Jnk信號轉導通路的細胞可滲透性肽抑制劑用于治療各種疾病的應用的制作方法

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Jnk信號轉導通路的細胞可滲透性肽抑制劑用于治療各種疾病的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及蛋白激酶抑制劑用于治療與JNK信號傳導強烈相關的各種疾病或者病癥的應用，更具體地涉及蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶的抑制劑、JNK抑制劑序列、嵌合肽或者編碼它們的核酸以及包含它們的藥物組合物用于治療與JNK信號傳導強烈相關的各種疾病或者病癥的應用，其中這些疾病或病癥選自自身免疫性病癥、心血管疾病、癌疾病、糖尿病——包括I型或II型、炎性疾病、脫發——包括斑禿、肺病、神經元或者神經變性疾病、肝病、脊柱疾病、子宮疾病、病毒感染的疾病和抑郁癥。
【專利說明】JNK信號轉導通路的細胞可滲透性肽抑制劑用于治療各種疾病的應用
[0001] 本申請是分案申請，原申請的申請日為2009年6月2日、申請號為 200980130207. 8 (PCT/EP2009/003935)、發明名稱為"JNK信號轉導通路的細胞可滲透性肽抑制劑用于治療各種疾病的應用"。
[0002] 本發明涉及蛋白激酶抑制劑用于治療與JNK信號傳導強烈相關的各種疾病或者病癥的應用，更具體地涉及蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶的抑制劑、JNK抑制劑序列、嵌合肽或者編碼它們的核酸以及包含它們的藥物組合物用于治療與JNK信號傳導強烈相關的各種疾病或者病癥的應用，其中這些疾病或病癥選自自身免疫性病癥、心血管疾病、癌疾病、糖尿病-包括I型或π型、炎性疾病、脫發-包括斑秀、肺病、神經元或者神經變性疾病、肝病、脊柱疾病、子宮疾病、病毒感染的疾病和抑郁癥。
[0003] c-Jun氨基末端激酶（JNK)是促分裂原活化蛋白（MAP)激酶的應激激活組的成員。這些激酶涉及控制細胞的生長和分化，更一般地說，涉及細胞對環境刺激的應答。應答環境應激（environmental stress)和通過若干類別的細胞表面受體的參與，JNK信號轉導通路被激活。這些受體可以包括細胞因子受體、蛇形受體（serpentine)和受體酪氨酸激酶。在哺乳動物細胞中，JNK也涉及生物過程，例如致癌性轉化和調節對環境應激的適應性應答。JNK也與調節免疫應答相關，包括免疫細胞的成熟和分化，以及影響被免疫系統識別進行破壞的細胞中的程序性細胞死亡。這種特有的性質使得JNK信號傳導成為開發藥物干涉的有希望的靶標。在數種神經性病癥當中，JNK信號傳導特別涉及缺血性發作和帕金森病，但是也涉及以下進一步提到的其它疾病。而且，促分裂原活化蛋白激酶（ΜΑΡΚ)ρ38α 顯示出通過拮抗JNK-cJun-通路負性調節細胞增殖。因此，促分裂原活化蛋白激酶（ΜΑΡΚ) ρ38α在抑制正常和癌細胞增殖中顯示是活性的，并且進一步證明JNK參與到了癌疾病（參見，例如 Hui 等，Nature Genetics, Vol39, No. 6, June2007)。也顯不 c-Jun Ν-末端激酶 (JNK)參與由脊神經結扎（SNL)產生的神經性疼痛，其中SNL誘導了 JNK特別是JNK1的緩慢和持續的活化，而在SNL后，在脊髓小膠質細胞中發現p38促分裂原活化蛋白激酶活化，其到21天已經下降到接近基礎水平（Zhuang等，The Journal of Neuroscience, March 29, 2006, 26 (13):3551-3560))。
[0004] JNK信號傳導通路的抑制或中斷--特別是JNK信號傳導通路的抑制劑的提供--因此表現為抗擊（combat)與JNK信號傳導強烈相關病癥的有希望的方法。然而，到目前為止只知道幾種JNK信號傳導通路的抑制劑。
[0005] JNK信號通路的抑制劑在現有技術中是已知的，具體地包括例如上游激酶抑制劑 (例如，CEP-1347)、小的化學JNK抑制劑（SP600125和AS601245)--其例如通過與蛋白激酶的ATP結合位點競爭直接影響激酶活性、以及JNK與其底物（D-JNKI和I-JIP)之間的相互作用的肽抑制劑（參見，例如，Kuan 等人，Current Drug Targets - CNS&Neurological D isorders, February2005, vol. 4, no. 1，ρρ· 63-67 (5)) 〇
[0006] 上游激酶抑制劑CEP-1347 (KT7515)是混合譜系激酶家族的半合成抑制劑。在抑制營養停止后原代胚培養物和分化的PC12細胞中以及在用1-甲基-4-苯基-四氫吡啶處理的小鼠中的C-Jun氨基末端激酶（JNK)活化的劑量下，CEP-1347 (KT7515)促進神經元存活。進一步地，CEP-1347(KT7515)可促進培養的雞胚背根神經節、交感神經、睫狀和運動神經兀的長期存活（參見，例如，Borasio 等人，Neuroreport· 9 (7) : 1435-1439, May 11 th1998)。
[0007] 發現小的化學JNK抑制劑SP600125降低C-Jun磷酸化的水平，以防止多巴胺能神經元凋亡，并部分恢復C57BL/6N小鼠中MPTP誘導的中的多巴胺的水平（Wang等人， Neurosci Res. 2004Feb ;48(2) ;195-202)。這些結果進一步表明JNK通路是MPTP體內的神經毒性作用的主要介質，并且抑制JNK的活性可為治療ro提供新的和有效的策略。
[0008] 小的化學抑制劑的進一步實例是前述的JNK-抑制劑AS601245。在腦缺血后， AS601245抑制了 JNK信號傳導通路，并促進細胞的存活。在體內，AS601245對在暫時性全面缺血的沙鼠模型中的海馬CA1神經元的延遲損失提供了重要的保護。這種作用通過JNK 抑制以及因此c-Jun表達和磷酸化作用進行調節（參見，例如Carboni等人，J Pharmacol Exp Ther. 2004Jul ;310(1) :25-32. Epub2004Feb26th)。
[0009] 第三類JNK信號傳導通路的抑制劑代表前面所提到的JNK和其底物之間的相互作用的肽抑制劑。作為構建這種JNK抑制劑肽的起點，可以使用天然出現的JNK蛋白的序列比對。一般而言，這些蛋白包括JNK結合結構域（JBD)，并在多種胰島素結合（IB)蛋白諸如IB1或IB2中出現。這種示例性序列比對的結果是例如IB1[SEQ ID N0:13]、IB2[SEQ ID N0:14]、c-Jun[SEQ ID N0:15]和 ATF2[SEQ ID N0:16]的 JNK 結合結構域之間的序列比對 (參見例如，序列圖1A-1C)。該比對揭示了部分保守的8個氨基酸序列（參見例如，圖1A)。 ΙΒ1和ΙΒ2的JBD的比較進一步揭示了在這兩個序列之間高度保守的7個和3個氨基酸的 2個區段。
[0010] 例如，在W001/27268或W02007/031280中公開了基于這種比對構建的序列。 W02007/031280和W001/27268公開了小細胞可滲透性融合肽，其包括衍生自HIV-TAT蛋白的基礎運輸序列的所謂的ΤΑΤ細胞滲透序列和ΙΒ1的最小的20個氨基酸抑制序列。這兩個成分共價地互相連接。W02007/031280和W001/27268公開的MAPK-JNK信號傳導通路的示例性（目前僅有）的抑制劑是例如L-JNKI1 (由L氨基酸組成的JNK-抑制劑肽）或者蛋白酶耐性的D-JNKI1肽（由非天然的D氨基酸所組成的JNK抑制劑肽）。這些JNK-抑制劑 (JNKI)肽對JNK(JNK1、JNK2和JNK3)是特異性的。與上面所討論的那些小的化合物抑制劑相比，W02007/031280或W001/27268中的抑制劑序列例如JNKI1更適合抑制JNK與其底物之間的相互作用。通過其衍生自ΤΑΤ的運輸序列，融合肽被有效地轉運進入細胞中。由于通過運輸成分所得到的新特性，融合肽被有效地轉運進入細胞中，在細胞中，它們將保持有效直到蛋白水解降解。
[0011] 然而，根據W02007/031280或W001/27268的肽只在特定有限數量的疾病--特別是在非惡性或者免疫相關的細胞增殖疾病-中顯示為有活性的。
[0012] 因此，本發明的一個目的是進一步鑒定疾病，所述疾病可以用JNK抑制劑肽抗擊。本發明的另一個目的是提供新的JNK抑制劑肽和其衍生物用于那些疾病和仍然不知道或已知道與JNK信號傳導強烈相關的疾病的治療。
[0013] 這種目的通過在制備用于治療對象中與JNK信號傳導強烈相關的各種疾病的藥物組合物中使用JNK抑制劑序列解決，所述JNK抑制劑序列優選地為在本文定義的JNK抑制劑序列，一般包括長度小于150個氨基酸，其中與對象中JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥優選地選自-但不限于此-自身免疫性疾病、心血管疾病、癌疾病、糖尿病-包括I型或II型、炎性疾病、脫發一包括斑禿、肺病、神經元或神經變性疾病、肝病、脊柱疾病、子宮疾病、病毒感染疾病和抑郁癥。
[0014] 根據一個優選的實施方式，自身免疫性疾病選自自身免疫性疾病其包括但不限于狼瘡、紅斑狼瘡和斯耶格倫綜合征。
[0015] 根據進一步優選的實施方式，心血管疾病選自心臟病和冠心病、動脈硬化、中風、腹主動脈的擴張諸如腎動脈瘤高血壓（infrarenal aneurism hypertension)和心肌梗死。
[0016] 根據另一個優選的實施方式，癌疾病選自卡波西肉瘤、急性粒細胞白血病一包括紅白血病、黑素瘤、惡性黑素瘤、結腸癌、淋巴瘤、肉瘤、胚細胞瘤、腎癌、消化道腫瘤、神經膠質瘤、前列腺腫瘤、膀胱癌、直腸癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌（=乳腺癌）、子宮癌、宮頸癌、急性骨髓性白血病（AML)、急性淋巴白血病（ALL)、慢性髓細胞性白血病 (CML)、慢性淋巴細胞性白血病（CLL)、肝癌、不同病毒誘導的腫瘤諸如例如乳頭狀瘤病毒誘導的癌（例如，子宮頸癌=宮頸癌）、腺癌、皰疹病毒誘導腫瘤（例如，伯基特淋巴瘤、 EBV-誘導的B細胞淋巴瘤）、乙型肝炎誘導的腫瘤（肝細胞癌）、HTLV-1-和HTLV-2-誘導的淋巴瘤、聽神經神經鞘瘤、肺癌（lung carcinomas)(=肺癌（lung cancer)=支氣管癌（bronchial carcinoma))、小細胞肺癌、咽喉癌、肛門癌、成膠質母細胞瘤、直腸癌、星細胞瘤、腦瘤、視網膜母細胞瘤、底細胞癌、腦轉移瘤、成神經管細胞瘤、陰道癌、睪丸癌、甲狀腺癌、何杰金綜合征、腦膜瘤、Schneeberger病、功能性垂體瘤、蕈樣肉芽腫病、類癌瘤、神經細胞瘤、spinalioma、伯基特淋巴瘤、喉癌、腎癌、胸腺瘤、子宮體癌、骨癌、非何杰金淋巴瘤、尿道癌、CUP綜合征、頭/頸腫瘤、少突膠質細胞瘤、外陰癌、腸癌、直腸癌、食管腫瘤（= 食道癌）、瘤狀況（wart conditions)、小腸腫瘤、顱咽管瘤、卵巢腫瘤、軟組織腫瘤、卵巢癌 (=卵巢腫瘤）、胰腺癌（pancreatic carcinoma)(=胰腺癌（pancreatic cancer))、子宮內膜、肝轉移、陰莖癌、舌癌、膽囊癌、白血病、漿細胞瘤、眼瞼腫瘤、前列腺癌（=前列腺腫瘤）等，或者傳染病，選自流行性感冒、瘧疾、SARS、黃熱病、AIDS、萊姆疏螺旋體病（Lyme borreliosis)、利什曼病、炭疽和腦膜炎。
[0017] 根據進一步優選的實施方式，炎性疾病選自：肺的炎癥或者肺病--包括急性呼吸衰竭綜合癥（ARDS)或肺纖維化，組織的炎癥--包括但不限于，纖維化組織的形成-- 包括纖維囊泡癥、腦膜炎，和移植物排斥或移植排斥反應。
[0018] 根據另一個優選的實施方式，肺病選自：肺的炎癥或者肺病一包括但不限于急性呼吸衰竭綜合癥（ARDS)、涉及呼吸系統的慢性病--包括哮喘、慢性阻塞性肺疾患 (C0PD)、肺炎和肺纖維化。
[0019] 根據一個優選的實施方式，神經元疾病或神經變性疾病選自但不限于：阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、張力障礙、癲癇、視神經疾病--包括青光眼、眼感染、多發性硬化、腦膜炎、由神經系統病癥或疾病引起的神經元疾病或者病癥或神經系統病癥或疾病--包括軸突的"切斷"或破裂諸如軸索顯微外科術、疼痛特別是神經性疼痛、中風-包括缺血性發作和病毒性腦病。
[0020] 根據進一步優選的實施方式，肝病選自但不限于：肝炎和肝毒性。
[0021] 根據另一個優選的實施方式，脊柱疾病選自但不限于：腰椎間盤突出癥。
[0022] 根據一個優選的實施方式，子宮疾病選自但不限于：子宮內膜異位。
[0023] 根據進一步優選的實施方式，病毒（感染性）疾病選自或者由選自以下的病毒引起--但不限于：HSV、卡波西肉瘤、尖銳濕疣、傳染性軟疣、登革熱、三日熱、埃博拉病毒、感冒、初夏腦膜腦炎（ESME)、帶狀皰疹、肝炎、單純皰疹病毒I型、單純皰疹病毒II型、帶狀皰疹、流感病毒、日本腦炎、拉沙熱、馬爾堡病毒、麻疹、手足口病、單核細胞增多癥、腮腺炎、諾瓦克病毒感染、傳染性單核細胞增多癥、天花、脊髓灰質炎（小兒麻痹癥）、假格魯布、傳染性紅斑、狂犬病、疣、西尼羅河熱、水痘、細胞巨化病毒（CMV)、正痘天花病毒、正痘亞天花病毒、綿羊副痘病毒（parapox ovis virus)、傳染性軟撫病毒、1型單純皰疫病毒、2型單純皰疫病毒、皰疫B病毒、水痘帶狀皰疫病毒、偽狂犬病毒、人巨細胞病毒、人皰疫病毒6、人皰疫病毒7、愛潑斯坦一巴爾病毒、人皰疹病毒8、乙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒、奧恙思恙病毒、風疹病毒、丙型肝炎病毒、GB病毒C、西尼羅河病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、羊跳躍病病毒、圣路易腦炎病毒、日本乙型腦炎病毒、波瓦森病毒、FSME病毒、SARS-相關冠狀病毒、人冠狀病毒229E、人冠狀病毒0c43、環曲病毒、人類T淋巴細胞病毒I型、人類T淋巴細胞病毒II型、HIV (AIDS)即人免疫缺陷病毒1型或人免疫缺陷病毒2型、拉沙病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒、塔卡里伯病毒、胡寧病毒、馬丘坡病毒、波爾那病毒、布尼亞病毒、力口利福尼亞腦炎病毒、裂谷熱病毒、沙蠅熱病毒、托斯卡納病毒、克里米亞一剛果出血熱病毒、哈扎拉病毒、凱山病毒、漢坦病毒、漢城型病毒、希望山病毒、普馬拉病毒、多布拉伐-貝爾格萊德病毒、圖拉病毒、辛諾柏病毒、維多利亞湖馬爾堡病毒、扎伊爾埃博拉病毒、蘇丹埃博拉病毒、象牙海岸埃博拉病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、水泡性口炎印第安納病毒、狂犬病病毒、莫科拉病毒、杜溫哈格病毒、歐洲蝙蝠狂犬病病毒1+2、澳大利亞蝙蝠狂犬病病毒、腺病毒A-F、人乳頭狀瘤病毒、濕疣病毒6、濕疣病毒11、多瘤病毒、腺相關病毒2、輪狀病毒、或環狀病毒、水痘--包括水痘帶狀皰疹，和瘧疾病毒。
[0024] 根據另一個優選的實施方式，抑郁癥選自但不限于：嚴重抑郁病癥--也稱為嚴重抑郁癥（major d印ression)、單相抑郁癥、臨床抑郁癥、或單純性抑郁癥、雙相抑郁癥、躁狂癥和躁狂抑郁癥。
[0025] 由于在本【技術領域】中已知的JNK抑制劑序列僅證明對于有限數量的疾病的有用性，因此如本文定義的JNK抑制劑序列可以被用于和適合于治療與上述JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥是一個令人驚奇的結果。這對于現有技術既不是顯而易見，也沒有被現有技術暗示，即使一般而言根據本【技術領域】已知JNK抑制劑序列。
[0026] -般而言，如以上限定的JNK抑制劑序列可以源于人或大鼠 IB1序列，優選地源自于由依照SEQ ID N0:102 (描述大鼠的IBlcDNA序列和其預測的氨基酸序列）、SEQ ID NO: 103(描述由rIBl基因的外顯子-內含子邊界--剪接供體--編碼的大鼠的IB1蛋白質序列）、SEQ ID N0:104(描述智人（Homo sapiens)的IB1蛋白質序列）或SEQ ID NO: 105 (描述智人的IBlcDNA序列）的序列的任一種限定或編碼的氨基酸序列，更優選地來自于由依照SEQ ID N0:104 (描述智人的IB1蛋白質序列）或SEQ ID N0:105 (描述智人的 IBlcDNA序列）的序列任一種限定或編碼的氨基酸序列，或者來自其任何片段或者變體。換句話說，JNK抑制劑序列包括人或大鼠 IB1序列的片段、變體或者這類片段的變體。人或大鼠 IB序列分別由依照SEQIDN0:102、SEQIDN0:103、SEQIDN0:104或SEQIDN0:105 的序列限定或編碼。
[0027] 優選地，如本文使用的這種JNK抑制劑序列包括小于150個氨基酸殘基的總長度，優選地為5個到150個氨基酸殘基的范圍，更優選地為10個到100個氨基酸殘基，特別更優選地為10個到75個氨基酸殘基，和最優選地為15個到50個氨基酸殘基，例如10個至 30個、10個至20個或者10個至15個氨基酸殘基的范圍。
[0028] 更優選地，這種JNK抑制劑序列和以上的范圍可以選自任一的上述序列，特別更優選地選自根據SEQ ID N0:104限定的或者由SEQ ID N0:105編碼的氨基酸序列，特別更優選地為在SEQ ID N0:105的第420和第980位核苷酸之間的區域中，或者SEQ ID N0:104 的第105和第291位氨基酸之間的區域中，最優選地為在SEQ ID NO: 105的第561和647 位核苷酸之間的區域中，或者SEQ ID NO: 104的第152和第180位氨基酸之間的區域中。
[0029] 根據具體的實施方式，如本文使用的JNK抑制劑序列一般結合JNK和/或抑制至少一種JNK活性轉錄因子的活化，例如c-Jun或ATF2 (分別參見例如SEQ ID NOs: 15和16) 或 Elkl〇
[0030] 同樣地，如本文使用的JNK抑制劑序列優選地包括或者由根據SEQ ID NO: 1至4、 13至20和33至100、或者其片段、衍生物或者變體的任一個的至少一種氨基酸序列組成。更優選地，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包含根據SEQ ID NO: 1至4、13至20和33至 100或者其變體、片段、或衍生物的1個、2個、3個、4個或甚至更多個拷貝的氨基酸序列。如果以多于一個拷貝存在，那么如本使用的根據SEQ ID NO: 1至4、13至20和33至100或者其變體、片段、或衍生物的這些氨基酸序列可在沒有任何連接序列情況下或經過連接序列直接地彼此連接，所述連接序列包括1至10、優選1至5個氨基酸。形成連接序列的氨基酸優選地選自甘氨酸或脯氨酸作為氨基酸殘基。更優選地，如本文使用的，根據SEQ ID NO: 1 至4、13至20和33至100或者其片段、變體或者衍生物的這些氨基酸序列可通過二個、三個或更多個的脯氨酸殘基的鉸合部彼此分開。
[0031] 如本文使用的JNK抑制劑序列可由L-氨基酸、D-氨基酸或兩者的組合組成。優選地，如本文使用的JNK抑制劑序列包括至少1個或者甚至2個D-氨基酸和/或L-氨基酸，優選至少3、4或5個，更優選至少6、7、8或9個，和甚至更優選至少10個或更多個D-和 /或L-氨基酸，其中，在如本文使用的JNK抑制劑序列中，D-和/或L-氨基酸可以以模塊 (blockwise)、非模塊或交替的方式排列。
[0032] 根據一個優選的實施方式，如本文使用的JNK抑制劑序列可完全地由L-氨基酸組成。如本文使用的JNK抑制劑序列然后可包括或由根據SEQ ID NO: 1或3的至少一種"天然的JNK抑制劑序列"組成。在該情況中，術語"天然的"或"天然的JNK抑制劑序列（一個或多個）"是指如本文使用的根據SEQ ID NO: 1或3任一個的未改變的JNK抑制劑序列，完全地由L-氨基酸組成。
[0033] 因此，如本文使用的JNK抑制劑序列可包括或者由以下組成：至少一種（天然的）氨基酸序列 NH2-Xnb-Xna-RPTTLXLXXXXXXXQD_X nb-C00H(L-IB 通用的（s))[SEQ ID N0:3]和 / 或 IB1XRPTTLXLXXXXXXXQDS/TX (L-IB (通用的））[SEQ ID NO: 19]的 JNK 結合結構域（JBD)。在該情況下，每一個X-般表示一個氨基酸殘基，優選地選自任何的（天然）氨基酸殘基。 Xna -般表示一種氨基酸殘基，優選地選自除了絲氨酸或蘇氨酸之外的任何氨基酸殘基，其中n(X的重復數量）是0或1。此外，每一個X nb可選自任何的氨基酸殘基，其中n(X的重復數量）是0-5、5-10、10-15、15-20、20-30或更多，條件是如果)^的1^的重復數量）是0，那么xnb優選地在其c-末端不包括絲氨酸或蘇氨酸，以避免絲氨酸或蘇氨酸在該位置。優選地，xnb代表衍生自SEQ ID N0:1或3的肽殘基的連續的一段序列（contiguous stretch)。 Xna和Xnb可以表示D或L氨基酸。另外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或由選自以下的至少一種（天然）氨基酸序列組成：IB1DTYRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT(L-IB1) [SEQ ID NO: 17]的JNK結合結構域。更優選地，如本文使用的JNK抑制劑序列進一步可以包括或由至少一種（天然）氨基酸序列 NH2-RPKRPTTLNLFPQVPRSQD-C00H(L-IB1 (s)) [SEQ ID N0:1]組成。此外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或由選自以下的至少一種（天然）氨基酸序列組成：IB1L-IB1(s1)(NH 2-TLNLFPQVPRSQD-C00H，SEQ ID N0:33) ;L-IBl(s2) (NH2-TTLNLFPQVPRSQ-COOH，SEQ ID N0:34) ;L-IB1(s3)(NH2-PTTLNLFPQVPRS-C00H，SEQ ID NO:35) ；L-IB1 (s4) (NH2-RPTTLNLFPQVPR-COOH,SEQ ID NO :36) ； L-IB1 (s5) (NH2-KRPTTLNLFPQVP-C00H，SEQIDN0:37);L-IB1(s6)(NH 2-PKRPTTLNLFPQVH：00H，SEQ ID NO:38) ；L-IB1 (s7) (NH2-RPKRPTTLNLFPQ-COOH,SEQ ID NO :39) ； L-IB1(s8) (NH2-LNLFPQVPRSQDH：00H，SEQIDN0:40);L-IB1(s9)(NH 2-TLNLFPQVPRSQH：00H，SEQ ID N0:41) ；L-IB1(slO) (NH2-TTLNLFPQVPRS-COOH,SEQ ID NO :42) ；L-IB1(s11) (NH2-PTTLNLFPQVPRH：00H，SEQIDN0:43);L-IB1(s12)(NH 2-RPTTLNLFPQVPH：00H，SEQ ID N0:44) ；L-IB1 (sl3) (NH2-KRPTTLNLFPQV-COOH, SEQ ID NO :45) ；L-IB1(s14) (NH2-PKRPTTLNLFPQ-C00H，SEQIDN0:46);L-IB1(s15)(NH 2-RPKRPTTLNLFPH：00H，SEQ ID N0:47) ；L-IB1 (sl6) (NH2-NLFPQVPRSQD-COOH, SEQ ID NO :48) ； L-IB1 (s17) (NH2-LNLFPQVPRSQ-COOH, SEQ ID NO:49) ；L-IB1(sl8) (NH2-TLNLFPQVPRS-COOH, SEQ ID NO:50) ；L-IB1 (sl9) (NH2-TTLNLFPQVPR-COOH,SEQ ID NO :51) ； L-IB1(s20) (NH2-PTTLNLFPQVP-COOH, SEQ ID NO:52) ；L-IB1(s21) (NH2-RPTTLNLFPQV-COOH, SEQ ID NO:53) ；L-IB1 (s22) (NH2-KRPTTLNLFPQ-COOH,SEQ ID NO :54) ；L-IB1(s23) (NH2-PKRPTTLNLFP-COOH, SEQ ID NO:55) ；L-IB1(s24) (NH2-RPKRPTTLNLF-COOH, SEQ ID NO:56) ；L-IB1(s25) (NH2-LFPQVPRSQD-COOH,SEQ ID NO :57) ；L-IB1 (s26) (NH2-NLFPQVPRSQ-COOH,SEQ ID NO:58) ；L-IB1(s27) (NH2-LNLFPQVPRS-COOH,SEQ ID NO:59) ；L-IB1 (s28) (NH2-TLNLFPQVPR-COOH,SEQ ID NO :60) ；L-IB1 (s29) (NH2-TTLNLFPQVP-COOH，SEQ ID N0:61) ;L-IB1(s30)(NH2-PTTLNLFPQV-C00H，SEQ ID N0:62) ；L-IB1 (s31) (NH2-RPTTLNLFPQ-COOH,SEQ ID NO :63) ；L-IB1 (s32) (NH2-KRPTTLNLFPH：00H，SEQIDN0:64);L-IB1(s33)(NH 2-PKRPTTLNLFH：00H，SEQID N0:65);和 L-IB1 (s34) (NH2-RPKRPTTLNL-COOH, SEQ ID N0:66)的 JNK 結合結構域。
[0034] 另外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或者由選自以下的至少一種（天然）氨基酸序列組成：IB1PGTGCGDTYRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT(IB1-長）[SEQ ID N0:13]的（長） JNK 結合結構域（JBD)、IB2IPSPSVEEPHKHRPTTLRLTTLGAQDS(IB2-長）[SEQ ID N0:14]的 (長）JNK 結合結構域、c-Jun GAYGYSNPKILKQSMTLNLADPVGNLKPH(c-Jun)[SEQ ID N0:15]的 JNK 結合結構域、ATF2TNEDHLAVHKHKHEMTLKFGPARNDSVIV(ATF2) [SEQ ID NO: 16]的 JNK 結合結構域（參見，例如，圖1A-1C)。在該內容中，比對顯示部分保守的8個氨基酸序列（參見，例如，圖1A)，而IB1和IB2的JBDs的進一步比較顯示兩個序列之間高度保守的7個和 3個氨基酸的兩個區段。
[0035] 根據另一優選實施方式，如本文使用的JNK抑制劑序列可部分地或全部地由D-氨基酸組成，如上限定的。更優選地，由D-氨基酸組成的這些JNK抑制劑序列是上述（天然的）JNK抑制劑序列的非天然的D逆反（retro-inverso)序列。術語"逆反序列"是指線性肽序列的異構體，其中序列的方向是相反并且每一個氨基酸殘基的手性顛倒（參見，例如 Jameson 等人，Nature, 368, 744-746 (1994) ;Brady 等人，Nature, 368, 692-693 (1994))。結合D-對映體和反向合成的優點是在每一個酰胺鍵中羰基和氨基的位置被交換，同時在每一個α碳處的側鏈基團的位置被保留。除非另外具體說明，假定通過合成相應的天然L-氨基酸序列或肽的逆向的序列或肽，根據本發明使用的任何給定L-氨基酸序列或肽可以轉化成為D逆反序列或肽。
[0036] 如本文使用的和如上所定義的D逆反序列具有許多有用的特性。例如，本文使用的D逆反序列與本文使用的L-氨基酸序列一樣有效地進入細胞，然而，本文使用的D-逆反序列比相應的L-氨基酸序列更穩定。
[0037] 因此，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或者由至少一種根據氨基酸序列 NH2-Xnb-DQXXXXXXXLXLTTPR-Xn a-Xnb-C00H(D-IB1 通用的（s)) [SEQ ID Ν0:4]和 / 或 XS/ TDQXXXXXXXLXLTTPRX(D-IB(通用））[SEQ ID Ν0:20]的D逆反序列組成。如在該內容中使用的，乂、乂^和乂^是如上所定義的（優選地，表示〇氨基酸），其中，乂^優選地表示衍生自SEQ ID Ν0:2或4的連續一段的殘基。另外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或由根據包括 IB1TDQSRPVQPFLNLTTPRKPRYTD(D-IB1)[SEQ ID Ν0:18]的 JNK 結合結構域（JBD)的氨基酸序列的至少一種D逆反序列組成。更優選地，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或由根據氨基酸序列NH 2-DQSRPVQPFLNLTTPRKPR-C00H(D-IB1 (S)) [SEQ ID N0:2]的至少一種D逆反序列組成。此外，如本文使用的JNK抑制劑序列可以包括或者由根據如此氨基酸序列的至少一種D逆反序列組成，所述氨基酸序列包括以下序列的JNK結合結構域（JBDs) :IBlD-IBl(sl) (NH2-QPFLNLTTPRKPR-COOH，SEQ ID N0:67) ;D-IBl(s2) (NH2-VQPFLNLTTPRKPH：00H，SEQIDN0:68);D-IB1(s3)(NH 2-PVQPFLNLTTPRK-C00H，SEQ ID N0:69) ；D-IB1 (s4) (NH2-RPVQPFLNLTTPR-C00H, SEQ ID NO :70) ；D-IB1(s5) (NH2-SRPVQPFLNLTTP-C00H，SEQIDN0:71);D-IB1(s6)(NH 2-QSRPVQPFLNLTTH：00H，SEQ ID NO:72) ；D-IB1 (s7) (NH2-DQSRPVQPFLNLT-C00H,SEQ ID NO :73) ；D-IB1(s8) (NH2-PFLNLTTPRKPRH：00H，SEQIDN0:74);D-IB1(s9)(NH 2-QPFLNLTTPRKPH：00H，SEQ ID N0:75) ；D-IB1(slO) (NH2-VQPFLNLTTPRK-C00H,SEQ ID NO :76) ；D-IB1(s11) (NH2-PVQPFLNLTTPRH：00H，SEQIDN0:77);D-IB1(s12)(NH 2-RPVQPFLNLTTPH：00H，SEQ ID NO:78) ；D-IB1 (sl3) (NH2-SRPVQPFLNLTT-C00H, SEQ ID NO :79) ；D-IB1(s14) (NH2-QSRPVQPFLNLT-C00H，SEQIDN0:80);D-IB1(s15)(NH 2-DQSRPVQPFLNLH：00H，SEQ ID N0:81) ；D-IB1 (sl6) (NH2-FLNLTTPRKPR-C00H,SEQ ID NO :82) ；D-IB1(s17) (NH2-PFLNLTTPRKP-C00H, SEQ ID NO:83) ；D-IB1(sl8) (NH2-QPFLNLTTPRK-C00H, SEQ ID N0:84) ；D-IB1 (sl9) (NH2-VQPFLNLTTPR-C00H,SEQ ID NO :85) ；D-IB1 (s20) (NH2-PVQPFLNLTTP-C00H, SEQ ID NO:86) ；D-IB1(s21) (NH2-RPVQPFLNLTT-C00H, SEQ ID N0:87) ；D-IB1 (s22) (NH2-SRPVQPFLNLT-C00H,SEQ ID NO :88) ；D-IB1 (s23) (NH2-QSRPVQPFLNL-C00H, SEQ ID NO:89) ；D-IB1(s24) (NH2-DQSRPVQPFLN-C00H, SEQ ID NO:90) ；D-IB1 (s25) (NH2-DQSRPVQPFL-C00H,SEQ ID NO :91) ；D-IB1(s26) (NH2-QSRPVQPFLN-C00H，SEQ ID N0:92) ;D-IB1(s27)(NH2-SRPVQPFLNL-C00H,SEQ ID N0:93) ；D-IB1(s28) (NH2-RPVQPFLNLT-COOH,SEQ ID NO :94) ；D-IB1 (s29) (NH2-PVQPFLNLTT-COOH，SEQ ID NO:95) ;D-IB1(s30)(NH2-VQPFLNLTTP-C00H，SEQ ID NO:96) ；D-IB1 (s31) (NH2-QPFLNLTTPR-COOH,SEQ ID NO :97) ；D-IB1 (s32) (NH2-PFLNLTTPRKH：OOH，SEQIDNO:98);D-IB1(s33)(NH 2-FLNLTTPRKPH：OOH，SEQID NO:99);和 D-IB1(s34)(NH2-LNLTTPRKPR-COOH，SEQ ID N0:100)。
[0038] 如本文使用的和如以上公開的JNK抑制劑序列在表1中提供（SEQ ID NO: 1-4、 13-20和33-100)。該表提供如本文使用的JNK抑制劑序列的名稱、以及它們的序列標識號、它們的長度以及氨基酸序列。此外，表1分別顯示序列以及它們的通式，例如SEQ ID N0:l、2、5、6、9和11以及SEQ ID N0:3、4、7、8、10和12。表1進一步地公開嵌合序列SEQ ID N0:9-12 和 23-32(參見以下）、L-IB1 序列 SEQ ID N0:33 至 66 以及 D-IB1 序列 SEQ ID N0s:67 至 100。
[0039] 表 1
[0040]
【權利要求】
1. 包括長度小于150個氨基酸的JNK抑制劑序列在制備用于治療對象中與JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥的藥物組合物中的應用，其中所述對象中與JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥選自：自身免疫性疾病，心血管疾病，癌疾病，糖尿病--包括I型或II型糖尿病，炎性疾病，脫發-包括斑禿，肺病，神經元疾病或神經變性疾病，肝病，脊柱疾病，子宮疾病，病毒感染的疾病和抑郁癥。
2. 根據權利要求1所述的應用，其中所述自身免疫性疾病選自自身免疫性疾病，其包括狼瘡、紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征。
3. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述心血管疾病選自：心臟病和冠心病，動脈硬化，中風，腹主動脈的擴張諸如腎動脈瘤高血壓，心肌梗死。
4. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述癌疾病選自：卡波西肉瘤，急性粒細胞白血病--包括紅白血病，黑素瘤，惡性黑素瘤，結腸癌，淋巴瘤，肉瘤，胚細胞瘤，腎癌，消化道腫瘤，神經膠質瘤，前列腺腫瘤，膀胱癌，直腸癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，肝癌，乳腺腫瘤（=乳腺癌），子宮癌，宮頸癌，急性骨髓性白血病（AML)，急性淋巴白血病（ALL)，慢性髓細胞性白血病（CML)，慢性淋巴細胞性白血病（CLL)，肝癌，不同病毒誘導的腫瘤諸如例如乳頭狀瘤病毒誘導的癌（例如，子宮頸癌=宮頸癌），腺癌，皰疹病毒誘導腫瘤（例如，伯基特淋巴瘤，EBV-誘導的B細胞淋巴瘤），乙型肝炎誘導的腫瘤（肝細胞癌），HTLV-1-和 HTLV-2-誘導的淋巴瘤，聽神經神經鞘瘤，肺腫瘤（=肺癌=支氣管癌），小細胞肺癌，咽喉癌，肛門癌，成膠質母細胞瘤，直腸癌，星細胞瘤，腦瘤，視網膜母細胞瘤，底細胞癌，腦轉移瘤，成神經管細胞瘤，陰道癌，睪丸癌，甲狀腺癌，何杰金綜合征，腦膜瘤，Schneeberger的疾病，功能性垂體瘤，蕈樣肉芽腫病，類癌瘤，神經細胞瘤，spinalioma，伯基特淋巴瘤，喉癌，腎癌，胸腺瘤，子宮體癌，骨癌，非何杰金淋巴瘤，尿道癌，CUP綜合征，頭/頸腫瘤，少突膠質細胞瘤，陰道癌，腸癌，直腸癌，食管腫瘤（=食道癌），瘤狀況況，小腸腫瘤，顱咽管瘤，卵巢癌，軟組織腫瘤，卵巢癌（=卵巢癌），胰腺癌（=胰腺癌），子宮內膜，肝轉移，陰莖癌，舌癌，膽囊癌，白血病，漿細胞瘤，眼瞼腫瘤，前列腺癌（=前列腺腫瘤）等等，或者傳染病，選自：流行性感冒，瘧疾，SARS，黃熱病，AIDS，萊姆疏螺旋體病，利什曼病，炭疽和腦膜炎。
5. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述炎性疾病選自所述肺的炎癥或者肺病--包括急性呼吸衰竭綜合癥(ARDS)或肺纖維化，組織的炎癥--包括纖維化組織的形成，其包括纖維囊泡癥、腦膜炎、移植物排斥或移植排斥反應。
6. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述肺病選自：所述肺的炎癥或者肺病-- 包括急性呼吸衰竭綜合癥（ARDS)，涉及呼吸系統的慢性病--包括哮喘，慢性阻塞性肺疾患（C0PD)，肺炎，肺纖維化。
7. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述神經元疾病或神經變性疾病選自：阿耳茨海默病，帕金森病，肌萎縮性側索硬化（ALS)，張力障礙，癲癇，視神經疾病--包括青光目艮，眼感染，多發性硬化，腦膜炎，由神經系統病癥或疾病引起的神經元疾病或者病癥或神經系統病癥或疾病--包括軸突的"切斷"或破裂諸如軸索顯微外科術，疼痛特別是神經性疼痛，病毒性腦病。
8. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述肝病選自肝炎、肝毒性。
9. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述脊柱疾病選自腰椎間盤突出癥。
10. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述子宮疾病選自子宮內膜異位。
11. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述病毒（感染性）疾病選自或者由選自以下的病毒引起：HSV，卡波西肉瘤，尖銳濕疣，傳染性軟疣，登革熱，三日熱，埃博拉病毒，感冒，初夏腦膜腦炎（ESME)，帶狀皰疹，肝炎，單純皰疹病毒I型，單純皰疹病毒II型，帶狀皰疹，流感病毒，日本腦炎，拉沙熱，馬爾堡病毒，麻疹，手足口病，單核細胞增多癥，腮腺炎，諾瓦克病毒感染，傳染性單核細胞增多癥，天花，脊髓灰質炎（小兒麻痹癥），假格魯布，傳染性紅斑，狂犬病，疣，西尼羅河熱，水痘，細胞巨化病毒（CMV)，正痘天花病毒，正痘亞天花病毒，綿羊副痘病毒，傳染性軟撫病毒，1型單純皰疫病毒，2型單純皰疫病毒，皰疫B病毒，水痘帶狀皰疹病毒，偽狂犬病毒，人巨細胞病毒，人皰疹病毒6,人皰疹病毒7,愛潑斯坦一巴爾病毒，人皰疹病毒8,乙型肝炎病毒，基孔肯雅病毒，奧恙思恙病毒，風疹病毒，丙型肝炎病毒，GB病毒C，西尼羅河病毒，登革熱病毒，黃熱病病毒，羊跳躍病病毒，圣路易腦炎病毒，日本乙型腦炎病毒，波瓦森病毒，FSME病毒，SARS-相關冠狀病毒，人冠狀病毒229E，人冠狀病毒Oc43,環曲病毒，人類T淋巴細胞病毒I型，人類T淋巴細胞病毒II型，HIV (AIDS)即人免疫缺陷病毒1型或人免疫缺陷病毒2型，拉沙病毒，淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒，塔卡里伯病毒，胡寧病毒，馬丘坡病毒，波爾那病毒，布尼亞病毒，加利福尼亞腦炎病毒，裂谷熱病毒，沙蠅熱病毒，托斯卡納病毒，克里米亞一剛果出血熱病毒，哈扎拉病毒，凱山病毒，漢坦病毒，漢城型病毒，希望山病毒，普馬拉病毒，多布拉伐-貝爾格萊德病毒，圖拉病毒，辛諾柏病毒，維多利亞湖馬爾堡病毒，扎伊爾埃博拉病毒，蘇丹埃博拉病毒，象牙海岸埃博拉病毒，甲型流感病毒，乙型流感病毒，丙型流感病毒，副流感病毒，麻疹病毒，腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，人偏肺病毒，水泡性口炎印第安納病毒，狂犬病病毒，莫科拉病毒，杜溫哈格病毒，歐洲蝙蝠狂犬病病毒1+2,澳大利亞蝙蝠狂犬病病毒，腺病毒A-F，人乳頭狀瘤病毒，濕撫病毒6,濕撫病毒11，多瘤病毒，腺相關病毒2,輪狀病毒，或環狀病毒，水痘-包括水痘帶狀皰疹，或瘧疾病毒。
12. 根據權利要求1或2所述的應用，其中所述抑郁癥選自：嚴重抑郁病癥，嚴重抑郁癥，單相抑郁癥，臨床抑郁癥，抑郁癥、雙相抑郁癥、躁狂癥和躁狂抑郁癥。
13. 根據權利要求1至12任一項所述的JNK抑制劑序列的應用，其中所述JNK抑制劑序列包括范圍為5個至150個氨基酸殘基，更優選為10個至100個氨基酸殘基，甚至更優選為10個至75個氨基酸殘基，和最優選地范圍為10個至50個的氨基酸殘基。
14. 根據權利要求1至13任一項所述的JNK抑制劑序列的應用，其中所述JNK抑制劑序列結合c-jun氨基末端激酶（JNK)。
15. 根據權利要求1至14任一項所述的JNK抑制劑序列的應用，其中當所述JNK抑制劑序列存在于JNK表達細胞時，所述JNK抑制劑序列抑制至少一種JNK靶向轉錄因子的活化。
16. 根據權利要求1至15任一項所述的JNK抑制劑序列的應用，其中所述JNK靶向轉錄因子選自c-Jun、ATF2和Elkl。
17. 根據權利要求1至16任一項所述的JNK抑制劑序列的應用，其中當所述肽存在于 JNK表達細胞時，所述JNK抑制劑序列改變JNK作用。
18. 根據權利要求1至17任一項所述的應用，其中所述JNK抑制劑序列由L-氨基酸、 D-氨基酸或者兩者的組合組成，優選包括至少1個或者甚至2個，優選至少3、4或5個，更優選至少6、7、8或9個和甚至更優選至少10個或更多個D-和/或L-氨基酸，其中在所述 JNK抑制劑序列中所述D-和/或L-氨基酸可以以模塊化、非模塊化或交替的方式排列。
19. 根據前述權利要求任一所述的應用，其中所述JNK抑制劑序列包括由根據SEQ ID NO: 102、SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 104 或 SEQ ID NO: 105 的任一序列定義或編碼的人或大鼠 IB1序列的片段、變體或者這類片段的變體。
20. 根據權利要求1至19任一項所述的應用，其中所述JNK抑制劑序列包括或由以下組成：根據SEQ ID NO: 1至4、13至20和33至100的至少一種氨基酸序列，或其片段、衍生物或者變體。
21. 包括通過共價鍵連接的至少一個第一結構域和至少一個第二結構域的嵌合肽在制備用于治療對象中與JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥的藥物組合物中的應用，所述第一結構域包括運輸序列，并且所述第二結構域包括在權利要求1至20任一項定義的JNK抑制劑序列，其中對象中與JNK信號傳導強烈相關的所述疾病或病癥為如在權利要求1至13 任一項中限定的。
22. 根據權利要求21所述的嵌合肽的應用，其中所述嵌合肽由L-氨基酸、D-氨基酸或者兩者的組合組成，優選包括至少1個或者甚至2個，優選至少3、4或5個，更優選至少 6、7、8或9個和甚至更優選至少10個或更多個D-和/或L-氨基酸，其中所述D-和/或 L-氨基酸在所述嵌合肽中可以以模塊化、非模塊化或交替的方式排列。
23. 根據權利要求21或22任一所述的嵌合肽的應用，其中所述運輸序列包括人免疫缺陷病毒TAT多肽的氨基酸序列。
24. 根據權利要求21至23任一項所述的嵌合肽的應用，其中所述運輸序列包括或由 SEQ ID N0:5、6、7、8、21或22的氨基酸序列組成。
25. 根據權利要求21至24任一項所述的嵌合肽的應用，其中所述運輸序列增加所述肽的細胞攝取。
26. 根據權利要求21至25任一項所述的嵌合肽的應用，其中所述運輸序列指引所述肽的核定位。
27. 根據權利要求21至26任一項所述的嵌合肽的應用，其中所述嵌合肽包括或由以下組成：SEQ ID N0:9至12和23至32任一的氨基酸序列，或其片段或變體。
28. 根據權利要求21至26任一項所述的嵌合肽的應用，其中所述嵌合肽包括或由以下組成：SEQ ID NO:9或11的氨基酸序列。
29. 編碼權利要求1至20任一項中定義的JNK抑制劑序列或者權利要求21至28任一項中定義的嵌合肽的分離核酸在制備用于治療對象中與JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥的藥物組合物中的應用，其中對象中與JNK信號傳導強烈相關的所述疾病或病癥為如在權利要求1至13任一項中限定的。
30. 包括權利要求29中定義的所述核酸的載體在制備用于治療對象中與JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥的藥物組合物中的應用，其中對象中與JNK信號傳導強烈相關的所述疾病或病癥為如在權利要求1至13任一項中限定的。
31. 包括權利要求30中定義的所述載體的細胞在制備用于治療對象中與JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥的藥物組合物中的應用，其中對象中與JNK信號傳導強烈相關的所述疾病或病癥為如在權利要求1至13任一項中限定的。
32. 與根據權利要求1至20任一項的JNK抑制劑序列或者根據權利要求21至28任一項的嵌合肽免疫特異性結合的抗體在制備用于治療對象中與JNK信號傳導強烈相關的疾病或病癥的藥物組合物中的應用，其中對象中與JNK信號傳導強烈相關的所述疾病或病癥為如在權利要求1至13任一項中限定的。
33. 根據前述權利要求任一項的應用，其中所述藥物組合物通過選自以下的給藥途徑施用：腸胃外途徑，包括靜脈內的、肌肉內的、皮下的、皮內的或者經皮的；腸途徑，包括口服的或者直腸的；局部途徑，包括鼻的或者鼻內的；和其它途徑，包括表皮的或者貼劑遞送。
34. 根據前述權利要求任一項的應用，其中所述JNK抑制劑序列和/或嵌合肽的劑量 (每kg體重）在以下的范圍：多至10mmol/kg、優選多至lmmol/kg、更優選多至100 μ mol/ kg、甚至更優選多至ΙΟμπιοΙ/kg、甚至更優選多至lymol/kg、甚至更優選多至lOOnmol/ kg、最優選多至50nmol/kg。
35. 根據前述權利要求任一項的應用，其中所述JNK抑制劑序列和/或嵌合肽的劑量在以下的范圍：約 lpmol/kg至約 lmmol/kg、約 10pmol/kg至約 0· lmmol/kg、約 10pmol/kg至約 0· 01mmol/kg、約 50pmol/kg 至約 1 μ mol/kg、約 100pmol/kg 至約 500nmol/kg、約 200pmol/ kg 至約 300nmol/kg、約 300pmol/kg 至約 100nmol/kg、約 500pmol/kg 至約 50nmol/kg、約 750pmol/kg 至約 30nmol/kg、約 250pmol/kg 至約 5nmol/kg、約 lnmol/kg 至約 10nmol/kg、或者所述值的任兩個的組合。
【文檔編號】A61P25/24GK104147591SQ201410362523
【公開日】2014年11月19日申請日期:2009年6月2日優先權日:2008年5月30日
【發明者】C·邦尼申請人:希根因弗蘭曼斯有限公司

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