到降低Dipyridamole劑量，由于 在急性卒中狀態下，血腦障壁會受損而造成通透性改變以及開啟，而Dipyridamole具高親 脂性與容易過BBB之分子量（504. 63)，因此在BBB受損時可輕易穿過BBB，其降低藥物劑量 所使用之主因非通過提高進入BBB比率或緩釋所造成之作用，在Dipyridamole小鼠梗死性 中風試驗中，Dipyridamole因中風導致BBB受損，而可進入大腦中，且劑量具治療意義；而 PLGA-PEG-PLGA高分子載體，為一三嵌段共聚物，利用其ABA高分子結構，可降低血漿蛋白 結合率。
[0033] 此外，本發明之可降低血漿蛋白結合率之載體可使用脂質體（Liposome)，其系由 磷脂雙層所構成，中間包載水溶液的球狀粒子。脂質體的膜由磷脂質構成，脂質具有親脂端 與親水端，利用親水性的部份，脂質體可與水相互作用自行組裝（self-assemble)形成膠 體粒子（colloidal particles)。脂質體之橫截面，親水性的頭部朝向具有水的空腔，親脂 性尾端則遠離，形成雙層膜的構造。脂質體獨特的構造，可同時做為親水性與疏水性藥物的 載體。其具有生物兼容性（biocompatibility)、生物可分解性（biodegradability)且安全 無毒，其應用范圍從藥物和基因傳送（gene delivery)到診斷、化妝品和食品工業。
[0034] 根據本發明，可降低血漿蛋白結合率之載體系為聚合性載體，其由選自PLA、PGA、 PLGA及PEG及其任何組合之聚合性材料所組成，於一較佳實施態樣中，該聚合性載體為 PLGA-PEG-PLGA聚合性載體。
[0035] 關于降低血漿蛋白結合率的方法，在高分子載體設計時，可通過不同高分子的 聚合，包含 ABA，BAB 的 tri-block copolymers 形式以及 PLLA-PEG、PLGA-PEG、PLA-PEG、 PLLA-mPEG、PLGA-mPEG、PLA-mPEG 等 block copolymers 形式，并設計出如星狀、L 型等 各種形狀如 PEG- (PLGA) 8、PEG- (PLLA) 8 與 PEG- (PDLA) 8Star 等 Block Copolymers ;亦 可透過PEGlated修飾任何載體如高分子與脂質體而達到降低血楽蛋白結合率的效果 (Park J, Fong PM, Lu J, Russell KS, Booth CJ, Saltzman WM, Fahmy TM.PEGylated PLGA nanoparticles for the improved delivery of doxorubicin. Nanomedicine. 2009Dec ； 5(4) :410-8. doi ：10. 1016/j. nano. 2009. 02. 002 ；Luck M, Pistel KF, Li YX, Blunk T, Miiller RH, Kissel T. Plasma protein adsorption on biodegradable microspheres consisting of poly(D, L-lactide-co-glycolide), poly (L-Iactide)or ABA triblock copolymers containing poly(oxyethylene). Influence of production method and polymer composition. J Control Release. 1998Novl3;55(2-3) :107-20;及 Sempf K， Arrey T, Gelperina S, Schorge T, Meyer B, Karas M, Kreuter J. Adsorption of plasma proteins on uncoated PLGA nanoparticles. Eur J Pharm Biopharm. 2013Sep ；85(1)： 53-60)。
[0036] 此外，為達降低血楽蛋白結合率，亦可對Dipyridamole進行化學修飾，其修飾方 法包括改變其結構如成鹽修飾、成酯及成酰胺、具羰基藥物、開環、成環修飾以及接合高分 子等方式，如PEGylation ;研究表明，藥物透過接合PEG可提高其水溶性與穩定度；而PEG 本身具疏水透特性可降低與血液中血漿蛋白結合比率，而小分子藥物與PEG連結的方式除 直接連接外，還可透過連結臂方式連接。
[0037] 于本文中使用之抗血小板藥物一詞，系表示會抑制血小板功能之藥劑，例如藉由 抑制血小板之凝集、黏連或粒狀分泌。抗血小板藥物包括磷酸二酯酶（Phosphodiesterase) 抑制劑，及其藥學上可接受之鹽或前體藥物。Dipyridamole有分成立即釋放型（低劑量25 或75毫克）和緩釋型（高劑量200毫克），由于低劑量的生物可利用率低，血液中濃度低， 無法達到有效抑制血小板效果，所以，其實效果不佳，高劑量緩釋型大多數是聯合低劑量 aspirin使用，主要是使用在腦卒中次級預防上。
[0038] 于本文中使用之抗血小板藥物，用于急性梗死卒中治療時，其藥理為大腦神經保 護作用，非藉由抗血小板凝集而達成治療目的。Dipyridamole已被證實具有抗發炎、抗氧 化與抗MMPs效果，且于大腦中具有抑制微膠細胞活化效果；而在急性梗死卒中小鼠研究表 明，其治療卒中藥理為抑制MMP-9, MIP-I α等神經保護機轉。
[0039] 現已一般性地描述本發明，其可透過參照下述實施例而更清楚地瞭解，該等實施 例係提供製備本發明醫藥組合物及其用於增強急性卒中之例示性方法。該等實施例係僅提 供做為說明目的，且不欲在任何方面限制本發明之範圍，申請人已盡力確保所使用的數值 (例如數量、溫度等等）之正確性，但某些實驗誤差及偏差當然應被容許。
[0040] 實施例1.合成聚乳酸共聚羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（(PO Iy(lacitide-c〇-glycolide))- (ethylene glycol)-(poly(lacitide-co-glycolide)， PLGA-PEG-PLGA，PEP)高分子及與雙啼達莫（Dipyridamole)之納米粒子（nanoparticale) 載體
[0041] I. 1合成聚乳酸共聚羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（PLGA-PEG-PLGA) 將乳酸（Lactide，LA)、乙二醇（Glycolide，GA)和聚乙二醇 2000(PEG2000)之單體，其係 購自Sigma(Steinheim，Germany),如下反應式I所示，分別加入至250mL燒瓶密閉并通入 氮氣后，放入140°C油浴中加熱攪拌，當加入之單體完全溶解后加入0. 005wt%的辛酸亞錫 (Stannous octoate)，加熱攪拌反應8小時后，靜置冷卻。將反應物加入去離子水，置于5°C 下攪拌溶解。當完全溶解形成水溶液后，以水浴加熱至70°C至80°C，攪拌該水溶液直到白 色沉淀物出現，靜置冷卻后將上層液倒出，再加入去離子水攪拌溶解，重復此程序2次至3 次，去除未反應的乳酸、乙二醇和PEG單體。最后將PLGA-PEG-PLGA高分子產物取出進行抽 取真空干燥。
[0042]
【權利要求】
1. 一種增強治療急性卒中之抗血小板藥物遞送的方法，其包含制造含有下列成分之組 合物： (a) 抗血小板藥物；以及 (b) 可降低血漿蛋白結合率的載體或經化學修飾的所述載體， 使得所述抗血小板藥物能達成治療急性卒中之功效， 其中所述抗血小板藥物之有效劑量為30毫克至100毫克，所述抗血小板藥物系為磷酸 二酯酶（Phosphodiesterase)抑制劑。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述可降低血漿蛋白結合率之載體為高分子載體 或脂質體。
3. 根據權利要求2所述的方法，其中所述抗血小板藥物與所述高分子載體形成納米微 粒。
4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述高分子載體系由聚乳酸共聚羥基乙酸-聚乙 二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)形成。
5. 根據權利要求2所述的方法，其中所述抗血小板藥物與該高分子載體之重量比系為 1 : 5 至 1 : 15。
6. 根據權利要求1所述的方法，其中所述磷酸二酯酶抑制劑系為雙嘧達莫 (Dipyridamole)〇
7. 根據權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含血栓溶解劑。
8. 根據權利要求6所述的方法，其中所述血栓溶解劑系為重組組織型纖溶酶原激活劑 (recombinant-type plasminogen activator, rt~PA)〇
9. 一種增強治療急性卒中的醫藥組合物，其包含 (a) 抗血小板藥物；以及 (b) 可降低血漿蛋白結合率之載體或經化學修飾的所述載體， 其中所述抗血小板藥物之有效劑量為30毫克至100毫克，所述可降低血漿蛋白結合率 之載體為高分子載體或脂質體，且所述抗血小板藥物為磷酸二酯酶抑制劑。
10. 根據權利要求9所述的醫藥組合物，其中該可降低血漿蛋白結合率之載體系為一 聚合性載體或一脂質體。
11. 根據權利要求10所述的醫藥組合物，其中該抗血小板藥物與該可降低血漿蛋白結 合率之載體形成納米微粒。
12. 根據權利要求10所述的醫藥組合物，其中該高分子載體系由聚乳酸共聚羥基乙 酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚羥基乙酸（PLGA-PEG-PLGA)形成。
13. 根據權利要求10所述的醫藥組合物，其中該抗血小板藥物與該高分子載體之重量 比系為1 : 5至1 : 15。
14. 根據權利要求9所述的醫藥組合物，其中該抗血小板藥物系為雙嘧達莫 (Dipyridamole)〇
15. 根據權利要求9所述的醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含血栓溶解劑。
16. 根據權利要求9所述的醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含重組組織型纖 溶酶原激活劑（rt-PA)。
17. -種根據權利要求9至16中任一權利要求所述的醫藥組合物的用途，其系用于制 造治療急性卒中的藥物。
【文檔編號】A61K45/00GK104338137SQ201410362859
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年7月28日 優先權日:2013年7月29日
【發明者】林仁政, 林俊杰, 李旭東, 樊裕明, 蔡瑞騏 申請人:林仁政