一類苯并[c]咔唑酰胺化合物的制備方法及用途
【專利摘要】苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物是一類潛在的新穎抗腫瘤藥物，類似結構已經被證實對某些腫瘤有較好的抑制作用。但目前報道的合成類似化合物的方法都存在反應路線長，總收率低等缺點。本發明利用苯炔作合成砌塊，成功地實現了高效，短步驟合成苯并[c]咔唑母體核的方法，為該類藥物的高效篩選提供了可能。本發明介紹了合成一類通式(I)所示的苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物，并介紹了以其作為抗腫瘤藥物的活性及用途。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類苯并[c]咔唑-5-甲酰胺化合物、其制備方法以及作為抗腫瘤藥 物的用途。 一類苯并[C]咔唑酰胺化合物的制備方法及用途
【背景技術】
[0002] 當今社會，癌癥頻發，惡性腫瘤已嚴重影響人類健康、威脅人類生命。DNA拓撲異構 酶是細胞內重要的核酶，主要通過催化作用改變DNA的拓撲結構。真核細胞的拓撲異構酶 主要分為拓撲異構酶I和拓撲異構酶II，在細胞DNA復制、轉錄和有絲分裂等重要的生命過 程中，拓撲異構酶II都發揮重要的作用。基于對拓撲異構酶II在細胞中關鍵作用的認識， 對該類化合物的研究一直是抗腫瘤藥物研發的熱點之一。目前已上市的拓撲異構酶II抑 制劑有依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、伊達比星、表柔比星和米托蒽醌等，隨著科學技術的 發展，也出現了許多新型的拓撲異構酶Π 抑制劑，如TAS-103、PNU-159548等。但藥物的毒 副作用也很明顯。依托泊苷的一些常見毒性包括骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發，最嚴重的副作 用是導致急性髓細胞性白血病的產生，且在依托泊苷（或替尼泊苷）注射液的使用中，往往 會引起低血壓和高過敏性。阿霉素類抗生素靜脈滴注過程中如果發生外滲則會引起嚴重的 局部組織壞死等。因此，臨床上迫切需要更加安全、有效的拓撲異構酶抑制性抗腫瘤藥物。
[0003] 咔唑生物堿是一類具有抗癌、抗病毒和抗菌活性的化合物。該類化合物由于在細 胞周期進程控制和特定酶抑制等方面的顯著作用已得到了科學家們的密切關注。咔唑系列 化合物作為拓撲異構酶抑制劑及抗癌藥物方面的構效關系已得到了廣泛的研究。本發明人 設計合成了一類苯并[c]咔唑-5-甲酰胺化合物，具備一定的抗腫瘤藥效。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種新型苯并[C]咔唑-5-酰胺類化合物，其具有通式（I) 所示的結構。
[0005]
【權利要求】
1. 一類通式（I)所示的苯并[C]咔唑-5-甲酰胺化合物； 其中，
R1為下列任意一種取代基：氫、鹵素、硝基、氨基、磺酰基、羧基、烷基及芳基等。所述鹵 素為氟、氯、溴或者碘； η為1或者大于1 ; R2為氫、芳基或烷基、或羥基取代的烷基、或與和它們相連的原子一起形成吡咯烷、哌 啶、哌嗪或嗎啉等雜環； R3為氫，烷基或芳基。
2. 根據權利要求1所述的苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物，下圖舉例了一些結構上 有代表性的該類化合物：
3. -種苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物的制備方法，該方法主要通過下列步驟實 施：
其中，R為烷基鏈。 a、 化合物1在DMAP催化下，用（Boc)20保護吲哚得化合物2 ; b、 化合物2在CsF和Cs2C03作用下與苯炔反應得咔唑產物3 ; c、 化合物3經三氟乙酸脫保護，再于氫氧化鈉水溶液中水解成4 ; d、 化合物4在N，N-二甲基甲酰胺催化下與草酰氯反應生成酰氯，再經酰胺化得目標化 合物I。
4. 權利要求1所述的苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中 的用途。
5. 根據權利要求4所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤包括肺癌和結腸癌等。
6. -種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種權利要求的苯并[c]咔唑-5-甲 酰胺類化合物以及藥學上可接受的輔料。
【文檔編號】A61K31/403GK104098506SQ201410336258
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月15日 優先權日:2014年7月15日
【發明者】沙風, 伍新燕, 陶源, 張飛, 湯晨宇, 袁晶, 周晨, 張南 申請人:華東理工大學