阿哌沙班一水合物及其制備方法和藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種阿哌沙班一水合物新晶型和它的制備方法，以及包含它的藥物組合物。本發明中無論是該一水合物晶型的穩定性和制備的重現性均比現有技術要容易達到，而且通過該一水合物晶型能穩定地誘導和復制出更多的一水合物晶型。
【專利說明】阿脈沙班一水合物及其制備方法和藥物組合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種阿哌沙班一水合物和它的制備方法，以及包含它的藥物組合物， 用于預防和治療非瓣膜房顫患者腦卒中和全身性栓塞等疾病，屬于藥物合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban，式1)，化學名為1-(4-甲氧基苯基）-7_氧代-6-[4-(2_氧 代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百時美 施貴寶公司和輝瑞公司聯合研制的一種新型口服Xa因子直接抑制劑。阿哌沙班已于2011 年3月在歐盟批準上市，商品名Eliquis，臨床用于預防進行擇期髖關節或膝關節置換術的 成年患者出現的靜脈血栓栓塞癥（VTE) ;2012年12月又獲美國FDA批準用于降低非瓣膜 房顫患者腦卒中和全身性栓塞風險。臨床研究結果表明，與每日注射一次40mg依諾肝素 (Enoxaparin)相比，每日口服兩次阿哌沙班對預防全膝和全髖關節置換術后出現的VTE效 果更好，且不會增加出血風險。本品具有安全性高、不必接受監測以調整劑量、可口服、無交 叉耐藥性及不良反應少等優點，目前已經成為口服抗血栓的一線藥物。
[0003]
【權利要求】
1. 一種阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物經差示掃描量熱分析 檢測在36-105°C有吸熱峰，在160-176°c有放熱峰，在240°C有熔解吸熱峰，其DSC圖如圖1 所示。
2. 根據權利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物經熱 重差熱分析檢測在30°C _150°C失重為2. 8% -4. 7%之間。
3. 根據權利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物用卡 爾費休水分測定儀測定分子中含水分為2. 8% -4. 7%之間。
4. 根據權利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物的 X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
5. -種制備權利要求1-4任一項所述的阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，該方 法包括以下步驟： 將阿哌沙班加入冰醋酸中，在濕度大于75%的環境下攪拌；緩慢冷卻，析出固體；過 濾，洗滌，真空干燥，得產物阿哌沙班一水合物。
6. -種制備權利要求1-4任一項所述的阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，該方 法包括以下步驟： 將阿哌沙班加入水溶性有機溶劑中，攪拌溶解，得到溶清液；然后，將溶清液緩慢加入 到預先含有上述權利要求5所制備的阿哌沙班一水合物作為晶種的水中或含水的上述水 溶性有機溶劑中，攪拌，析出固體；過濾，真空干燥,得產物阿哌沙班一水合物。
7. 根據權利要求6所述的阿哌沙班一水合物的制備方法，其特征在于，所述的水溶性 有機溶劑選自的醇、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮、 乙腈、冰醋酸或它們的混合溶劑。
8. -種阿哌沙班一水合物的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權利要求 1-4任一項所述的阿哌沙班一水合物以及藥學上可接受的賦形劑。
9. 權利要求1-4任一項所述的阿哌沙班一水合物在制備用于治療或預防血栓栓塞疾 病的藥物中的應用。
10. 權利要求8所述的阿哌沙班一水合物藥物組合物在制備用于治療或預防血栓栓塞 疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/4545GK104086544SQ201410336255
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月15日 優先權日:2014年7月15日
【發明者】王海平, 許關煜, 夏俊, 彭春勇, 池騁 申請人:上海右手醫藥科技開發有限公司